x

SPECIJALIZACIJE

x

Antidepresivi i serotonergički, adrenergički i dopaminergički sustav

  Doc.dr.sc. Marina Šagud, dr. med., specijalist psihijatar
  prof. dr. sc. Alma Mihaljević Peleš, dr.med, specijalist psihijatar

  12.02.2017.

Danas postoji mnogo različitih antidepresiva. Oni se mogu podijeliti prema kemijskoj strukturi, generacijama i prema mehanizmu djelovanja. Najčešće korištena klasifikacija proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja koji se odnosi na serotonergički, adrenergički i dopaminergički sustav.

Antidepresivi i serotonergički, adrenergički i dopaminergički sustav

TCA

Mehanizam djelovanja TCA uključuje inhibiciju ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, iako u različitim omjerima. Klomipramin ima najveći učinak u blokadi SERT-a, amitriptilin, nortriptilin, dezipramin i imipramin inhibiraju oba transportera, a maprotilin koji blokira samo NET. Međutim, oni istodobno imaju učinak na razne receptore, uključujući antikolinergički, antiadrenergički (α1) te antihistaminski (H1) učinak, kao i blokade provodnog sustava u miokardu. Upravo radi ovih osobina TCA se danas mnogo rjeđe primjenjuju, dok su tijekom 25 godina, prije otkrića SIPPSa, bili najpropisivaniji antidepresivi.

Tablica 1. Prikaz osobina pojedinih TCA

TCA

Poluvrijeme eliminacije

Preporučene dnevne doze

Napomena

Amitriptilin

 

10-50 sati

50-100 mg

Slab inhibitor CYP2C19

Maprotilin

 

43-45 sati

50-100 mg

Metabolizam putem CYP2D6

MAO I

Posljedica primjene MAO I su povišene koncentracije monoamina u mozgu što je u konačnici slično kao i nakon primjene većine ostalih antidepresiva. Ovu skupinu lijekova dijelimo na reverzibilne i ireverzibilne, kao i na selektivne i neselektivne. Selektivnost se odnosi na afinitet samo prema izoformi A ili B. Na našem tržištu nalazi se samo jedan MAO I, i to reverzibilni inhibitor MAO A (RIMA), moklobemid. Terapija moklobemidom dovodi do okupiranosti od oko 74% MAO-A u mozgu. Moklobemid povisuje koncentraciju serotonina, noradrenalina i dopamina u mozgu.

Tablica 2. Prikaz osobina moklobemida

 

Poluvrijeme eliminacije

Preporučene dnevne doze

Napomena

Moklobemid

 

3 sata

300-600 mg

Inhibitor CYP2C19, metabolizam putem CYP2C19

Serotonergički antidepresivi

SIPPS

Ovi lijekovi primarno povećavaju aktivnost serotoninskog sustava. To postižu pomoću snažne inhibicije SERT-a. U terapijskim dozama zauzimaju oko 80% ovog transportera. Na hrvatskom, kao i svjetskom tržištu, nalazi se šest antidepresiva ove skupine, čija osnovna svojstva su prikazana u tablici 3.

Tablica 3. Prikaz osobina pojedinih SIPSS-ova.

SIPSS

Poluvrijeme eliminacije

Preporučene dnevne doze

Napomena

Citalopram

36 sati

20-60 mg

Vrlo slab učinak na enzime CYP

Escitalopram

30 sati

10-20 mg

Vrlo slab učinak na enzime  CYP

Fluoksetin

4 do 6 dana

20-80 mg

Inhibitor CYP2D6

Fluvoksamin

15 sati u mlađih osoba, do 26 sati u starijih

100-300 mg

Inhibitor CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4

Paroksetin

21 sat

20-60 mg

Inhibitor CYP2D6

Sertralin

25 sati

50-200 mg

Vrlo slab učinak na enzime CYP

Osim snažnog učinka na SERT, koji je zajednički svim SIPPSima, među njima postoje i razlike, koje prikazuje tablica 4.

Tablica 4. osobine pojedinih SIPPSa

SIPPS

Dodatni učinak

Moguća posljedica

Citalopram

Slab afinitet za H1 receptore

Mogućnost antihistaminskog učinka u visokim dozama

Escitalopram=najselektivniji SIPPS

Jedini potpuno selektivni SIPPS

Nema učinaka na druge receptore i transportere

Fluoksetin=SIPPS sa nadužim t1/2

Vrlo blaga inhibicija MAO A, MAO B i slaba blokada 5HT2c receptora

Dodatni učinak na simptome

Fluvoksamin=najveći afinitet za sigma-1 receptore

Agonizam na sigma-1 receptore

Poboljšanje kognitivnih funkcija

Paroksetin=najpotentniji SIPPS

Inhibicija NETa u višim dozama

Dodatni učinak na simptome

Slabi antikolinergički učinak

Antikolinergičke nuspojave, ali i povoljan učinak kod Parkinsonove bolesti u visokim dozama

Sertralin= SIPPS sa najslabijim učinkom na CYP450

Blokada DATa

Dodatni učinak na simptome

Slabi afinitet za adrenergičke α1 receptore

Moguća hipotenzija u visokim dozama

Učinke SIPPSa možemo podijeliti na:

  •  Akutne: dolazi do naglog porasta koncentracije serotonina u sinapsi te neselektivnog učinka na sve serotoninske receptore, što uzrokuje, s jedne strane akutne nuspojave, poput mučnine i agitacije, a s druge strane smanjenja sinteze i otpuštanja serotonina zbog akutne stimulacije autoreceptora
  •  Kronične: dolazi do adaptacije serotoninskih receptora. Posljedica desenzitizacije presinaptičkih receptora (autoreceptora) jest porast sinteze i otpuštanja serotonina, a postsinaptičkih receptora, ublažavanje/prestanak nuspojava, kao i antidepresivni učinak. Dok akutna primjena SIPPS-a ima anksiogeni, kronična primjena ima anksiolitički učinak. U konačnici dolazi do antidepresivnog učinka koji je posljedica brojnih učinaka unutar neurona, uključujući promjenu ekspresije gena i sintezu različitih proteina

Posljedice neselektivnog učinka na serotoninske receptore pokazuje tablica 5.

Tablica 5. Učinci stimulacije i blokade serotoninskih receptora

Receptor

Učinak stimulacije

Učinak blokade

5HT1A

Presinaptički: ↓ oslobađanja serotonina iz neurona

Postsinaptički: Anksioliza, Antidepresivni učinak, antiagresivni, prokognitivniantinociceptivni učinak, mučnina

Poništavanje učinka antidepresiva (SIPPS),

5HT2A

Agitacija; ↓ aktivnosti noradrenergičkih neurona, Mučnina

Poboljšanje sporovalnog spavanja i kogntivnih funkcija; ↑ aktivnosti noradrenergičkih neurona, antiemetički učinak

5HT2B

Aktivacija senzornih receptora-glavobolja

Antimigrenozni učinak

5HT2C

Seksualna disfunkcija, apatija, ↓ aktivnosti mezolimbičkih dopaminergičkih neurona, anksiogeneza, ↓ uzimanja hrane, antiopsesivni učinak

↑ apetita/tjelesne težine, Anksiolitički i antidepresivni učinak, ↑ kognitivnih funkcija i spavanja, ↑prisilnih misli i radnji

5HT3

↑ motiliteta probavnog sustava, Mučnina, povraćanje, seksualna disfunkcija

Antiemetski učinak, Opstipacija, Anksioliza, ↓ dijareju uzrokovanu stresom

5HT4

↑ izlučivanja acetilkolina u mozgu i probavnom sustavu: ↑motiliteta probavnog sustava i dijareja, anksiolitički, antidepresivni i prokognitivniučinak

↓ motiliteta probavnog sustava

5HT7

Poboljšanje pamćenja

Anksiolitički i antidepresivni učinak, blagi antipsihotični učinak, Antiemetski učinak

Serotonergički i noradrenergički antidepresivi (SNRI)

Ovi antidepresivi blokiraju SERT te za njih vrijedi sve što je rečeno za SIPPS-e. Međutim, dodatno imaju i učinak blokade NET-a koji ima četri dodatna klinička značenja:

1)      Moguću veću učinkovitost u liječenju umjerene i teške depresije u odnosu na SIPPS-e te učinak u letargičkih osoba, gdje dovode do aktivacije i podizanja razine energije.

2)      Učinak u liječenju kronične boli koji SIPPS-i nemaju

3)      Uz serotonergičke, javljaju se i noradrenergičke nuspojave, poput povišenja krvnog tlaka, ovisno o dozi, suhoće usta, pojačanog znojenja i midrijaze. Stoga je oprez potreban u osoba koje imaju glaukom uskog kuta i/ili hipertenziju

4)      pokazuju učinak u osoba s depresijom u sklopu bipolarnog poremećaja koja se povezuje sa sniženom aktivnošću upravo noradrenergičkog sustava. Međutim, ovdje imaju i veći potencijal „prebacivanja“ u maniju, stoga njihovu primjenu u ovih bolesnika treba vrlo pažljivo odvagati i pratiti stanje bolesnika

Dva su najznačajnija predstavnika ove skupine prikazana u tablici 6.

Tablica 6. Osnovna obilježja inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina

Antidepresiv

Poluvrijeme eliminacije

Dnevna doza

Napomena

 

Duloksetin

12 sati

60-120 mg

UmjereninhibitorCYP2D6, metabolizam putem CYP1A2

Venlafaksin

5 sati

75-225 mg

Slab inhibitor CYP2D6

Noradrenergički antidepresivi

Reboksetin

Jedini učinak reboksetina jest inhibicija NET-a. Iako je uloga noradrenalina bitna u regulaciji raspoloženja, čini se da samo inhibicija NET-a nije dovoljan za puni antidepresivni učinak. Reboksetin, prema rezultatima meta-analiza, ima slabiji antidepresivni učinak u odnosu na ostale antidepresive. Reboksetin se i rjeđe propisuje u odnosu na ostale antidepresive. Stoga se čini da je noradrenergička komponenta bitna više kao dodatak drugim mehanizmima djelovanja, a manje kao samostalni učinak.

Dopaminergički i noradrenergički antidepresivi

Jedini pripadnik ove skupine je bupropion koji je umjereni blokator ponovne pohrane noradrenalina i dopamina. U terapijskim dozama dovodi do blokade DAT-a u strijatumu između 20% i 26%. Čini se da je za ovaj učinak odgovorna stimulacija dopaminskih D1 receptora jer se njihovom blokadom ovaj učinak otklanja. Bupropion također inhibira i aktivnost NET-a, no nema podataka u kolikoj mjeri se to događa.

Bupropion je i antagonist neuronalnih nikotinskih receptora, koji se nalaze u ventralnom tegmentumu (VTA), gdje je ishodište mezolimbičkogdopaminskog puta. Ovaj učinak doprinosi učinku bupropiona u odvikavanju od pušenja.

Tablica 7. Osnovna obilježja reboksetina i bupropiona

Antidepresiv

Poluvrijeme eliminacije

Dnevna doza

Napomena

 

Reboksetin

 

13 sati

8-12 mg

Vrlo slab učinak na enzime CYP, metabolizam putem CYP3A4

Bupropion

 

20 sati

150-300 mg

Snažan inhibitor CYP2D6

Izvor: Poslijediplomski tečaj I. kategorije: Antidepresivi u kliničkoj praksi
Voditeljice:
prof. dr. sc. Alma Mihaljević - Peleš
dr.sc. Marina Šagud

OGLASI
Andol effectGastalMaxirino
OGLAS
Bisolex
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: