x
x

Dualni antidepresivi

  dr. sc. Ante Silić, dr. med. spec. psihijatrije

  17.07.2015.

Biološki gledano, depresivni poremećaj nije jednoznačan, tj. postoje različiti biološki entiteti koji mogu rezultirati kliničkim slikama koje danas fenomenološki klasificiramo kao depresivni poremećaj. Dualni antidepresivi predstavljaju važnu terapijsku opciju i to u samom početku individualiziranog liječenja depresivnog poremećaja.

Dualni antidepresivi

Metode liječenja depresivnog poremećaja

Depresivni poremećaj je velik i rastući javnozdravstveni problem.

Metode liječenja depresivnog poremećaja možemo podijeliti u farmakološke i nefarmakološke.

Farmakološke mogućnosti liječenja:

  • SSRIs/SNRIs
  • MAOIs, i drugi
  • Dodatni (augmentirajući) psihofarmaci (atipični antipsihotici, anksiolitici, antiepileptici, litij, dodatci prehrani i dr...)
  • Nefarmakološke metode liječenja:
  • Psihoterapija – najučestaliji oblik liječenja
  • Ostali oblici liječenja (eg, ECT, TMS, VNS)

Zajedničko svim antidepresivima koje danas koristimo u svakodnevnoj kliničkoj praksi je da pojačavaju neurotransmisiju jednoga ili više monoamina.

Vezano uz preporuku lijekova prve linije ili lijeka izbora u liječenju depresivnog poremećaja danas postoje brojne smjernice. Među trenutno važećim smjernicama postoje brojne nedosljednosti te izostaje suglasnost oko terapije izbora u bilo kojem koraku liječenja depresivnog poremećaja. Ono u čemu se slažu jest primjena antidepresiva i psihoterapije kao prvog oblika liječenja depresivnog poremećaja, bez sustavnog specificiranja psihofarmaka ili terapijske tehnike.

Tako npr. svjetski savez udruženja biologijske psihijatrije (WFSBP) i Američka psihijatrijska udruga (APA) ne preporučuju neki specifičan oblik antidepresiva kao primarni oblik liječenja (1). Vodič Nacionalnog instituta za zdravlje i Kliničku izvrsnost (NICE), preporučuje SSRI kao primarni oblik liječenja depresivnog poremećaja (2).

Među novijim algoritmina je i Texas Medication Algorithm Project Procedural Manual (TMAP) iz 2008. godine koji prepoznaje kompleksnost problematike liječenja depresivnog poremećaja te među prvima u prvu liniju terapije depresivnog poremećaja ubraja i dualne antidepresive (3). 

Biološka podloga depresije

S obzirom na pojavnost i izraženost pojedinih simptoma depresivnog poremećaja u liječenju ćemo se odlučiti za antidepresiv koji svojim mehanizmom djelovanja najviše djeluje na navedeni neurotransmiter.

Biološki gledano, depresivni poremećaj nije jednoznačan, tj. postoje različiti biološki entiteti koji mogu rezultirati kliničkim slikama koje danas fenomenološki klasificiramo kao depresivni poremećaj.

Još uvijek najaktualnija i najcitiranija teorija je upravo monoaminska prema kojoj depresivni poremećaj nastaje prvenstveno radi nedostatka monoamina, serotonina, noradrenalina ili dopamina (4, 5, 6).

Navedeni deficit monoamina nastaje radi otežane sinteze monoamina iz aminokiselina (triptofan ili tirozin) ili pretjerane razgradnje (veća aktivnost enzima MAO ili COMT) ili otežanom neurotransmisijom preko odgovarajućih monoaminskih postsinaptičkih receptora. Prva neurokemijska teorija depresivnog poremećaja postavljena je nakon kliničke opservacije u bolesnika s hipertenzijom i tuberkulozom prije šezdesetak godina (6). Primijećeno je da bolesnici s hipertenzijom liječeni rezerpinom razvijaju simptome depresivnog poremećaja. Naime, rezerpin djeluje tako da sprječava uskladištenje monoamina u sinaptičke vezikule i na taj način se povećava razgradnja monoamina i smanjuje se dostupnost monoamina za neurotransmisiju (7). Nasuprot tome, u bolesnika s tuberkulozom primijećeno je da se terapijom iproniazidom poboljšava njihovo raspoloženje. Kasnije se iproniazid pokazao efikasan inhibitor MAO (8). Drugim riječima, dostupnost monoamina povećava se pod utjecajem iproniazida. Na osnovi ovih zapažanja stvorena je monoaminska (neurokemijska) teorija depresivnog poremećaja. Povezanost pojedinih simptoma depresivnog poremećaja s pojedinim monoaminima nalazi se u tablici 1. S obzirom na pojavnost i izraženost pojedinih simptoma depresivnog poremećaja u liječenju ćemo se odlučiti za antidepresiv koji svojim mehanizmom djelovanja najviše djeluje na navedeni neurotransmiter (9, 10, 11). 

Simptom depresivnog poremećaja

Monoamin

Projekcija iz nuclei raphe u:

Depresivno raspoloženje

Serotonin, dopamin i noradrenalin

Ventromedijalni prefrontalni korteks

Apatija i gubitak interesa

Dopamin i noradrenalin

Prefrontalni korteks

Poremećaj spavanja

Serotonin

Talamus, hipotalamus, prefrontalni korteks

Osjećaj umora

Dopamin i noradrenalin

Prefrontalni korteks

Egzekutivne funkcije

Dopamin i noradrenalin

Dorzolateralni prefrontalni korteks

Agitacija/retardacija

Serotonin, dopamin i noradrenalin

Prefrontalni korteks i bazalni gangliji

Promjene apetita

Serotonin

Hipotalamus

Suicidalne misli

Serotonin

Orbitofrontalni korteks

Osjećaj krivnje

Serotonin

Ventromedijalni prefrontalni korteks

Tablica 1. Povezanost pojedinih simptoma depresivnog poremećaja s monoaminima

Monoaminska hipoteza depresivnog poremećaja pretpostavlja nedostatak serotonina ili noradrenalina u mozgu. Monoaminergičnu neurotransmisiju čine serotonin (5-hidroksitriptamin) i/ili noradrenalin koji se otpuštaju iz presinaptičkih neurona. Serotonin se sintetizira iz triptofana, a prvi korak sinteze katalizira triptofan hidroksilaza (TPH). Noradrenalin se sintetizira iz tirozina, a njegov prvi korak sinteze katalizira tirozin hidroksilaza. Oba monoaminska neurotransmitera se pohranjuju u vezikulama u presinaptičkom neuronu i otpuštaju u sinaptičku pukotinu gdje imaju učinak na presinaptički i postsinaptički neuron. Prestanak djelovanja neurotransmitora u sinaptičkoj pukotini događa se njihovim uklanjanjem ponovnom pohranom oslobođenih neurotransmitora putem serotoninergičkog, odnosno noradrenergičkih transportera na presinaptičkom neuronu, te mehanizmom povratne sprege putem autoreceptora na presinaptičkom neuronu (5-HT1A i 5-HT1B za serotonin i alfa 2 za noradrenalin).

Monoaminooksidaza A (MAO-A) katabolizira monoamine u presinaptičkom neuronu i na taj način neizravno regulira sadržaj vezikula. Protein p11 koji je u interakciji s 5-HT1B autoreceptorima, pojačava aktivnost MAO-A.

Na postsinaptičkom neuronu, monoamini se vežu za dvije osnovne vrste G-proteinskih receptora: cAMP receptori koji aktiviraju adenilat ciklazu (AC) i fofatidilinozitolski (PI) receptori koji aktiviraju fosfolipazu C (PLC). PLC stvara inozitol tri-fosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG); cAMP aktivira proteinsku kinazu A (PKA) i IP3, a DAG aktivira proteinsku kinazu C (PKC).

Nalazi u bolesnika koji boluju od depresivnog poremećaja koji su sukladni monoaminskoj hipotezi uključuju relaps depresivnog poremećaja inhibicijom tirozin hidroksilaze ili smanjenjem unosa triptofana hranom, češću mutacija TPH2, pojačano vezanje za MAO-A, subsenzitivnost 5-HT1A receptora, smanjene razine p11, polimorfizme monoaminskih transportera, slabu reaktivnost G proteina, smanjenu razinu cAMP, inozitola i CREBa (12).

Ključni nalazi promjene pojedinih monoamina ili njihovih metabolita u depresivnim poremećaju

Serotonin

Više istraživanja nalazi nisku koncentraciju trombocitnog serotonina u depresivnom poremećaju. Koncentracija serotonina u trombocitima dodatno je snižena u suicidalnih depresivnih bolesnika. Također, istovjetan nalaz nađen je s glavnim metabolitom serotonina 5-HIA u cerebrospinalnom likvoru ili 24-satnom urinu depresivnih bolesnika, poglavito onih suicidalnih. Isti nalaz povezan je i s impulzivnošću i općenito agresivnim ponašanjem. Istraživanja radioaktivno obilježenim imipraminom pokazala su smanjenu gustoću transportera za serotonin na različitim modelima depresivnog poremećaja uključujući i drug-naive bolesnike. Tako se ključni nalazi vezani uz serotonin u depresivnom poremećaju mogu sumirati na sljedeći način:

  • Smanjene koncentracije triptofana.
  • Smanjena koncentracija 5-HIAA u cerebrospinalnoj tekućini,
  • Povećana CSF 5-HIAA kod depresije sa psihotičnim simptomima,
  • Povećan broj postsinaptičkih 5-HT2 receptora,
  • Smanjena povezanost moždanog i trombocitnog (3H) imipramina,
  • Smanjena povezanost moždanog i trombocitnog (3H) paroksetina,
  • Slab prolaktinski odgovor na fenfluramin,
  • Smanjena gustoća serotoninskog transportera u mozgu depresivnih pacijenata (13, 14, 15). 

Noradrenalin

U bolesnika s depresivnim poremećajem nađena je povećana koncentracija metabolita noradrenalina MHPG (3-metoksi-4-hidroksifenilglikol). Međutim ovaj nalaz nije specifičan jer je istovjetan nađen i u shizofreniji. Nakon liječenja antidepresivima koncentracija MHPG se smanjuje. Oni bolesnici s višim koncentracijama MHPH pokazali su bolji klinički odgovor upravo na noradrenergičke antidepresive (16, 17).

Također, bolesnici s depresivnim poremećajem imaju povećan broj α2 adrenergičkih receptora na trombocitima ili β-adrenergičkih receptora postmortalno u CNS-u. U studijama provokacije s klonidinom (lijek koji djeluje preko α-adrenergičkih receptora) nađen je drugačiji hormonalni odgovor u depresivnih bolesnika prema zdravim kontrolama (18, 19, 20, 21).

Tako se ključni nalazi vezani uz noradrenalin u depresivnom poremećaju mogu sumirati na sljedeći način:

  • Povećan ili smanjen 3-metoksi 4-hidroksifenilglikol,
  • Povećana alfa2-adrenergička veza s trombocitima,
  • Slab odgovor hormona rasta na klonidin,
  • Povećanje B-adrenergičkih receptora u mozgu osobe koja je izvršila suicid,
  • Slabija regulacija B-adrenergičkih receptora nakon liječenja antidepresivima.

Dopamin

Umiješanost dopamina u neurobiologiju depresivnog poremećaja sugerira nam iskustvo u Parkinsonovoj bolesti. Naime, u ovoj bolesti je glavni patofiziološki mehanizam smanjenje dopaminske neurotransmisije u nigrostrijatalnom putu. Jedan od prvih simptoma Parkinsonove bolesti, čak prije pojave ekstrapiramidnih simptoma, jest sniženo raspoloženje (22).

Također liječenje shizofrenije jakim dopaminskim antagonistima može pojačati depresivnu simptomatiku, avoliciju, anhedoniju i izazvati psihomotornu retardaciju (depresivni pomak u shizofreniji). S druge strane, droge, kao amfetamini koji pojačavaju dopaminergičku neurotransmisiju mogu pozitivno utjecati na simptome depresivnosti (11).

Tako se ključni nalazi vezani uz dopamin u depresivnom poremećaju mogu sumirati na sljedeći način:

  • Smanjena koncentracija homovanilične kiseline u likvoru i koncentracije 3,4-dihidroksifenilacetične kiseline u urinu kod pacijenata koji boluju od depresije.
  • Snižena dopaminergička aktivnost unutar putamena i nucleusa kaudatusa kod depresivnih pacijenata sa zaravnjenim afektom i psihomotornom retardacijom mjerenu sa PET-om.
  • Smanjena dopaminergička aktivnost u CNS depresivnih pacijenata (PET) i osoba koje su izvršile suicid (postmortalna autoradiografija).
  • Snižene razine aktivnosti dopamin B-hidroksilaze u serumu, veće koncentracije dopamina u plazmi i povećane koncentracije homovanilične kiseline kod depresivnih pacijenata sa psihotičnim simptomima.

Ostali neurotransmiterski sustavi

Pretjerana hiperaktivnost kolinergičkog sustava dovodi do poremećaja strukture spavanja, posebice skraćenja REM latencije i učestalosti noćnih buđenja, što su česti simptomi depresivnih bolesnika.

Ima i istraživanja koja osim monoamina u patofiziologiji depresivnog poremećaja istražuju i druge neurotransmitorske sustave kao acetilkolinski, gabaergički ili glutamatni sustav (23, 24, 25). Primjerice, u depresivnih je bolesnika zabilježena hipersenzitivnost kolinergičnog sustava. Navedeno je povezano s još jednim jakim biološkim pokazateljem u depresivnih bolesnika, a to je poremećena arhitektonika spavanja s manje REM faza spavanja. Depresivni bolesnici su dodatkom arekolina (alkaloida koji djeluje na muskarinske receptore kao acetilkolin) imali drugačiji odgovor i trajanje REM faze spavanja od zdrave kontrolne skupine. Pretjerana hiperaktivnost kolinergičkog sustava dovodi do poremećaja strukture spavanja, posebice skraćenja REM latencije i učestalosti noćnih buđenja, što su česti simptomi depresivnih bolesnika. Glede GABA-ergičkog sustava depresivni bolesnici imaju niže serumske vrijednosti GABE nego li kontrolna skupina zdravih ispitanika. Isto tako krvni srodnici depresivnih bolesnika pokazali su niže vrijednosti GABE u serumu. I aktivnost glutaminergičkog sustava istraživana je u depresivnom poremećaju. Glutamat je glavni ekscitatorni neurotransmiter. U stanjima stresa povećava se glutamatna neurotransmisija, a glutamatnu neurotransmisiju povećava dodatno povećana koncentracija kortizola. Povećani kortizol i glutamat oštećuju hipokampus, mehanizmom apoptoze, s posljedičnim smanjenjem hipokampalnog volumena koji je zabilježen u depresivnom poremećaju. Smanjenje volumena hipokampusa povezano je i sa smanjenjem BDNF-a koji je nađen u serumu depresivnih bolesnika. BDNF je moždani protein koji sprječava apoptozu, preuranjenu smrt neurona i oblikuje nove sinapse, općenito podržava neuroplastičnost. Neke od dosad provedenih studija pokazale su značajno nižu razliku koncentracije BDNF-a između skupina ispitanika s depresivnim poremećajem i skupina zdravih dobrovoljaca dok u nekim studijama nije nađena razlika. Također, studije su pokazale da BDNF ima trofičke učinke na serotoninske neurone, kao i izravan utjecaj BDNF-a na serotoninsku neurotransmisiju. Nadalje, dokazano je da specifična aktivacija 5-HT2A receptora dovodi do regulacije BDNF-a u frontalnom korteksu i hipokampusu. Mnogobrojni dokazi potvrđuju bliski uzajamni utjecaj BDNF-a i serotoninskog sustava. Točan mehanizam interakcija te je li isti uključen u neuropsihijatrijske poremećaje nije poznat. Štoviše, moguće je da promjene koje se uočavaju nakon perturbacije ili BDNF-a ili serotoninske neurotransmisije predstavljaju u svojoj osnovi kompenzacijski mehanizam (26, 27, 28, 29).

Zbog svega navedenog psihofarmaci koji djeluju samo na jedan izolirani monoaminski sustav (SIPPS) najvjerojatnije niti ne mogu biti lijekovi izbora za liječenje svih depresivnih poremećaja čak i kada se radi o prvoj epizodi. Velika prednost lijekova iz navedene skupine je upravo odsustvo nuspojava, ali postavlja se pitanje učinkovitosti. Naime podatci o učinkovitosti takvog terapijskog pristupa su poražavajući (samo 30% postignutih remisija kod upotrebe SIPPS-a u prvoj liniji terapije (4, 30). S druge strane, terapijska opcija koju nude dualni antidepresivi s učinkovitosti na jedan, dva ili čak tri neurotransmiterska sustava, ovisno o dnevnoj dozi (venlafaksin) je obećavajuća ne samo na teoretskoj osnovi, nego i prema podatcima iz literature i, ne manje važno, prema iskustvima iz svakodnevne kliničke prakse (4, 5, 10, 11). 

Zaključak

Zaključno, dualni antidepresivi predstavljaju važnu terapijsku opciju i to u samom početku individualiziranog liječenja depresivnog poremećaja jer na taj način učinkovitim liječenjem sprječavamo terapijsku rezistenciju kao i recidiviranje (kronificiranje) depresivnog poremećaja koji sa sobom nose brojne posljedice (31). 

Literatura

  1. Bauer et al. World J Biol Psychiatry 2007;8:67-104; APA Practice guideline for the treatment of patients with Major depressive disorder. http://www.psychiatryonline.com/content.aspx?aID=148221
  2. NICE guidelines for management of depression in primary and secondary care. http://www.nice.org.uk
  3. http://www.pbhsolutions.org/pubdocs/upload/documents/TMAP%20Depression%202010.pdf  
  4. Sadock BJ, Kaplan HI, Sadock VA. Kaplan & Sadock's synopsis of psychiatry : behavioral sciences/clinical psychiatry. 10th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2007. xv, 1470 p. p
  5. Semple D, Smyth R. Oxford handbook of psychiatry. 2nd ed. Oxford ; New York: Oxford University Press; 2009. xxiv, 977 p. p
  6. Mackenzie-Van Der Noordaa MC. [Depression after reserpine therapy of essential hypertension]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 1956 Apr 7;100(14):1003-4. PubMed PMID: 13322062. Epub 1956/04/07. Depressie na gebruik van reserpine wegens essentiele hypertensie
  7. Kass I, Brown EC. Treatment of hypertensive patients with Rauwolfia compounds and reserpine; depressive and psychotic changes. Journal of the American Medical Association. 1955 Dec 17;159(16):1513-6. PubMed PMID: 13271103. Epub 1955/12/17
  8. Lopez-Munoz F, Alamo C. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today. Current pharmaceutical design. 2009;15(14):1563-86. PubMed PMID: 19442174. Epub 2009/05/16.
  9. Kern N, Sheldrick AJ, Schmidt FM, Minkwitz J. Neurobiology of depression and novel antidepressant drug targets. Current pharmaceutical design. 2012;18(36):5791-801. PubMed PMID: 22681160. Epub 2012/06/12.
  10. Stahl SM. Case studies : Stahl's essential psychopharmacology. Cambridge, UK ; New York: Cambridge University Press; 2011. xxiii, 485 p. p.
  11. Stahl SM, Stahl SM, Stahl SM. Stahl's Essential psychopharmacology : the prescriber's guide. Antidepressants. 3rd ed. Cambridge ; New York: Cambridge University Press; 2009. xi, 241 p. p.
  12. McIntyre RS, Nathanson J. Severe depression. Oxford ; New York: Oxford University Press; 2010. ix, 114 p. p.
  13. Roggenbach J, Muller-Oerlinghausen B, Franke L, Uebelhack R, Blank S, Ahrens B. Peripheral serotonergic markers in acutely suicidal patients. 1. Comparison of serotonergic platelet measures between suicidal individuals, nonsuicidal patients with major depression and healthy subjects. Journal of neural transmission. 2007;114(4):479-87. PubMed PMID: 16988795. Epub 2006/09/22.
  14. Marseille R, Lee R, Coccaro EF. Inter-relationship between different platelet measures of 5-HT and their relationship to aggression in human subjects. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2012 Mar 30;36(2):277-81. PubMed PMID: 22019855. Epub 2011/10/25.
  15. Duncan GE, Paul IA, Fassberg JB, Powell KR, Stumpf WE, Breese GR. Autoradiographic analysis of the in vivo distribution of 3H-imipramine and 3H-desipramine in brain: comparison to in vitro binding patterns. Pharmacology, biochemistry, and behavior. 1991 Mar;38(3):621-31. PubMed PMID: 2068199. Epub 1991/03/01.
  16. Li GY, Watanabe I, Kunitake Y, et al. Relationship between saliva level of 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol and mental health in the elderly general population. Psychiatry and clinical neurosciences. 2008 Oct;62(5):562-7. PubMed PMID: 18950376. Epub 2008/10/28.
  17. Galfalvy H, Currier D, Oquendo MA, Sullivan G, Huang YY, John Mann J. Lower CSF MHPG predicts short-term risk for suicide attempt. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum. 2009 Nov;12(10):1327-35. PubMed PMID: 19573266. Epub 2009/07/04.
  18. Karege F, Bovier P, Widmer J, Gaillard JM, Tissot R. Platelet membrane alpha 2-adrenergic receptors in depression. Psychiatry research. 1992 Sep;43(3):243-52. PubMed PMID: 1359596. Epub 1992/09/01.
  19. Stahl SM, Lemoine PM, Ciaranello RD, Berger PA. Platelet alpha 2-adrenergic receptor sensitivity in major depressive disorder. Psychiatry research. 1983 Nov;10(3):157-64. PubMed PMID: 6320244. Epub 1983/11/01.
  20. De Paermentier F, Cheetham SC, Crompton MR, Katona CL, Horton RW. Lower cortical beta-adrenoceptor binding sites in post-mortem samples from depressed suicide victims. British journal of pharmacology. 1989 Dec;98 Suppl:818P. PubMed PMID: 2558766. Epub 1989/12/01.
  21. Cameron OG. Anxious-depressive comorbidity: effects on HPA axis and CNS noradrenergic functions. Essential psychopharmacology. 2006;7(1):24-34. PubMed PMID: 16989290. Epub 2006/09/23.
  22. Ceravolo R, Frosini D, Poletti M, Kiferle L, Pagni C, Mazzucchi S, et al. Mild affective symptoms in de novo Parkinson's disease patients: relationship with dopaminergic dysfunction. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2012 Oct 18. PubMed PMID: 23078376. Epub 2012/10/20.
  23. Bueno-Junior LS, Lopes-Aguiar C, Ruggiero RN, Romcy-Pereira RN, Leite JP. Muscarinic and nicotinic modulation of thalamo-prefrontal cortex synaptic pasticity in vivo. PloS one. 2012;7(10):e47484. PubMed PMID: 23118873. Pubmed Central PMCID: PMC3484139. Epub 2012/11/03.
  24. Zorumski CF, Paul SM, Izumi Y, Covey DF, Mennerick S. Neurosteroids, stress and depression: Potential therapeutic opportunities. Neuroscience and biobehavioral reviews. 2012 Oct 17;37(1):109-22. PubMed PMID: 23085210. Epub 2012/10/23.
  25. Drevets WC, Zarate CA, Jr., Furey ML. Antidepressant Effects of the Muscarinic Cholinergic Receptor Antagonist Scopolamine: A Review. Biological psychiatry. 2012 Nov 28. PubMed PMID: 23200525. Epub 2012/12/04
  26. Rao U, Lin KM, Schramm P, Poland RE. REM sleep and cortisol responses to scopolamine during depression and remission in women. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum. 2004 Sep;7(3):265-74. PubMed PMID: 15132761. Epub 2004/05/11
  27. Northoff G. Gene, brains, and environment-genetic neuroimaging of depression. Current opinion in neurobiology. 2012 Sep 17. PubMed PMID: 22995550. Epub 2012/09/22
  28. Hashimoto K. Understanding depression: linking brain-derived neurotrophic factor, transglutaminase 2 and serotonin. Expert review of neurotherapeutics. 2013 Jan;13(1):5-7. PubMed PMID: 23253384. Epub 2012/12/21.
  29. Karlovic D, Serretti A, Jevtovic S, Vrkic N, Seric V, Peles AM. Diagnostic accuracy of serum brain derived neurotrophic factor concentration in antidepressant naive patients with first major depression episode. Journal of psychiatric research. 2012 Oct 23. PubMed PMID: 23102630. Epub 2012/10/30
  30. http://www.edc.gsph.pitt.edu/stard/
  31. Madhukar H. Trivedi, M.D.; David W. Morris, Ph.D.; Stephen R. Wisniewski, Ph.D. et al. Increase in Work Productivity of Depressed Individuals With Improvement in Depressive Symptom Severity Am J Psychiatry 2013;. 10.1176/appi.ajp.2012.12020250

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Ibuxin RapidGastalMaxflu
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Maxflu
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: