Medicus 2014;23(1):31-46
strirani aktivni metaboliti fentanila. Fentanil se metaboli-
zira putem izoenzima citokroma CYP3A4 u jetri, pri čemu
dolazi do N-dealkilacije. CYP3A4 nalazi se i u stijenci crijeva
i pridonosi metabolizmu prvog prolaza kada se fentanil pri-
mjenuje
per os
.
Kodein, oksikodon i hidrokodon metaboliziraju se u jetri
putem CYP2D6, što dovodi do stvaranja potentnijeg meta-
bolita. Primjerice, putem tog enzima kodein se demetilira
u morfin. Važno je naglasiti da postoji genski polimorfizam
gena za CYP2D6, što može dovesti do različitog nastanka
aktivnih metabolita. U slučaju oksikodona aktivni metabo-
liti nemaju veliko značenje, odnosno ishodišna molekula
odgovorna je za glavninu analgetskog učinka. Oksikodon i
njegovi metaboliti mogu se nakupljati kod pacijenata s ošte-
ćenom funkcijom bubrega, što može dovesti do produljenog
učinka i sedacije.
Kada je riječ o kodeinu, potreban je puno veći oprez jer ko-
dein ima malen afinitet za opioidne receptore, a pretvara se
u potentniji morfin. Brzi metabolizatori CYP2D6 ne bi smjeli
uzimati ovaj lijek jer može doći do toksičnog učinka morfi-
na. Europska je agencija zbog slučajeva smrti kod primjene
kodeina u dječjoj populaciji ograničila primjenu kodeina
kao analgetika u toj populaciji na dob od 12 godina, odnosno
na dob od 18 godina za liječenje boli nakon adenoidektomije
ili tonzilektomije kod pacijenata s opstruktivnom apnejom
u snu (jer je kod takvih bolesnika najveći rizik od fatalnog
ishoda) (39).
Eliminacija
Polarni konjugati glukuronske kiseline izlučuju se uglav-
nom nepromijenjeni urinom. U urinu se mogu naći i vrlo
malene količine nepromijenjenog lijeka. Konjugati glukuro-
nida mogu se naći i u žuči, s timda je enterohepatička cirku-
lacija samo mali dio eliminacije (1, 2).
Farmakodinamika opioida
Receptori
Opioidni receptori pripadaju skupini receptora spregnutih s
G-proteinima. Nalaze se presinaptički i postsinaptički i dje-
luju na dva načina: presinaptički zatvaraju kalcijeve kanale
ovisne o naponu i smanjuju otpuštanje neurotransmitera
(npr. glutamata, acetilkolina), a postsinaptički otvaranjem
kalijevih kanala hiperpolariziraju neurone.
Receptori se dijele u tri glavne skupine
: μ, κ i δ.
Različito
su distribuirani u središnjem živčanom sustavu i imaju ra-
zličite učinke. Učinak preko μ-receptora jest supraspinalna
i spinalna analgezija, sedacija, depresija disanja, tjelesna
ovisnost, smanjen gastrointestinalni motilitet, modulacija
otpuštanja hormona i neurotransmitera. Putem
δ
-recepto-
ra dolazi do supraspinalne i spinalne analgezije i modula-
cije otpuštanja hormona i neurotransmitera, dok je učinak
κ
-receptora supraspinalna i spinalna analgezija te smanjen
gastrointestinalni motilitet. Tablica 2. prikazuje učinak po-
jedinih opioida na podskupine receptora.
Tolerancija
Uz primjenu opioida vezan je pojam tolerancije: uz ponov-
nu primjenu lijeka javlja se postupno smanjenje učinka,
zbog čega je potrebno za jednak učinak primjenjivati sve
višu dozu lijeka. Uz toleranciju se javlja i tjelesna ovisnost,
pri čemu nastaje sindrom ustezanja kod prekida primjene
lijeka ili kod primjene antagonista. Visok stupanj tolerancije
javlja se na učinak analgezije, euforije, depresije disanja itd.,
dok se primjerice tolerancija ne javlja na konstipaciju, kon-
vulzije i miozu.
Iako razvoj tolerancije započinje prvom dozom opioida, to-
lerancija postaje klinički zamjetna tek nakon 2 – 3 tjedna
učestale primjene uobičajenih terapijskih doza. Ipak, perio-
perativna primjena ultrapotentnih opioidnih analgetika po-
put remifentanila može uzrokovati nastanak tolerancije već
nakon nekoliko sati. Rizik od nastanka tolerancije smanjuje
se ako se daju niže doze lijeka uz povećan interval između
doza (1, 2).
Farmakodinamski učinci na organske
sustave
Sljedeći učinci odnose se na morfin, ali se javljaju i kod
primjene drugih opioidnih agonista, parcijalnih agonista i
opioida s mješovitim učinkom na receptore (1, 2, 40).
1. Središnji živčani sustav (učinci μ-receptora):
• analgezija – opioidi djeluju i na osjetilnu i na emocionalnu
komponentu boli
• euforija – kod primjene morfina javlja se ugodan osjećaj i
smanjenje tjeskobe premda se katkada može sresti i
disfori-
ja,
odnosno vrlo neugodan osjećaj
• sedacija – izražena je kod starijih osoba; kombinacija s dru-
gimdepresorima SŽS-amože uzrokovati nastup dubokog sna
• depresija disanja:
• svi opioidi mogu uzrokovati depresiju disanja inhibici-
jom centra za disanje u produljenoj moždini
• depresija disanja ovisna je o dozi
• pacijenti bez prethodne insuficijencije plućne funkcije
mogu dobro tolerirati blaži pad respiratorne funkcije,
ali to nije slučaj kod pacijenata s povišenim intrakra-
nijalnim tlakom, astmom ili kroničnom opstruktivnom
plućnom bolešću
• supresija refleksa kašlja – kao antitusik najčešće se primje-
njuje kodein
• mioza – s obziromna to da na ovaj učinak nema tolerancije,
važna je kod dijagnoze predoziranja
• rigidnost trupa – posljedica je supraspinalnog učinka, a
može dovesti do smetnji disanja; najčešće se javlja kod brze
39
Farmakokinetika i farmakodinamika analgetika
