x
x

Dualni antidepresivi: duloksetin i venlafaksin

  Prof.dr.sc. Dolores Britvić, Specijalist psihijatar

  04.10.2016.

Dualni antidepresivi su oni koji imaju dvostruki mehanizam djelovanja, a to su: selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) i inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI).

Dualni antidepresivi: duloksetin i venlafaksin

Što je depresivni poremećaj i gdje se on javlja?

Čest simptom depresije je kognitivna disfunkcija koja se manifestira poteškoćama koncentracije, subjektivnim smetnjama pamćenja te depresivnim razmišljanjima u vidu besperspektivnosti, ideja krivnje i manje vrijednosti, samooptuživanja, straha od materijalne propasti te hipohondrijskih ideja.

Promjene raspoloženja česte su u raznim psihijatrijskim, ali i tjelesnim poremećajima, a glavni su simptom poremećaja raspoloženja. Najčešći poremećaji raspoloženja svakako su depresivni poremećaji koji mogu imati utjecaja na oporavak i prognozu tjelesnih bolesti, mogu izazvati veliki stupanj radne i socijalne disfunkcionalnosti, te značajno utjecati na kvalitetu života.

Depresivni poremećaj je vodeći uzrok radne nesposobnosti u cijelom svijetu te se smatra da od njega boluje 350 milijuna ljudi (WHO). Rizik za pojavu depresije kod žena je veći nego kod muškaraca (1:4 kod žena i 1:10 kod muškaraca). Češći je među urbanom nego li ruralnom populacijom te u socijalno rizičnim grupama (npr. beskućnici).

Uzroci depresivnih poremećaja u pravilu su multifaktorijalni, te je pri donošenju odluke o liječenju potrebno razmotriti utjecaj psiholoških, socijalnih i bioloških čimbenika.

Centralni simptomi depresivnog poremećaja su sniženo raspoloženje, depresivne misli, snižena energija, gubitak interesa i uživanja u životu, usporenost, slaba koncentracija, sniženo samopoštovanje i tjelesni simptomi. Izgled depresivnih bolesnika odaje zabrinutost, tugu popraćenu psihomotornom usporenošću, a u rjeđim slučajevima i nemirom. Depresivno raspoloženje ima drugačija obilježja od obične tuge, popraćeno je i dnevnim varijacijama raspoloženja u vidu jutarnjeg pogoršanja u odnosu na ostale dijelove dana. Uz neraspoloženje često je prisutna i tjeskoba, razdražljivost, a ponekad i agitacija. Čest simptom depresije je kognitivna disfunkcija koja se manifestira poteškoćama koncentracije, subjektivnim smetnjama pamćenja te depresivnim razmišljanjima u vidu besperspektivnosti, ideja krivnje i manje vrijednosti, samooptuživanja, straha od materijalne propasti te hipohondrijskih ideja. Ponekad se javljaju suicidalne misli koje ovaj poremećaj čine i životno ugrožavajućim.

Uz ove psihološke simptome prisutne su i pritužbe o tjelesnim simptomima poput gubitka apetita i tjelesne težine, zatvora, smetnji spavanja te smanjenog seksualnog nagona. Smetnje spavanja se najčešće manifestiraju ranim jutarnjim buđenjem i poteškoćama usnivanja, ali i pretjeranim spavanjem.

Posljednjih godina se sve češće ukazuje na simptom tjelesne boli te druge tjelesne simptome koji se mogu pojaviti u okviru depresivnog poremećaja.

Depresivni poremećaj može biti popraćen i drugim simptomima kao što su depersonalizacija, opsesivno-kompulzivni simptomi, fobije i konverzivni simptomi.     

Dijagnoza depresivnog poremećaja

Dijagnoza depresivnog poremećaja, u našoj zemlji, postavlja se prema kriterijima MKB X, a u istraživačke svrhe češće se koristi DSM V. Prema Međunarodnoj klasifikaciji, depresivni poremećaj se može dijagnosticirati kao prva depresivna epizoda ili povratni depresivni poremećaj, zatim kao bipolarni afektivni poremećaj, stalni poremećaj raspoloženja (ciklotimija ili distimija) i kao organski poremećaj raspoloženja. Obzirom na intenzitet, depresivne epizode se opisuju kao blage, umjerene, teške i teške s psihotičnim simptomima.

Upravo široki raspon simptoma i njegov utjecaj na funkcioniranje i kvalitetu života čini depresivni poremećaj značajnim javnozdravstvenim problemom te nameće potrebu brzog i učinkovitog liječenja. 

Liječenje depresivnog poremećaja

Liječenje depresivnog poremećaja zahtjevan je i složen proces koji zahtjeva farmakoterapijski i psihoterapijski pristup. Pri odluci o izboru lijeka treba razmotriti brojne čimbenike kao što su dob bolesnika, težina i osobitosti poremećaja, prisutnost drugih psihičkih i tjelesnih oboljenja, interakcije s drugim lijekovima, te učinak prethodne terapije. Najvažniji lijekovi u liječenju ovih stanja su antidepresivi, iako se po potrebi mogu koristiti i anksiolitici, stabilizatori raspoloženja i antipsihotici.

Razne su podjele antidepresiva; prema mehanizmu djelovanja razlikujemo: neselektivne inhibitore ponovne pohrane monoamina, selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), neselektivne inhibitore monoaminooksidaze (MAOI), selektivne inhibitore monoaminooksidaze tipa A, selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), inhibitore ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI), selektivne inhibitore ponovne pohrane noradrenalina (NRI), agoniste 5-HT1A receptora, noradrenergičke i specifične serotonergičke antidepresive (NaSSA) i ostale (pojačivače adrenergičkog sustava preko sustava drugog glasnika, pojačivače ponovne pohrane serotonina).

Dualni antidepresivi

Potreba za smanjivanjem neželjenih nuspojava dovela je do razvoja lijekova sa selektivnim učinkom na jedan neurotransmiterski sustav. No, iskustvo je pokazalo da se ovim gubi mogućnost multiplog farmakološkog mehanizma, stoga se krenulo u pronalaženje lijekova s dualnom aktivnosti koji su posebno važni u liječenju težih i terapijski rezistentnih slučajeva s nadom sinergijskog učinka dvaju ili više neovisnih mehanizama djelovanja.  

Dualni antidepresivi su oni koji imaju dvostruki mehanizam djelovanja, a to su: selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) i inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI).

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)

Uloga porasta serotonina ogleda se u poboljšanju raspoloženja, spavanja, apetita, psihomotorike i suicidalnih misli. Učinak norarednalina ogleda se u poboljšanju raspoloženja, vraćanju volje, energije i unapređenju egzekutivnih funkcija.

Ovi lijekovi vrlo brzo su postali jedni od najpropisivanijih lijekova u psihijatrijskim ordinacijama. Njihov učinak se sastoji u porastu koncentracije serotonina u sinapsi putem inhibicije ponovne pohrane serotonina i inhibicije serotoninskog transportera (SERT) te u porastu koncentracije noradrenalina u sinapsi, različitim stupnjem inhibicije noradrenalinskog transportera (NET).

Posljedica porasta koncentracije serotonina je aktivacija postsinaptičkih serotoninskih receptora: od 5-HT1 do 5-HT7 receptora, aktivacija autoreceptora 5-HT1A, te posljedično smanjenje otpuštanja serotonina iz neurona. Upravo zahvaljujući desenzitizaciji ovih receptora nakon nekoliko tjedana primjene dolazi do početka antidepresivnog učinka. 

Uloga porasta serotonina ogleda se u poboljšanju raspoloženja, spavanja, apetita, psihomotorike i suicidalnih misli. Učinak norarednalina ogleda se u poboljšanju raspoloženja, vraćanju volje, energije i unapređenju egzekutivnih funkcija.

Iako se ova skupina antidepresiva naziva dualnim, oni imaju i treću aktivnost, a to je povećanje koncentracije dopamina u prefrontalnom korteksu. Ovo se postiže blokadom noradrenalinskog transportera (NET) koji u prefrontalnom korteksu preuzima i dopamin. Tako blokada NET dovodi do porasta razine dopamina u sinapsi i širenja dopaminske aktivnosti u prefrontalnom korteksu. Upravo učinak na dopaminsku transmisiju u prefrontalnom korteksu mozga ima značajan učinak na brojne simptome prisutne kod depresivnih poremećaja, posebno onih s težom kliničkom slikom, kao što su apatija i gubitak interesa, osjećaj umora, usporenost, ali i poremećaj egzekutivnih funkcija (odlučivanja, izbora i planiranja).

Ovako složena aktivnost može imati učinak i u vidu izazivanja nuspojava kao posljedice pojačane serotoninske aktivnosti pogotovo na samom početku liječenja (agitacija, anksioznost, akatizija, psihomotorna retardacija, seksualna disfunkcija) i stimulacije noradrenalinskih receptora (motorna aktivacija, tremor, porast krvnog tlaka, ubrzan rad srca, suha usta, konstipacija, urinarna retencija).   

Najpoznatiji predstavnici ove skupine lijekova su venlafaksin i duloksetin.

Venlafaksin

Venlafaksin je na raspolaganju i u pripravku za postupno otpuštanje (XR), koji se uzima jednom na dan i smanjuje učestalost nuspojava, posebno mučnine. Potrebno je izbjegavati nagli prekid uzimanja lijeka zbog većeg rizika od sindroma ustezanja, posebno pri dugotrajnom liječenju i primjeni većih doza lijeka.

Venlafaksin je jedan od najpropisivanijih antidepresiva u mnogim zemljama svijeta. Pri propisivanju je važno znati da u ovisnosti o dozi venlafaksin ima različiti stupanj inhibicije ponovne pohrane serotonina i noradrenalina. Naime, najizraženija inhibicija ponovne pohrane serotonina je pri manjim dozama dok je inhibicija ponovne pohrane noradrenalina prisutna pri većim dozama. Upravo zahvaljujući svom mehanizmu djelovanja povećao je udio remisija i održavanja remisija tijekom dugotrajnog tretmana i pokazao veću učinkovitost u liječenju terapijski rezistentne depresije. Venlafaksin se metabolizira putem CYP2D6 enzima pretvarajući se u aktivni metabolit O-desmetilvenlafaksin koji izaziva snažniju inhibiciju NET u odnosu na SERT.

Venlafaksin je na raspolaganju i u pripravku za postupno otpuštanje (XR), koji se uzima jednom na dan i smanjuje učestalost nuspojava, posebno mučnine. Potrebno je izbjegavati nagli prekid uzimanja lijeka zbog većeg rizika od sindroma ustezanja, posebno pri dugotrajnom liječenju i primjeni većih doza lijeka. Venlafaksin je također odobren za liječenje nekih anksioznih poremećaja.           

Duloksetin

Duloksetin je važan u liječenju kroničnih bolnih tjelesnih simptoma u okviru depresije, kao što su kronična bol u leđima i tenzijske glavobolje.

Duloksetin je antidepresiv koji je pored depresivnih i anksioznih poremećaja registriran i za liječenje neuropatske boli. Također je važan u liječenju kroničnih bolnih tjelesnih simptoma u okviru depresije, kao što su kronična bol u leđima i tenzijske glavobolje. Iako ovi simptomi nisu uvršteni u dijagnostičke kriterije za depresivni poremećaj, danas se zna da su oni često povezani s težim depresivnim epizodama i često zaostaju kao rezidualni simptomi depresivnog poremećaja. Spominje se učinkovitost duloksetina i kod fibromialgije.

Za učinak na simptome boli odgovoran je β2 receptor koji se nalazi u nociceptivnom sustavu stražnjih rogova leđne moždine gdje su smještena vrata za bol. Nedavna studija je pokazala da duloksetin blokira natrijeve kanale već pri terapijskim koncentracijama što svakako doprinosi analgetskom učinku. Također se spominje učinkovitost ovog lijeka u liječenju kognitivnih simptoma u depresiji kod gerijatrijske populacije, a koja se povezuje s inhibicijom NET u prefrontalnom korteksu. Za razliku od venlafaksina, duloksetin inhibira oba transportera u podjednakim dozama.

Duloksetin je povezan s manjom učestalošću hipertenzije i blažim reakcijama ustezanja kod prekida liječenja nego li venlafaksin.

Umjereni je inhibitor CYP2D6 enzima stoga je potreban oprez kod uzimanja drugih lijekova koji se metaboliziraju ovim putem.  

Niti duloksetin niti venlafaksin nemaju nikakvog utjecaja na druge receptore, poput histaminskih, muskarinskih, dopaminergičkih i adrenergičkih. 

Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI)

Primjer ove skupine lijekova je bupropion te se njegov mehanizam djelovanja opisuje kroz inhibiciju ponovne pohrane noradrenalina i dopamina. Nedavno je otkriveno da se ovaj lijek metabolizira u brojne aktivne metabolite koji su više prisutni u mozgu i daleko potentniji od samog bupropiona. Ovaj lijek je učinkovit u otklanjanju simptoma kao što su gubitak radovanja, užitka, interesa, ugode, energije, entuzijazma, pažnje i samopouzdanja.    

Noradrenergički i specifični serotonergički dezinhibitori

Mirtazapin je vrlo koristan u liječenju depresije zbog svog kompleksnog učinka, posebno kao dodatna terapija u teškim slučajevima. Za pacijente koji nisu ostvarili terapijski odgovor s SNRI, u liječenje se dodaje mirtazapin kako bi se pojačao učinak SNRI.

Mirtazapin

Mirtazapin svoj učinak ostvaruju na više načina. Prvi način je blokadom alfa-2 adrenergičkih receptora što dovodi do dezinhibicije otpuštanja serotonina i noradrenalina. Naime, noradrenalin utječe na vlastito otpuštanje vezujući se na presinaptičke alfa-2 autoreceptore na noradrenergičkim neuronima. On utječe i na otpuštanje serotonina vezujući se na presinaptičke alfa-2 heteroreceptore na serotoninergičkim neuronima. Pri primjeni alfa-2 antagonista noradrenalin više ne može inhibirati vlastito otpuštanje kao ni otpuštanje serotonina i time dolazi do porasta noradrenalina i serotonina. Drugi mehanizam djelovanja se ostvaruje posredno utjecajem noradrenalina na lučenje serotonina u projekcijama od locusa coeruleusa do n. raphe. Naime, uslijed porasta lučenja noradrenalina dolazi do stimulacije alfa-1 receptora na tom putu što izaziva pojačano lučenje serotonina. Treći način djelovanja je stimulacija 5-HT1A receptora serotoninom koja rezultira otpuštanjem dopamina, što je učinkovito u liječenju kognitivnih disfunkcija u depresiji. Idući mehanizam je antagonistički učinak na 5-HT2A i 5-HT2C receptore što se povezuje s anksiolitičkim i antidepresivnim učinkom bez seksualnih disfunkcija. Nije do kraja jasno da li ovaj mehanizam ili antihistaminska svojstva dovode do porasta tjelesne težine. Antihistaminski učinak mirtazapina se povezuje s liječenjem nesanice, ali i pospanošću tijekom dana. Upravo zbog svog kompleksnog učinka mirtazapin je vrlo koristan u liječenju depresije, posebno kao dodatna terapija u teškim slučajevima. Za pacijente koji nisu ostvarili terapijski odgovor s SNRI, u liječenje se dodaje mirtazapin kako bi se pojačao učinak SNRI.   

Literatura

  1. Gelder M, Mayou R, Geddes J. Psychiatry. 3. izd. Oxford: Oxford University Press; 2006.
  2. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology. 3. izd. Cambridge University Press; 2008.
  3. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG i sur. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001;25(6):871-80.
  4. Yalcin I, Choucair-Jaafar N, Benbouzid M i sur. Beta(2)-adrenoceptors are critical for antidepressant treatment of neuropathic pain. Ann Neurol 2009;65(2):218-25.

OGLASI
MaxfluAndol PROBisolex
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Bisolex
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: