Medicus 2013;22(2):79-82
Ovih pet ključnih činjenica nameće mnoga pitanja o ulozi
etabliranih rizičnih faktora (interakcija osobnih, odnosno
genskih sklonosti i okolišnih činilaca) za razvoj astme te po-
tiču istraživanja o ulozi mogućih novih faktora koji utječu na
sklonost senzitizaciji ili sudjeluju u razvoju astme neovisno
o atopijskoj senzitizaciji (10). U skladu s rezultatima epide-
mioloških studija nastale su neke od teorija koje su pokušale
objasniti epidemiološke trendove, etiologiju astme i definira-
ti nove rizične faktore koji su s time povezani.
Higijenska hipoteza razvoja i porasta
alergijskih bolesti
Alergijske su bolesti posljedica neadekvatnog imunosnog
odgovora organizma na štetne antigene, a koji je posredovan
Th2-imunosnim odgovorom. Mnoge bakterije i virusi izazi-
vaju imunosni odgovor posredovan Th1-stanicama što uzro-
kuje smanjenje u regulaciji Th2-odgovora redukcijom broja
Th2-stanica i naknadno redukcijom stimulacije antitijela
putem Th2-odgovora. Ako dijete rano u životu bude izloženo
infektivnim bolestima, stanična će imunost biti stimulirana
preko Th1-odgovora i rezultat će biti niži rizik od razvoja aler-
gijskih bolesti i astme. Iako ideja da izostala, odnosno smanje-
na izloženost nekim infekcijama u djetinjstvu može uzroko-
vati porast rizika od alergije nije nova, u ranim devedesetim
godinama prošlog stoljeća David P. Strachan bio je jedan od
prvih koji je formalno predložio ovu teoriju. Hipoteza je pro-
istekla iz njegova zapažanja da su peludna groznica i egzem
manje česti u djece iz velikih obitelji gdje se pretpostavlja če-
šća izloženost infektivnim agensima preko njihove braće ne-
goli u djece iz obitelji sa samo jednimdjetetom (14). Budući da
imunosni odgovor organizma posredovan Th1-stanicama nije
induciran rano u životu, stimulira se Th2-imunosni odgovor
ostavljajući organizam osjetljivim na razvoj bolesti inducira-
nih Th2-stanicama. Ovom se hipotezom tumači epidemija
alergijskih bolesti, ali i porast autoimunosnih bolesti (15, 16).
Higijenska hipoteza vrlo je kompleksna, prihvaćena od mno-
gih i od početnih postavki ekspandirala tako da je u teoriju
uključen utjecaj izloženosti nekim mikroorganizmima i para-
zitima s kojima ljudi koegzistiraju kroz najveći dio naše evo-
lucije, a koji su nužni za razvoj, regulaciju i ravnotežu našeg
imunosnog sustava. Razvoj higijenskih navika, eliminacija
dječjih bolesti, široka upotreba antibiotika i relativno dostup-
na učinkovita medicinska briga umanjila je ili eliminirala izlo-
ženost ljudi tim mikroorganizmima i parazitima tijekom ra-
zvoja. Uporaba antibakterijskih produkata za čišćenje također
je povezana s visokomincidencijomastme jednako kao i carski
rez u odnosu na vaginalni porođaj. Stoga je ekspozicija bakte-
rijama koje žive s nama u simbiozi kao laktobacilima, raznim
bakterijama i nekim helmintima važan modulator pravilnog
razvoja T-regulatornih stanica imunosnog sustava (17-19).
Higijenska hipoteza ne može u potpunosti objasniti prirodu
alergijskih bolesti, jasno nam je da je to samo dio činjenica o
uzrocima alergijskih bolesti i astme.
Epigenetski utjecaji na nastanak i porast
alergijskih bolesti
Molekularni mehanizmi koji uzrokuju predispoziciju za
alergijske bolesti još se istražuju. Na temelju novih saznanja
1992. godine predložena je nova teorija koja sugerira da ra-
zličita okolišna ekspozicija tijekom intrauterinog razvoja ili
rano u životu može utjecati na genski (ili epigenetski) pro-
gram, utječući na razvoj nekih organa te određuje različite
fiziološke i metaboličke faktore kasnije u životu. Razvoj ove
teorije doprinos je vječnoj raspravi o većoj važnosti naslije-
đenih čimbenika ili čimbenika sredine za razvoj kroničnih
bolesti (15, 20, 21).
Glavni mehanizmi kojima prenatalna ili postnatalna izlože-
nost okolišnim faktorima koji mogu utjecati na fenotip ka-
snije u životu jesu epigenetski mehanizmi. Prefiks „epi“, od-
nosno „gore“ znači da su okolišni čimbenici „iznad“ genskih,
odnosno ključni su za regulaciju genske ekspresije. Aberacije
u epigenomu somatskih stanica uzrokovane djelovanjem či-
nilaca okoliša mogu se prenositi tijekom mitotskog dijeljenja
stanica, što rezultira dugotrajnom ekspresijom gena kroz
nove generacije. Epigenetski mehanizmi zapravo posredu-
ju adaptaciju gena na okoliš. Razni molekularni mehanizmi
uključeni su u epigenetsku regulaciju, uključujući DNA-me-
tilaciju, posttranskripcijsku modifikaciju histona i histonske
varijante (20-22).
Tek posljednjih pet godina publicirani su značajniji radovi
koji se bave epigenetskim promjenama uključenim u pato-
genezu alergijskih bolesti i u vrlo ranoj su fazi istraživanja.
Epigenetski mehanizmi imaju važnu ulogu u T-staničnoj di-
ferencijaciji i regulaciji, krucijalnom događaju u atopijskim
bolestima. Tijekom diferencijacije iz naivnih T-limfocita u
Th1-stanice, de novo metilacija zapažena je u intergenskoj
regiji između interleukina (IL) 4 i IK13 na kromosomu 5q21
(21, 23).
Jedan od najvažnijih faktora rizika od razvoja dječje astme
identificiran u brojnim epidemiološkim studijama jest izlo-
ženost duhanskom dimu prenatalno. Učinak je bio posebno
izražen ako su pušile i majke i bake djeteta. Nedavna istraži-
vanja pokazuju da direktno inhaliranje cigaretnog dima utje-
če na DNA-metilaciju (21, 24). Potvrđen je utjecaj prometnog
onečišćenja na razvoj astme preko epigenetskihmehanizama
(21, 25, 26). Rezultati nekih studija govore u prilog epigenet-
skimmehanizmima koji mogu biti uključeni u imunosni od-
govor pokrenut endotoksinima (21), kao i utjecajem majčine
prehrane bogate folatima tijekom trudnoće (21, 27).
Uvođenje epigenske teorije u kontekst alergijskih bolesti
otvorilo je put novimepigenetičkimstudijama kojemogu pri-
donijeti razumijevanju mnogih neriješenih problema i novih
aspekata nastanka alergijskih bolesti i astme koji se istražuju
sistematski. Rezultati dosadašnjih studija koji podupiru ovu
teoriju daju nam nadu za budućnost u kojoj će preventivno
okružje i intervencije u stilu života poboljšati epidemiološku
sliku alergijskih bolesti i njihov ishod.
81
Alergija - moderna epidemija
