Medicus 2014;23(1):31-46
Zajednička farmakokinetska svojstva:
Iako kemijska različitost među pojedinim lijekovima uzrokuje
i razlike u farmakokinetici, neke su farmakokinetske osobi-
ne zajedničke svim predstavnicima ove skupine. Svi su slabe
organske kiseline, većina ih se dobro apsorbira iz probavnog
sustava i hrana ne utječe znatno na njihovu bioraspoloživost.
Većina ih se opsežnometabolizira, neki preko faze I nakonkoje
slijedi faza II, a neki izravno preko faze II (glukuronidacija).
Izoenzimi citokroma preko kojih semetaboliziraju jesu CYP3A
ili CYP2C. Izlučuju se uglavnom putem bubrega glomerular-
nom filtracijom i tubularnom sekrecijom, ali gotovo svi se dje-
lomično izlučuju i putem žuči, uz reapsorpciju u crijevu (en-
terohepatička cirkulacija). Stoga kod uznapredovale jetrene ili
bubrežne bolesti može doći do povišenja koncentracije ovih li-
jekova i povećanog rizika od nuspojava. Većina se ovih lijekova
znatno veže za bjelančevine plazme, pretežno za albumin (95 –
99%). Uglavnomdolaze kao racemične smjese (npr. ibuprofen,
ketoprofen); naproksen dolazi kao jedan enantiomer, a neki
nemaju kiralni centar (npr. diklofenak) (1, 2).
Tablica 1. prikazuje farmakokinetska svojstva pojedinih lije-
kova iz ove skupine.
Farmakodinamika nesteroidnih
protuupalnih lijekova
Svoj analgetski, protuupalni i antipiretski učinak ostvaruju
inhibicijom enzima ciklooksigenaze, što kao posljedicu ima
inhibiciju biosinteze prostaglandina. Ciklooksigenaza postoji
u obliku dvaju izoenzima: ciklooksigenaza 1 (COX-1) konstitu-
tivni je enzimi nalazi se npr. u želucu, trombocitima i bubregu,
dok se ciklooksigenaza 2 (COX-2) kao inducibilni enzim nalazi
u upalnim stanicama, ali postoji i konstitutivno u stanicama
endotela te u bubregu. Acetilsalicilna kiselina (ASK) jedini je
lijek iz ove skupine koji ireverzibilno inhibira oba izoenzima
ciklooksigenaze, dok svi ostali nesteroidni protuupalni lijeko-
vi ciklooksigenazu 1 i 2 inhibiraju na reverzibilan način. Važno
je istaknuti da kod pojedinih lijekova postoji određeni stupanj
selektivnosti za COX-1 ili COX-2. Diklofenak i meloksikam dje-
luju jače na COX-2, indometacin i ketoprofen na COX-1, dok
ibuprofen i naproksen djeluju podjednako na obje izoforme
(3, 4). S obzirom na to da se gastrotoksični učinak povezuje s
inhibicijom COX-1, dizajnirani su selektivni COX-2 inhibitori,
poput rofekoksiba i celekoksiba, s ciljem smanjenja gastro-
toksičnosti. Ovi su lijekovi pokazali sličnu učinkovitost kao
neselektivni COX inhibitori, ali uz manje gastrointestinalnih
nuspojava (5–8). Međutim, kod primjene ovih lijekova primi-
jećena je povećana incidencija tromboembolijskih incidenata
jer inhibicija COX-2 dovodi do smanjene sinteze prostaciklina
(PgI
2
) u endotelu, uz nepromijenjenu sintezu tromboksana.
Posljedično, povećava se agregacija trombocita. Zbog ovih
kardiovaskularnih nuspojava s tržišta su povučeni rofekoksib
i valdekoksib (9–12). Celekoksib je ostao na tržištu jer je uza nj
primijećenomanje kardiovaskularnih događaja, međutim, po-
stoje stroga ograničenja pri njegovoj primjeni (13). Ovaj je lijek
registriranunas, ali se ne nalazi na Listi lijekovaHZZO-a. Neke
su epidemiološke studije i metaanalize pokazale povećan rizik
odmoždanog i srčanog udara i uz primjenu klasičnih, neselek-
tivnih COX inhibitora, stoga je Europska agencija za lijekove
(EMA) preporučila da sve upute za ovu skupinu lijekova mo-
raju sadržavati upozorenja o kardiovaskularnim nuspojavama
(14, 15). Osim toga, u uputama stoji preporuka da se primjenju-
ju u što nižoj dozi i u što kraćem razdoblju.
Zajedničke nuspojave nesteroidnih
protuupalnih lijekova:
• gastrointestinalni sustav
: bol u trbuhu, mučnina i povraća-
nje, a rjeđe oštećenje sluznice, ulceracije, krvarenje;
potrebno je naglasiti da pojedini lijekovi iz ove skupine ima-
ju različit rizik od gastrotoksičnosti: najmanji je uz ibupro-
fen, dok je uz piroksikam i ketoprofen nekoliko puta veći
(16–20)
• urogenitalni sustav
: nefrotoksičnost je opisana uza sve li-
jekove iz ove skupine, prije svega kod bolesnika s već kom-
promitiranom funkcijom bubrega, a posljedica je smanjene
sinteze prostaglandina koji kod ovih bolesnika imaju važnu
ulogu u autoregulaciji bubrežnog protoka; ovaj nepovoljni
učinak na bubrege može se manifestirati kao oštećenje bu-
brežne funkcije, hiperkaliemija i proteinurija
• jetra
: hepatotoksičnost se može dogoditi uz bilo koji lijek iz
ove skupine; simptomi su povišenje jetrenih enzima i, rijet-
ko, zatajenje jetrene funkcije
• središnji živčani sustav
: glavobolja, tinitus, omaglica
• kardiovaskularni sustav
: retencija tekućine, hipertenzija,
edem i, rijetko, infarkt miokarda i kongestivno zatajenje
srca; interakcija NSAR-a s antihipertenzivima može uzroko-
vati smanjeni učinak antihipertenziva, zbog čega je potreb-
no dodatno pratiti pacijente (21)
• hematološke
: rijetko se mogu javiti trombocitopenija, neu-
tropenija ili aplastična anemija
• plućne
: astma
• koža
: sve vrste osipa, svrbež.
Primjena u trudnoći:
Nesteroidni protuupalni lijekovi tije-
kom prva dva trimestra imaju kategoriju B u trudnoći pre-
ma FDA (ni eksperimenti na životinjama ni primjena kod
čovjeka nisu pokazali teratogeni učinak). Međutim, uočena
je povećana incidencija spontanih pobačaja. U 3. trimestru
ova skupina lijekova ima kategoriju D (i eksperimenti na ži-
votinjama i primjena kod čovjeka pokazali su štetne učinke)
zbog učinka na prijevremeno zatvaranje
ductusaBotalli
(22).
Specifičnosti pojedinih nesteroidnih
protuupalnih lijekova
Diklofenak
Diklofenak ima analgetska, antipiretska i protuupalna
svojstva. Brzo se apsorbira, snažno se veže za bjelančevine
32
MimicaMatanović S.
