x
x

Bol

  Doc.dr.sc. Ivan Radoš, dr.med.

  31.03.2021.

Postoji više podjela boli. Najčešća je s obzirom na trajanje, a to je akutna i kronična bol, te s obzirom na patofiziologiju boli na nociceptivnu i neuropatsku bol. Kronična bol je patološka bol koja traje dulje od uobičajenog vremena cijeljenja ozljede, ili liječenja bolesti (duže od tri mjeseca). Nociceptivna bol je posljedica ozljede ili neke bolesti. Neuropatska bol neugodan je osjetni i emocionalni doživljaj uzrokovan oštećenjem ili bolešću somatosenzornog dijela živčanog sustava.

Bol

Uvod

Bol i nocicepcija su različiti fenomeni: iskustvo boli ne može se svesti na aktivnost u osjetnim putovima. Kroz svoja životna iskustva, pojedinci uče pojam boli i njegovu primjenu.

Bol je prirodni i najraniji znak morbiditeta i predstavlja najistaknutiji osjetni doživljaj kojim čovjek procjenjuje postojanje bolesti, zapravo bol je najčešći razlog zbog kojeg pacijenti odlaze svom obiteljskom liječniku i česti razlog zbog kojeg odlaze specijalistima. Iako postoje jasne smjernice za procjenu i liječenje akutne i kronične boli, one se ne primjenjuju uvijek, što dovodi do nepotrebne patnje. Po trenutnoj definiciji boli po Međunarodnom udruženju za proučavanje boli (The International Association for the Study of Pain IASP-u) „Bol je neugodno osjetilno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva ili opisano u smislu takvog oštećenja“. Bol je uvijek subjektivno iskustvo na koje u različitom stupnju utječu biološki, psihološki i socijalni čimbenici. Bol i nocicepcija su različiti fenomeni: iskustvo boli ne može se svesti na aktivnost u osjetnim putovima. Kroz svoja životna iskustva, pojedinci uče pojam boli i njegovu primjenu. Iako bol obično ima adaptivnu ulogu, može imati i negativne učinke na funkciju i socijalnu i psihološku dobrobit. Verbalni opis samo je jedno od nekoliko ponašanja kojima se izražava bol; nemogućnost komunikacije ne negira mogućnost da čovjek ili životinja ne osjeća bol. Za pravilno liječenje uz biopsihosocijalne faktore koji utječu na bol, neophodno je poznavanje fiziologije boli, te patofizioloških mehanizma odgovornih za kroničnu bol. Mehanizam kojim se bolni impuls prenosi prema središnjem živčanom sustavu zove se nocicepcija koja sadrži četiri fiziološka procesa, a to su transdukcija, transmisija, modulacija i percepcija. Uobičajeni opis osjetnog sustava započinje perifernim receptorima, a nastavlja se nizom živaca i živčanih putova te konačno završava u mozgu. Međutim, podražaj perifernih receptora ne mora nužno uzrokovati bol. Ti su podražaji samo karakteristični obrasci živčanih signala koji tek nakon obrade mogu, ali i ne moraju, uzrokovati bolno iskustvo.

Klasifikacija boli

Akutna bol je normalan, predvidljiv fiziološki odgovor na štetni kemijski, termički ili mehanički stimulus vezan s kirurškim zahvatom, traumom ili akutnom bolešću. Akutna bol je obično signal finog oštećenja tkiva ili predstojećeg oštećenja tkiva, te je vezana za novonastalu ozljedu tkiva.

Postoji više podjela boli. Najčešća je s obzirom na trajanje, a to je akutna i kronična bol, te s obzirom na patofiziologiju boli na nociceptivnu i neuropatsku bol.

Akutna bol je normalan, predvidljiv fiziološki odgovor na štetni kemijski, termički ili mehanički stimulus vezan s kirurškim zahvatom, traumom ili akutnom bolešću. Akutna bol je obično signal finog oštećenja tkiva ili predstojećeg oštećenja tkiva, te je vezana za novonastalu ozljedu tkiva koja traje manje od mjesec dana, no može u nekim slučajevima trajati i dulje. To je početna faza snažne, trajne nocicepcijske kaskade koja u vrlo kratkom vremenskom razdoblju zbog razvoja centralne i periferne senzitizacije može prerasti u kroničnu bol.

Kronična bol je patološka bol koja traje dulje od uobičajenog vremena cijeljenja ozljede, ili liječenja bolesti (duže od tri mjeseca). Uzroci su kronični, nepopravljivi patološki procesi u somatskim strukturama i organima ili oštećenja perifernog i središnjeg živčanog sustava. Kronična bol postaje samostalna bolest, s vlastitim simptomima, sindromima i komplikacijama.

Nociceptivna bol je posljedica ozljede ili neke bolesti; dijeli se na somatsku i visceralnu. Receptori za somatsku bol su smješteni u koži, supkutanom tkivu, fasciji ili drugim vezivnim tkivima, periostu, zglobnim čahurama. Stimulacija ovih receptora dovodi do oštre ili probadajuće, dobro lokalizirane boli. Visceralni receptori su smješteni u visceralnim organima i vezivnom tkivu koje okružuje te organe. Visceralna bol je slabije lokalizirana. Visceralna bol prouzročena ozljedom šupljeg organa je slabo lokalizirana, duboka ili ima karakter grčeva, a može se širiti na udaljena mjesta na koži. Visceralna bol prouzročena ozljedom kapsule organa ili drugog dubokog vezivnog tkiva može biti bolje lokalizirana i oštrija. 

Neuropatska bol neugodan je osjetni i emocionalni doživljaj uzrokovan oštećenjem ili bolešću somatosenzornog dijela živčanog sustava.  Neuropatska bol odraz je patološkog zbivanja u živčanom sustavu, koje ima za posljedicu niz različitih patofizioloških mehanizama u nastanku boli. Bol se javlja spontano, osobito u mirovanju, a doživljava kao pečenje, žarenje, sijevajuća ili oštra ubodna bol. Neuropatska bol može biti evocirana dodirom (mehanička alodinija) ili promjenom temperature (termička alodinija).

Transdukcija boli

Transdukcija je pretvaranje mehaničkog, toplinskog i kemijskog podražaja u živčanu aktivnost. 

Ključni receptori koji registriraju štetne podražaje iz okoline zovu se nociceptori. Nociceptori su slobodni živčani završeci Ad i C vlakana. Ima ih u velikom broju u koži, ali isto tako nalaze se i u mišićima, periostu, ovojnicama unutrašnjih organa, stjenkama žila i šupljim organima. Nociceptivna bol nastaje zbog podražaja nociceptora tj. živčanih završetaka. Njih mogu potaknuti mehanički podražaji kao što su udarac ili pritisak, toplinski podražaji kao što su jaka toplina ili hladnoća ili različiti kemijski podražaji kao što su štetne kemikalije iz okoline ili supstancije koje se stvaraju u našem tijelu kod upale tkiva. Osjetljivost nociceptora nije fiksna. A-delta vlakna su mijelinizirana vlakna koja pokrivaju malo receptivno polje, promjera su 1 − 5 µm s visokim pragom podražaja. Mijelizirana A-delta vlakna najbolje su podražena mehaničkom stimulacijom kože, ali zato ne reagiraju na algezijske tvari, štetnu temperaturu i jaku hladnoću. Brzina provođenja im je 10 − 30 m/s te zbog njihove brzine provođenja to je prva najčešće oštra, dobro lokalizirana bol koje smo svjesni kod bolnog podražaja. C-vlakna imaju veliko receptivno polje i na njih otpada većina kutane nociceptivne inervacije. To su nemijelizirana vlakna promjera 0,5 − 1,5 µm. Ona imaju visok prag podražaja, sa sporim provođenjem bolnih impulsa brzine 0,5 − 2 m/s. To je druga bol koja je uglavnom žareća te je slabo lokalizirana. Tkivna ozljeda i sterilna upala dovodi do snižavanja praga okidanja Aδ i C nociceptivnih vlakana kao posljedica djelovanja štetnih (bolnih) podražaja. Mehanizam uključuje sintezu arahidonske kiseline iz membranskih lipida uz pomoć enzima fosfolipaze A2. Djelovanjem ciklooksigenaze na arahidonsku kiselinu nastaju prostaglandini koji djeluju direktno na živčane završetke Aδ i C nociceptivnih vlakana i smanjuje njihov prag za bolni podražaj. Medijatori odgovorni za bol su ATP, acetilkolin koji se otpušta iz oštećenih endotelnih stanica i trombocita, serotonin te bradikinin koji se otpušta iz plazme od oštećenih krvnih žila. Medijatori odgovorni za upalu su histamin koji se otpušta iz mastocita kao posljedica djelovanja prostaglandina, supstancija P i peptid povezan s kalcitoninskim genom (Calcitonin gene-related peptide, GCRP) otpušteni iz primarnih aferentnih senzornih živčanih vlakana, a dodatni medijatori se otpuštaju iz krvnih žila (citokini, ulomci komplementa C3a i C5a, serotonin, aktivacijski faktor trombocita, neutrofilni kemotaktički faktor, fibrinopeptidi, leukotrijeni). Zajedno sa bradikininom i prostaglandinima, ovi inflamatorni medijatori uzrokuju perifernu vazodilataciju, povećanje vaskularnog permeabiliteta, ekstravazaciju plazme, edem i migraciju leukocita u područje ozljede.

Imunološki sustav i bol

U akutnoj upali bol je često paralelna s imunološkim odgovorom i smanjuje se s uklanjanjem upale. Kod kroničnih bolesti poput reumatoidnog artritisa i kolitisa, trajni imunološki okidači poput citokina posreduju u dugotrajnoj boli.

Bol se često svrstava u neuropatsku ili nociceptivnu tj. upalnu bol. Upalnu bol pokreću imunološki povezani podražaji koji se mogu modelirati na životinjama pomoću incizije rane ili injekcije upalnih podražaja, kao što je kompletni Freundov adjuvans (CFA), lipopolisaharidi (LPS) ili karagenan. Unatoč nomenklaturi, imunološke stanice značajno pridonose i neuropatskoj i upalnoj nociceptivnoj boli. Različiti imunološki tipovi stanica oslobađaju medijatore koji djeluju na terminale nociceptora kako bi pokrenuli perifernu senzitizaciju. U središnjem živčanom sustavu (CNS-u) i u kralježničnoj moždini mikroglija i T stanice moduliraju neurotransmisiju kako bi pokrenuli centralnu senzitizaciju. U akutnoj upali bol je često paralelna s imunološkim odgovorom i smanjuje se s uklanjanjem upale. Kod kroničnih bolesti poput reumatoidnog artritisa i kolitisa, trajni imunološki okidači poput citokina posreduju u dugotrajnoj boli.

Tijekom upale imunološke stanice (mastociti, makrofagi / monociti, neutrofili i T stanice) oslobađaju medijatore (citokine, kemokine, lipidne medijatore i čimbenike rasta) koji djeluju na periferne živčane završetke nociceptorskih neurona. Akcijski potencijali se prenose preko ganglija dorzalnog roga (DRG) na leđnu moždinu i prenose u mozak kako bi se obradili kao bol. U dorzalnom rogu leđne moždine neuroimune interakcije pridonose središnjim mehanizmima boli. Primarni ganglij dorzalnog roga prima nociceptivna aferantna vlakna (presinaptički) koja oslobađaju glutamat, adenozin trifosfat (ATP) i kemokine sa svojih završetaka, posredujući u neurotransmisiji na postsinaptičke neurone drugog reda koji prenose signale u mozak. T stanice, mikroglija i astrociti također proizvode proupalne citokine i čimbenike rasta koji djeluju na presinaptičke i postsinaptičke živčane završetke kako bi povećali neurotransmisiju i posredovali u centralnoj senzitizaciji boli.

Citokini i bol

Citokini koje oslobađaju imune stanice i ne-neuronske stanice (na primjer, epitelne stanice) mogu izravno djelovati na nociceptorne neurone kako bi senzibilizirali putove boli. Proupalni citokini, poput čimbenika nekroze tumora (TNF) i interleukina-1β (IL-1β), izravno aktiviraju nociceptore. Imune stanice oslobađaju medijatore koje nociceptorski završeci izravno osjete kako bi modulirali neuronsku ekscitaciju i transdukciju boli. Interleukin 1β (IL-1 β), čimbenik nekroze tumora (TNF), faktor rasta živca (NGF), prostaglandin E2 (PGE2), leukotrien B4 (LTB4) i bradikinin vežu svoje srodne receptore izražene na nociceptorskim završecima kako bi posredovali pobuđenju neurona. Signalne kaskade posredovane receptorima putem PI3K, p38, PKA i SRC dovode do fosforilacije TRP ionskih kanala TRPV1 i TRPA1, kao i naponskih natrijevih kanala, što dovodi do promjena propusnosti ionskih kanala. Fosfolipaza C (PLC) aktivira se od TrkA ili B2R, posredovanjem hidrolize inhibitorne molekule fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat (PIP2) u inozitol trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). IP3 zauzvrat posreduje u unutarstaničnom otpuštanju kalcija koji senzibilizira aktivnost TRPV1 i TRPA1. Imuni posrednici mogu također inducirati regulaciju transporta ionskih kanala na membranu ili povećani izražaj tih ionskih kanala. Ukupni rezultat ovih imunološki posredovanih putova u nociceptorima je snižavanje praga podražaja na mehaničke ili toplinske podražaje što dovodi do povećane osjetljivosti na bol.

Kemokini i bol

Kemokini su medijatori neuroimune komunikacije kod boli, koji sudjeluju u perifernoj i centralnoj senzitizaciji boli. CXC-kemokin ligand 1 (CXCL1) i CC-kemokin ligand 2 (CCL2, također poznat kao MCP1) dva su kemokina povezana s boli. U modelu boli kod osteoartritisa koljena, mehanička alodinija prekinuta je blokadom CCR2 receptora. CCL17 također značajno potiče bol u modelima artritisa i upale zglobova nakon aktivacije čimbenika rasta granulocitno-makrofagnih kolonija (GM-CSF) što je izazvano aktivacijom makrofaga. Također je pokazano da su CCL2 i CXCL1 uključeni u neuronsko pobuđivanje u kralježničnoj moždini kroz interakciju sa svojim receptorima u astrocitima kako bi pokrenuli neuropatsku bol. CXCL13, CCL21 i CX3CL1 (poznat i kao fraktalkin) također moduliraju centralnu senzitizaciju boli djelujući kroz mikrogliju i astrocite u leđnoj moždini. Nakon podvezivanja spinalnog živca (SNL), razina CXCL13 povećana je u neuronima dorzalnog roga leđne moždine; intratekalna injekcija CXCL13 također inducira bol i aktivaciju astrocita. CXCL13-inducirana bol ovisila je o ekspresiji njegovog srodnog receptora CXCR5 od strane astrocita i aktivaciji ekstracelularne kinaze (ERK). Nakon ozljede živca, neuronski CCL21 se regulira u aferentima nociceptora i transportira do presinaptičkih završetaka u dorzalnom rogu gdje uzrokuje mikroglijalnu regulaciju P2X4 receptora i posreduje taktilnoj alodiniji. Spinalna primjena CX3CL1 ovisna o dozi izazvala je mehaničku alodiniju i toplinsku hiperalgeziju u neuropatskim modelima boli, a blokiranje spinalne CX3CR1 signalizacije smanjilo je oba nociceptivna odgovora.

Čimbenik nekroze tumora i bol

Čimbenik nekroze tumora (TNF) posreduje u senzitizaciji boli uglavnom putem TNF receptora 1 (TNFR1), a uloga drugog receptora TNFR2 u boli manje je jasna. Primjena TNF-a na ganglij dorzalnog roga (DRG) inducira povećanu neuronsku ekscitabilnost koja ovisi o signalnom putu p38 preko  TNFR1 i natrijevih kanala otpornih na tetrodotoksin. U mišjem modelu upalne boli izazvane karagenanom, mehanička hiperalgezija nije prisutna kod miševa s nedostatkom TNFR1. U modelima artritisa induciranog antigenom (AIA) i artritisa induciranog kolagenom (CIA), sistemska neutralizacija TNF-a umanjuje mehaničku i termičku preosjetljivost u zahvaćenim zglobovima. Izravno ubrizgavanje TNF-a u zglob izaziva mehaničku preosjetljivost, a ovaj hiperalgezijski učinak spriječen je blokadom p38 signalnog puta. U CNS-u mikroglija i astrociti također oslobađaju TNF koji djeluje na živčani sklop CNS-a kako bi modulirao signalizaciju boli. TNF povećava frekvencije ekscitacije postsinaptičkog i sinaptičkog prijenosa u dorzalnom rogu leđne moždine nakon intratekalne injekcije. Blokadom TNF-a u bolesnika s reumatoidnim artritisom također je značajno smanjena bol, pružajući ne samo simptomatsko olakšanje, već i nociceptivne promjene signala u talamusu i somatosenzornom korteksu koji sudjeluju u percepciji boli.

IL-1β i bol

IL-1β je citokin koji se proizvodi kao posljedica aktivacije inflamasoma i uključen je u pokretanju bolne osjetljivosti u brojnim bolestima, uključujući giht i reumatoidni artritis. IL-1β je bio jedan od prvih poznatih citokina koji uzrokuje hiperalgeziju i lokalnom i sustavnom primjenom kod miševa. Studije na miševima i štakorima pokazale su njegovo hiperalgetičko djelovanje na modelima upalne boli. Utvrđeno je da IL-1β povećava stvaranje akcijskog potencijala u nociceptorima DRG kao odgovor na mehaničke i toplinske podražaje kod štakora. U kralježničkoj moždini stanice mikroglije proizvode IL-1β koji djeluje na receptore na neuronima dorzalnog roga posredujući u centralnoj senzitizaciji.

IL-6 i bol

IL-6 se smatra važnim medijatorom kod boli. Transkripcijske analize pokazuju visoku ekspresiju gp130, komponente IL-6 receptora, u DRG neuronima. U usporedbi s miševima divljeg tipa, IL-6 - / - miševi su pokazali oslabljenu hiperalgeziju na mehaničke i toplinske podražaje nakon ubrizgavanja karagenana u stopalo. Specifični gubitak gp130 na nociceptorima kod miševa oslabio je mehaničku hiperalgeziju tijekom upale zbog smanjene ekspresije TRPA1 ionskog kanala ovisno o JAK-STAT signalnom putu. Pokazano je da IL-6 pridonosi centralnoj senzitizaciji i hiperalgeziji kod upale zglobova, a da primjena topljivog gp130 na leđnu moždinu veže IL-6 i umanjuje centralnu senzitizaciju.

GM-CSF i G-CSF u boli

Faktor rasta granulocitno-makrofagnih kolonija (GM-CSF), faktor rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i faktor rasta makrofagnih kolonija (M-CSF, poznat i kao CSF1) igraju ključnu ulogu u funkciji mijeloičnih imunih stanica, a nedavno je i ustanovljeno da posreduje u boli. GM-CSF i G-CSF posreduju u bolovima izazvanim rakom na način ovisan o JAK-MAPK signalnom putu. GM-CSF posreduje upalnu bol izazvanu CFA-om, kao i bol u eksperimentalnim modelima artritisa. Mehanički, GM-CSF posreduje u boli indukcijom faktora regulacije interferona 4 (IRF4) i naknadnom proizvodnjom CCL17 od strane makrofaga. Miševi s nedostatkom CCL17 i miševi s nedostatkom IRF4 pokazali su oslabljene odgovore na bol na GM-CSF i na drugim modelima upalne boli.

Lipidni medijatori

Lipidni medijatori oslobođeni tijekom upale igraju glavnu ulogu u signaliziranju boli. Prostaglandini i leukotrieni potiču osjetljivost na bol, dok lipidi poput rezolvina i maresina djeluju analgetski. Analgetički učinci nesteroidnih upalnih lijekova (NSAID) posredovani su blokadom ciklooksigenaze 1 (COX1) i COX2, koji arahidonsku kiselinu pretvaraju u prekursore prostanoida koji se potom pretvaraju u prostaglandine i tromboksane. Tim putem nastaje pet bioaktivnih prostanoida, i to PGE2, PGI2, PGD2, PGF2α i tromboksan. Senzitizacija perifernih živčanih završetaka prostaglandinima glavni je uzrok upalne boli. Osnovno istraživanje na ljudima pokazalo je da je injekcija PGE2 kod dobrovoljaca izazvala hiperalgeziju. Aktivacija DP1, EP2, EP4 i IP receptora posreduje u povećanju razine cAMP u neuronima, dok aktivacija EP1 receptora potiče mobilizaciju kalcija. Periferna upala također inducira ekspresiju COX2 u neuronima CNS-a, što dovodi do akumulacije PGE2 u likvoru i modulacije boli putem središnjih mehanizama. Leukotrieni se također stvaraju preko metabolizma arahidonske kiseline i potiču senzitizaciju boli. Intradermalna injekcija leukotriena B4 (LTB4), ali ne i LTD4, inducirala je hiperalgeziju unutar 20 minuta u stopalu štakora. LTB4 je moćni kemoatraktant neutrofila i pokazano je da hiperalgezija posredovana LTB4 ovisi o dotoku neutrofila. LTB4 djeluje preko BLT1, njegovog receptora visokog afiniteta, i BLT2 receptora nižeg afiniteta. Pri malim dozama LTB4, BLT1 pokreće PKC-ovisnu TRPV1 senzitizaciju i time toplinsku hiperalgeziju, međutim kod većih doza LTB4, BLT2 se aktivira i stvara analgeziju.

Faktor rasta živca

Faktora rasta živca (NGF) je protein koji potiče rast i diferencijaciju simpatičkih i osjetnih komponenata perifernog živčanog sustava. Imunološke stanice tijekom upale mogu osloboditi živčane faktore rasta, uključujući faktor rasta živca (NGF) i moždani neurotrofni čimbenik (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), što može potaknuti nicanje perifernih živaca i nociceptivnu transdukciju signala koji modulira bol. NGF uzrokuje perifernu senzitizaciju boli vezanjem sa tropomiozin receptor kinazom A (TrkA). Tijekom upale, NGF proizvode mastociti i makrofagi. U životinjskim modelima i ispitivanjima na ljudima, podkožna injekcija NGF-a stvara bol i hiperalgeziju unutar 20 minuta od injekcije. Povećana razina NGF-a prisutna je u sinoviji bolesnika s upalnim bolestima zglobova. Liječenje monoklonskim protutijelima na NGF u bolesnika s uznapredovalim osteoartritisom koljena rezultiralo je značajnim smanjenjem boli; međutim, često su se kod liječenih pacijenata opažale i štetne nuspojave poput destrukcije zglobova i neuropatija. NGF senzitizacija dovodi do aktivacije putova PI3K-SRC i p38-MAPK u nociceptorima koji povećavaju transport TRPV1 ionskog kanala prema vanjskoj membrani nociceptora, što dovodi do povećane toplinske osjetljivosti. U neuropatskim uvjetima boli, mikroglija u CNS-u oslobađa BDNF koji djeluje na receptor TrkB na neuronima sinapse što uzrokuje pomak u gradijentu aniona i dovodi do dezinhibicije boli. Ključni mehanizam koji posrednici imunološkog porijekla imaju u nociceptorima za bol je modificiranje aktivnosti ionskih kanala.

Transmisija boli

Transmisija je provođenje živčanog impulsa do drugog neurona u kralježničnoj moždini.

Funkcionalna anatomija nocicepcijskog sustava sastoji se od tri neurona koji vode bolni impuls s periferije do središnjeg živčanog sustava. Tijelo prvog neurona nalazi se u gangliju stražnjih korjenova spinalnih živaca i prvi neuron prenosi podražaj od nociceptora do stražnjeg roga leđne moždine. A-delta i C vlakna ulaze u leđnu moždinu dorzolateralno od dorzalnog roga i učvršćuju se u formiranju Lisauerovog trakta. Lisauerov trakt je snop centralnih produžetaka A-delta i C-vlakana, odnosno njihovih ganglijskih stanica. Ovaj snop pokriva površinu dorzalnog roga leđne moždine. C-vlakna iz Lisauerovog trakta završavaju u lamini I i II dorzalnog roga, dok A-delta vlakna završavaju i u ovim slojevima i u laminama III, IV i V.

Drugi neuron ima tijelo u dorzalnom rogu leđne moždine, a njegovi aksoni ukrižaju stranu i ascediraju kao spinotalamički trakt do talamusa. Uzlazni putovi leđne moždine su brzi neospinotalamički put (lateralni, Edingerov put), spori paleospinotalamički put (antero medio lateralni),  spinoretikularni sustav (počinje u VII i VIII sloju i seže do retikularne tvorbe moždanog debla), spinomezencefalički put (počinje iz I i V Rexedovog sloja do središnje sive tvari, retikularne formacije mezencefalona i dubokih slojeva gornjih kolikula). Tijelo trećeg neurona nalazi se u talamusu a njegovi aksoni projiciraju se kod akutne boli u somatosenzorni korteks, a kod kronične boli u inzulu, prefrontalni korteks i cingulum. 

Modulacija boli

I tkivna ozljeda i oštećenje živca odgovorni su za jaku, trajnu nociceptivnu i neuropatsku bol koja može imati za posljedicu wind-up fenomen (sindrom oluje).

Modulacija je obrada i transformacija informacija o boli u kralježničnoj moždini i višim centrima, koji ublažavaju ili pojačavaju živčani prijenos u mozak. I tkivna ozljeda i oštećenje živca odgovorni su za jaku, trajnu nociceptivnu i neuropatsku bol koja može imati za posljedicu wind-up fenomen (sindrom oluje). Tijekom wind-up fenomena, periferni aferentni senzorni neuron odašilje opetovano impulse zbog čega dolazi do povećanog otpuštanje transmitera u leđnoj moždini, i progresivno se povećava odgovor neurona leđne moždine na bol. U sinapsi, ponavljajuće odašiljanje iz perifernih aferentnih senzornih neurona i posljedično otpuštanje glutamata rezultira u prolongiranom otvaranju vrata postsinaptičkih kanala na N-metil-D-aspartat (NMDA)-tip glutamatnim receptorima. Prolongirano otvoreni ionski kanali omogućuju veći ulaz kalcija i natrija kroz postsinaptičku membranu i veću ekscitaciju nociceptivnih neurona. Wind-up uzrokuje dugodjelujuće promjene u nociceptivnim neuronima, koji postaju hiperekscitabilni tako da reagiraju već na slabi podražaj, što uzrokuje centralnu senzitizaciju. Hiperekscitabilnost kao posljedica wind-up fenomena uzrokuje jaču percepciju boli na slabi bolni podražaj te dolazi do širenja receptivnog polja. Centralna senzitizacija je povezana s kalcijevim kanalima i povećanim transportom kalcija uzrokovanim spontanim impulsima tj. akcijskim potencijalom koji omogućavaju prijenos informacije o boli u mozak. Aktivnost kalcijevih kanala može biti smanjena s antikonvulzivnim lijekovima. NMDA receptori igraju ključnu ulogu u centralnoj senzitizaciji boli, pa stoga antagonisti NMDA receptora kao ketamin smanjuju živčane impulse i centralnu senzitizaciju. Alodinija je znak da je došlo do centralne senzitizacije u dorzalnom rogu leđne moždine. Centralna senzitizacija ima za posljedicu individualnu jačinu i trajanje boli.

Teorija uzlaznih vratnica

Teorija vrata predviđa da će na razini leđne moždine neškodljiva stimulacija proizvesti presinaptičku inhibiciju na nociceptorskim vlaknima dorzalnog korijena koja se sinapsiraju na neuronima kralježnice nociceptora (T), a ta će presinaptička inhibicija blokirati dolazak štetnih informacija u CNS (tj. zatvorit će vrata za dolazne štetne informacije).

Prvi mehanizam za modulaciju boli nazvan "Teorija uzlaznih vratnica" predložili su Melzack i Wall sredinom 1960-ih. Koncept teorije kontrole vrata je da nebolan ulaz zatvara vrata bolnom ulazu, što rezultira sprječavanjem putovanja boli u CNS (tj. neškodljivi ulaz [stimulacija] suzbija bol). Teorija sugerira da kolateralna velika osjetna vlakana koja nose kožni osjetni signal aktiviraju inhibicijske interneurone, koji inhibiraju (moduliraju) informacije o prijenosu boli koje prenose vlakna boli. Neškodljivi ulaz suzbija bol, ili senzorni ulaz "zatvara vrata" za štetni ulaz. Teorija vrata predviđa da će na razini leđne moždine neškodljiva stimulacija proizvesti presinaptičku inhibiciju na nociceptorskim vlaknima dorzalnog korijena koja se sinapsiraju na neuronima kralježnice nociceptora (T), a ta će presinaptička inhibicija blokirati dolazak štetnih informacija u CNS (tj. zatvorit će vrata za dolazne štetne informacije). Teorija vrata bila je obrazloženje ideje koja stoji iza proizvodnje i upotrebe transkutane električne stimulacije živaca (TENS) za ublažavanje boli. Da bi bila učinkovita, jedinica TENS proizvodi dvije različite trenutne frekvencije ispod praga boli koje pacijent može tolerirati. Ovaj postupak ima djelomičan uspjeh u terapiji boli.

Descendentna inhibicija boli

Na razini dorzalnog roga silazna vlakna koja proizvode enkefaline djeluju na presinaptičke i postsinaptičke stanice kako bi inhibirale prijenos podražaja u više centre. Taj silazni sistem modulira (uglavnom inhibira) transmisiju s periferije u mozak. Nociceptivni sustav može biti moduliran i izmijenjen na svim razinama bolnog puta od nociceptora na periferiji do kore velikog mozga. Iako se vjeruje da mnogi mehanizmi igraju ulogu u smanjenju boli, jedna od najčešće prihvaćenih teorija uključuje ulogu serotonina i noradrenalina. U leđnoj moždini, ti neurotransmiteri imaju analgetski učinak u descedentnom putu boli i dio su tjelesnog endogenog analgetskog sistema. Lijekovi koji povećavaju aktivnost serotonina i noradrenalina imaju zbog toga inhibitorni učinak na senzaciju boli.

Silazni serotonergički putovi

Rane studije s dostupnim serotonergičkim antagonistima blokirale su stimulacijom proizvedenu analgeziju (SPA) započetu u rostro ventro medijalnoj meduli (RVM), što je dovelo do zaključka da je silazna inhibicija boli posredovana kroz serotonergične neurone koji izlaze iz RVM-a kroz dorzalni funikulus (DLF). Utvrđeno je da stimulacija periakveduktalne sive tvari (PAG) ili RVM uzrokuje oslobađanje serotonina u leđnoj moždini, a intratekalna primjena 5-HT agonista izazvala je antinocicepciju, dok su intratekalni 5-HT antagonisti oslabili SPA iz RVM. Retrogradne studije pokazale su prisutnost serotonergičnih projekcija na dorzalni rog leđne moždine koji proizlaze iz jezgre raphe magnus, koja je srednja struktura unutar RVM-a, kao i jezgra paragigantocelularis i ventralni dio jezgre gigantocelularis. Zajedno su takve studije dovele do opravdane pretpostavke da RVM pruža silaznu serotonergičku modulaciju boli. Međutim, pokušaji da se utvrdi jesu li on-off ili off-stanice RVM serotonergični neuroni doveli su do spoznaje da drugi, neserotonergični neuroni iz RVM mogu modulirati bol. U studiji na 25 identificiranih RVM neurona, niti jedna od stanica (tj. 8 neurona) ili izvan stanica (tj. 9 neurona) nije izražavala 5-HT, a samo su 4 od 8 neutralnih stanica označene s 5-HT . Štoviše, utvrđeno je da je samo 20% RVM neurona serotonergično, a većina kralježničkih projekcija iz RVM-a je ili glicinergična ili GABAergična. Argumentirano je da serotonergični RVM neuroni nisu niti na stanicama niti izvan stanica, već da mogu modulirati aktivnosti tih neurona. Međutim, nedavna studija, u kojoj su silazni serotonergični RVM neuroni selektivno uklonjeni upotrebom shRNA plazmida i elektroporacijom, pokazala je da su silazne serotonergične projekcije iz RVM važne za olakšavanje boli u upalnim ili neuropatskim bolnim stanjima, iako nisu potrebne za inhibiciju akutne boli posredovanu opioidima. Elektrofiziološke studije sugerirale su da GABAergičke i glicinergične projekcije iz RVM posreduju u antinocicepciji. Učinak serotonina u kralježnici može biti ili inhibitorni ili olakšavajući, ovisno o aktiviranom podtipu receptora. Spinalna primjena antagonista inhibitornog 5-HT7 receptora blokirala je antinociceptivni učinak morfina koji se ubrizgava u RVM, dok je farmakološki antagonizam facilitacijskog 5-HT3 receptora blokirao hiperalgeziju induciranu CCK-om primijenjenu u RVM. Nadalje, sistemska primjena 5-HT7 agonista blokirala je hiperalgeziju izazvanu kapsaicinom kod miševa, dok su antagonisti 5-HT7 izazvali mehaničku preosjetljivost. Receptor 5-HT7 identificiran je u gangliju dorzalnog roga i na središnjim završecima primarnih aferentnih vlakana, kao i na GABAergičkim interneuronima u dorzalnom rogu leđne moždine, što je u skladu s ulogom u modulaciji boli. Iako ta opažanja ukazuju na važnu serotonergijsku ulogu modulacije boli, precizni spinalni mehanizmi i dalje ostaju nejasni.

Noradrenergički sustavi i modulacija boli

Električna stimulacija periakveduktalne sive (PAG) ili rostro ventro medijalne medule (RVM) radi izazivanja antinocicepcije povećava izmjerene razine noradrenalina u cerebrospinalnoj tekućini, a taj su učinak blokirali adrenalinski spinalni antagonisti kralježnice. Ova otkrića sugeriraju snažan doprinos noradrenalina u antinocicepciji povezan s descedentnom inhibicijom. Iako ni PAG ni RVM ne sadrže noradrenergične neurone, obje regije komuniciraju s noradrenergičnim mjestima važnim za modulaciju boli, uključujući jezgre A5 (locus ceruleus), A6 i A7 jezgre. Te su noradrenergične jezgre glavni izvor izravnih noradrenergičnih projekcija na kralježničnu moždinu i vjerojatno mogu poslužiti da u konačnici inhibiraju odgovor presinaptičkih i postsinaptičkih neurona za prijenos kralježničke boli. Brojne studije pokazale su da aktivacija spinalnih α2-adrenergičnih receptora ima snažan antinociceptivni učinak. Klonidin u kralježnici blokirao je toplinsku i kapsaicin-induciranu bol kod zdravih dobrovoljaca. Aktivacija PAG rezultirala je inhibicijom nociceptivnih odgovora leđnih neurona posredovanih aktivacijom spinalnih α2 receptora. Dokazano je da aktivacija α2-adrenergičnih receptora inhibira nociceptivni prijenos na razini leđne moždine kroz presinaptičku aktivnost, inhibirajući oslobađanje ekscitacijskih neurotransmitera s primarnih aferentnih terminala, kao i kroz postsinaptička mjesta. Snimke provedene na presjecima leđne moždine otkrile su da je aktivacija α2-adrenergičnih receptora hiperpolarizirala neurone i da je na taj način inhibitorna. Nedavno je također pokazano da je aktivacija α1-adrenergičnih receptora uzrokovala depolarizaciju GABA interneurona, pokazujući dodatni mehanizam pojačavanja inhibicije. Aktivacija spinalnih α1-adrenergičnih receptora pojačava reakcije neurona dorzalnog roga leđne moždine na bolne podražaje.

Percepcija boli

Percepcija je projekcija živčanih putova za prijenos boli u moždanu koru i svjesno prepoznavanje boli. Bol je jako važna za preživljavanje tako da je u njezino prepoznavanje uključen gotovo čitav mozak. Bol uključuje kogniciju, emocije i ponašanje. Zato ne iznenađuje da je PET pokazao tijekom bolne stimulacije aktivaciju slijedećih kortikalnih area po Brodmanu: senzorna i motorna kortikalna area, premotorni korteks, ostali dijelovi parijetalnog korteksa, dijelovi frontalnog korteksa, cingularni korteks, inzula, okcipitalni korteks, subkortikalne strukture (talamus, putamen, n. caudatus, hipotalamus, amiigdala, periakveduktalna siva masa, hipokampus, crvena jezgra, pulvinar, vermis, cerebellum). Postoje i nefiziološki čimbenici koji pridonose percepciji boli, poput osobnosti, spoznaja, uvjerenja, sociokulturnih varijabli, učenja i emocionalnog stanja.

Literatura

  1. Pinho-Ribeiro FA, Verri WA Jr. & Chiu IM Nociceptor Sensory Neuron-Immune Interactions in Pain and Inflammation. Trends Immunol 38, 5–19, doi:10.1016/j.it.2016.10.001 (2017).
  2. Baral P, Mills K, Pinho-Ribeiro FA & Chiu IM Pain and Itch: Beneficial or Harmful to Antimicrobial Defense? Cell Host Microbe 19, 755–759, doi:10.1016/j.chom.2016.05.010 (2016).
  3. Riol-Blanco L et al. Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation. Nature 510, 157–161, doi:10.1038/nature13199 (2014).
  4. Kashem SW et al. Nociceptive Sensory Fibers Drive Interleukin-23 Production from CD301b+ Dermal Dendritic Cells and Drive Protective Cutaneous Immunity. Immunity 43, 515–526, doi:10.1016/j.immuni.2015.08.016 (2015).
  5. Engel MA et al. TRPA1 and substance P mediate colitis in mice. Gastroenterology 141, 1346–1358, doi:10.1053/j.gastro.2011.07.002 (2011).
  6. Maruyama K et al. Nociceptors Boost the Resolution of Fungal Osteoinflammation via the TRP Channel-CGRP-Jdp2 Axis. Cell Rep 19, 2730–2742, doi:10.1016/j.celrep.2017.06.002 (2017).
  7. Pinho-Ribeiro FA et al. Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection. Cell 173, 1083–1097 e1022, doi:10.1016/j.cell.2018.04.006 (2018).
  8. Costigan M, Scholz J & Woolf CJ in Annu Rev Neurosci Vol. 32 1–32 (2009).
  9. Latremoliere A & Woolf CJ Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 10, 895–926, doi:10.1016/j.jpain.2009.06.012 (2009).
  10. Ji RR, Xu ZZ & Gao YJ Emerging targets in neuroinflammation-driven chronic pain. Nat Rev Drug Discov 13, 533–548, doi:10.1038/nrd4334 (2014).
  11. Cook AD, Christensen AD, Tewari D, McMahon SB & Hamilton JA Immune Cytokines and Their Receptors in Inflammatory Pain. Trends Immunol 39, 240–255, doi:10.1016/j.it.2017.12.003 (2018).
  12. White FA, Bhangoo SK & Miller RJ Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov 4, 834–844, doi:10.1038/nrd1852 (2005).
  13. Boettger MK et al. Antinociceptive effects of tumor necrosis factor alpha neutralization in a rat model of antigen-induced arthritis: evidence of a neuronal target. Arthritis Rheum 58, 2368–2378, doi:10.1002/art.23608 (2008).
  14. Richter F et al. Tumor necrosis factor causes persistent sensitization of joint nociceptors to mechanical stimuli in rats. Arthritis Rheum 62, 3806–3814, doi:10.1002/art.27715 (2010).
  15. Jin X & Gereau RW t. Acute p38-mediated modulation of tetrodotoxin-resistant sodium channels in mouse sensory neurons by tumor necrosis factor-alpha. J Neurosci 26, 246–255, doi:10.1523/JNEUROSCI.3858-05.2006 (2006).
  16. Cunha TM et al. A cascade of cytokines mediates mechanical inflammatory hypernociception in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 102, 1755–1760, doi:10.1073/pnas.0409225102 (2005).
  17. Inglis JJ et al. Collagen-induced arthritis as a model of hyperalgesia: functional and cellular analysis of the analgesic actions of tumor necrosis factor blockade. Arthritis Rheum 56, 4015–4023, doi:10.1002/art.23063 (2007).
  18. Zhang L et al. TNF-alpha contributes to spinal cord synaptic plasticity and inflammatory pain: distinct role of TNF receptor subtypes 1 and 2. Pain 152, 419–427, doi:10.1016/j.pain.2010.11.014 (2011).
  19. Hess A et al. Blockade of TNF-alpha rapidly inhibits pain responses in the central nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 3731–3736, doi:10.1073/pnas.1011774108 (2011).
  20. Ferreira SH, Lorenzetti BB, Bristow AF & Poole S Interleukin-1 beta as a potent hyperalgesic agent antagonized by a tripeptide analogue. Nature 334, 698–700, doi:10.1038/334698a0 (1988).
  21. Ebbinghaus M et al. The role of interleukin-1beta in arthritic pain: main involvement in thermal, but not mechanical, hyperalgesia in rat antigen-induced arthritis. Arthritis Rheum 64, 3897–3907, doi:10.1002/art.34675 (2012).
  22. Fukuoka H, Kawatani M, Hisamitsu T & Takeshige C Cutaneous hyperalgesia induced by peripheral injection of interleukin-1 beta in the rat. Brain Res 657, 133–140 (1994).
  23. Binshtok AM et al. Nociceptors are interleukin-1beta sensors. J Neurosci 28, 14062–14073, doi:10.1523/JNEUROSCI.3795-08.2008 (2008).
  24. Thakur M et al. Defining the nociceptor transcriptome. Front Mol Neurosci 7, 87, doi:10.3389/fnmol.2014.00087 (2014).
  25. Xu XJ et al. Nociceptive responses in interleukin-6-deficient mice to peripheral inflammation and peripheral nerve section. Cytokine 9, 1028–1033, doi:10.1006/cyto.1997.0243 (1997).
  26. Malsch P et al. Deletion of interleukin-6 signal transducer gp130 in small sensory neurons attenuates mechanonociception and down-regulates TRPA1 expression. J Neurosci 34, 9845–9856, doi:10.1523/JNEUROSCI.5161-13.2014 (2014).
  27. Vazquez E et al. Spinal interleukin-6 is an amplifier of arthritic pain in the rat. Arthritis Rheum 64, 2233–2242, doi:10.1002/art.34384 (2012).
  28. McNamee KE et al. IL-17 induces hyperalgesia via TNF-dependent neutrophil infiltration. Pain 152, 1838–1845, doi:10.1016/j.pain.2011.03.035 (2011).
  29. Pinto LG et al. IL-17 mediates articular hypernociception in antigen-induced arthritis in mice. Pain 148, 247–256, doi:10.1016/j.pain.2009.11.006 (2010).
  30. Richter F et al. Interleukin-17 sensitizes joint nociceptors to mechanical stimuli and contributes to arthritic pain through neuronal interleukin-17 receptors in rodents. Arthritis Rheum 64, 4125–4134, doi:10.1002/art.37695 (2012).
  31. Krukowski K et al. CD8+ T Cells and Endogenous IL-10 Are Required for Resolution of Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain. J Neurosci 36, 11074–11083, doi:10.1523/JNEUROSCI.3708-15.2016 (2016).
  32. Milligan ED et al. Controlling pathological pain by adenovirally driven spinal production of the anti-inflammatory cytokine, interleukin-10. Eur J Neurosci 21, 2136–2148, doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04057.x (2005).
  33. Shen KF et al. Interleukin-10 down-regulates voltage gated sodium channels in rat dorsal root ganglion neurons. Exp Neurol 247, 466–475, doi:10.1016/j.expneurol.2013.01.018 (2013).
  34. Schweizerhof M et al. Hematopoietic colony-stimulating factors mediate tumor-nerve interactions and bone cancer pain. Nat Med 15, 802–807, doi:10.1038/nm.1976 (2009).
  35. Cook AD et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a key mediator in inflammatory and arthritic pain. Ann Rheum Dis 72, 265–270, doi:10.1136/annrheumdis-2012-201703 (2013).
  36. Saleh R et al. CSF-1 in Inflammatory and Arthritic Pain Development. J Immunol 201, 2042–2053, doi:10.4049/jimmunol.1800665 (2018).
  37. Achuthan A et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor induces CCL17 production via IRF4 to mediate inflammation. J Clin Invest 126, 3453–3466, doi:10.1172/JCI87828 (2016).
  38. Talbot S, Foster SL & Woolf CJ Neuroimmunity: Physiology and Pathology. Annu Rev Immunol 34, 421–447, doi:10.1146/annurev-immunol-041015-055340 (2016).
  39. Chen L, Yang G & Grosser T Prostanoids and inflammatory pain. Prostaglandins Other Lipid Mediat 104-105, 58–66, doi:10.1016/j.prostaglandins.2012.08.006 (2013).
  40. Ferreira SH Prostaglandins, aspirin-like drugs and analgesia. Nat New Biol 240, 200–203 (1972).
  41. Samad TA et al. Interleukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature 410, 471–475, doi:10.1038/35068566 (2001).
  42. Baba H, Kohno T, Moore KA & Woolf CJ Direct activation of rat spinal dorsal horn neurons by prostaglandin E2. J Neurosci 21, 1750–1756 (2001).
  43. Levine JD, Lau W, Kwiat G & Goetzl EJ Leukotriene B4 produces hyperalgesia that is dependent on polymorphonuclear leukocytes. Science 225, 743–745 (1984).
  44. Zinn S et al. The leukotriene B4 receptors BLT1 and BLT2 form an antagonistic sensitizing system in peripheral sensory neurons. J Biol Chem 292, 6123–6134, doi:10.1074/jbc.M116.769125 (2017).
  45. Denk F, Bennett DL & McMahon SB Nerve Growth Factor and Pain Mechanisms. Annu Rev Neurosci 40, 307–325, doi:10.1146/annurev-neuro-072116-031121 (2017).
  46. Mizumura K & Murase S Role of nerve growth factor in pain. Handb Exp Pharmacol 227, 57–77, doi:10.1007/978-3-662-46450-2_4 (2015).
  47. Halliday DA, Zettler C, Rush RA, Scicchitano R & McNeil JD Elevated nerve growth factor levels in the synovial fluid of patients with inflammatory joint disease. Neurochem Res 23, 919–922 (1998).
  48. Lane NE et al. Tanezumab for the treatment of pain from osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 363, 1521–1531, doi:10.1056/NEJMoa0901510 (2010).
  49. Bannwarth B & Kostine M Nerve Growth Factor Antagonists: Is the Future of Monoclonal Antibodies Becoming Clearer? Drugs 77, 1377–1387, doi:10.1007/s40265-017-0781-6 (2017).
  50. Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R & Woolf CJ p38 MAPK activation by NGF in primary sensory neurons after inflammation increases TRPV1 levels and maintains heat hyperalgesia. Neuron 36, 57–68 (2002).
  51. Zhang X, Huang J & McNaughton PA NGF rapidly increases membrane expression of TRPV1 heat-gated ion channels. EMBO J 24, 4211–4223, doi:10.1038/sj.emboj.7600893 (2005).
  52. Kerr BJ, Souslova V, McMahon SB & Wood JN A role for the TTX-resistant sodium channel Nav 1.8 in NGF-induced hyperalgesia, but not neuropathic pain. Neuroreport 12, 3077–3080 (2001).
  53. Coull JA et al. BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature 438, 1017–1021, doi:10.1038/nature04223 (2005).
  54. Vanegas H, Schaible HG. Descending control of persistent pain: inhibitory or facilitatory? Brain Res Brain Res Rev. 2004;46(3):295–309.
  55. Takeshige C., Sato T., Mera T., Hisamitsu T., Fang J. (1992b). Descending pain inhibitory system involved in acupuncture analgesia. Brain Res. Bull. 29, 617–634. 10.1016/0361-9230(92)90131-g
  56. Basbaum AI. Descending control of pain transmission: possible serotonergic-enkephalinergic interactions. Adv Exp Med Biol. 1981;133:177–189.
  57. Arendt-Nielsen L, et al. Sensitization in patients with painful knee osteoarthritis. Pain. 2010;149(3):573–581.
  58. https://www.iasppain.org/PublicationsNews/NewsDetail.aspx?ItemNumber=9218
  59. Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: McMahon S, Koltzenburg M, eds. Textbook of Pain . 5th ed. Burlington, Massachusetts, USA: Elsevier Health Sciences; 2005:125–142.
  60. http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-prirucnik/neurologija/bol

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
BisolexZipantola PROTECTAndol PRO
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECT
VIDEO GALERIJA
Video sadržaj trenutno nije dostupan.
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: