Medicus 2014;23(1):31-46
je indiciran za liječenje blage do umjerene boli te povišene
tjelesne temperature. Parenteralni oblik primjenjuje se za
kratkotrajno liječenje umjereno jake boli, npr. nakon kirur-
škog zahvata, kao i za antipirezu ako nije moguća peroralna
primjena lijeka (25).
Vršne koncentracije u krvi postižu se nakon 30 do 60 minu-
ta, a brzina apsorpcije ovisna je o brzini pražnjenja želuca.
Svega 15 – 20% cirkulirajućeg lijeka vezano je za bjelančevi-
ne plazme.
U jetri se 95% lijeka metabolizira preko dva metabolička
puta faze II: konjugacijom s glukuronskom kiselinom ili sa
sumpornom kiselinom (tako nastaju inaktivni metaboliti).
Mali dio paracetamola (manje od 4%) metabolizira se pu-
tem citokroma P450 (CYP1E2 i CYP3A4) do reaktivnog me-
đuspoja N-acetil-p-benzokinonimina (NAPQI), koji se ina-
če vrlo brzo konjugira s glutationom i izlučuje urinom (na-
kon konjugacije s cisteinom i merkapturnom kiselinom).
Pri dozama koje su više od terapijskih put konjugacije s
glukuronskom ili sumpornom kiselinom postaje zasićen i
sve se više lijeka metabolizira putem citokroma CYP450 do
toksičnog metabolita N-acetil-p-benzokinonimina. Jetre-
ne su stanice zaštićene sve dok postoji dovoljno glutatio-
na. Međutim, kad se količine glutationa iscrpe, dolazi do
vezanja N-acetil-p-benzokinonimina s nukleofilnim sku-
pinama staničnih makromolekula, što dovodi do oštećenja
jetre. Antidot pri predoziranju je N-acetilcistein, koji je do-
nator -SH skupine. Primjena ovog antidota unutar 8 – 16
sati od ingestije toksične količine paracetamola može spri-
ječiti nastanak fulminantnog hepatitisa i smrti. Zanimljivo
je da je predoziranje paracetamolom glavni uzrok akutnog
zatajenja jetre u SAD-u, ispred virusnog hepatitisa! Kod
kroničnih alkoholičara veći je rizik od oštećenja jetre jer je
induciran izoenzim CYP3E1, putem kojega se stvara više
reaktivnog metabolita (1).
Dakle, iako je paracetamol relativno siguran lijek u preporu-
čenim dozama, predoziranje može biti fatalno. Preporučena
maksimalna dnevna doza za odraslu populaciju je 4 g/dan
(4 x 500 – 1000 mg). Doza od 4 do 6 g može dovesti do povi-
šenja transaminaza, a doza viša od 10 do 15 g primijenjena
odjednom može uzrokovati akutno zatajenje jetre, s centro-
lobularnom nekrozom, katkad udruženom s akutnom tubu-
larnom nekrozom bubrega.
Za razliku od nesteroidnih protuupalnih lijekova, paraceta-
mol ima malu incidenciju gastrointestinalnih nuspojava, ne
povećava rizik od krvarenja iz probavnog sustava i može se
primjenjivati kod pacijenata s ulkusnom bolešću u anamne-
zi. U usporedbi s acetilsalicilnom kiselinom paracetamol ne
utječe na koncentracijumokraćne kiseline niti na agregaciju
trombocita.
Metamizol
Metamizol je analgetik i antipiretik bez znatnoga protuupal-
nog učinka. Poznat je i pod nazivom dipiron. Nije nikada bio
registriran u SAD-u i u Velikoj Britaniji, a s tržišta mnogih ze-
malja povučen je 70-ih godina zbog rizika od agranulocitoze.
U Švedskoj je bio vraćen na tržište 1995. godine, ali je nakon
pojave slučajeva agranulocitoze ponovno povučen 1999. go-
dine jer je zaključeno da se u ambulantnih bolesnika agranu-
locitoza javlja u jednog na 1400 pacijenata (34, 35). Međutim,
druga istraživanja pokazuju da kratkotrajno izlaganje meta-
mizolu ne povećava rizik od agranulocitoze jer je potrebno
neko vrijeme za njezin razvoj, a vjerojatno je i ovaj rizik različit
ovisno o geografskom području (36 – 38).
Mehanizamdjelovanjametamizola nije dovoljno razjašnjen,
ali je vjerojatno riječ o inhibiciji sinteze prostaglandina i u
perifernim tkivima i u središnjem živčanom sustavu. Zani-
mljivo je i da opioidni antagonist nalokson može blokirati
analgetski učinak metamizola, ali nije poznato kakve su kli-
ničke implikacije ove interakcije. Metamizol relaksira glatke
mišiće cjevastih organa u abdomenu pa se može rabiti i kao
spazmolitik.
Na masenoj osnovi (npr. 500 mg metamizola oralno) ima
izraženiji učinak od paracetamola i acetilsalicilne kiseline,
a jednak onomu ibuprofena.
Na tržištu se nalazi u obliku tableta i otopine za injekcije, a kod
nas se više ne može nabaviti bez liječničkog recepta. Registri-
ran je za liječenje jake akutne boli koja ne reagira na liječenje
ostalim lijekovima, bilo da je riječ o posttraumatskoj boli ili
boli koja se javlja u sklopu: neuralgije, neuritisa, herpesa zo-
stera, žučnih ili bubrežnih kolika, ankilozantnog spondilitisa
i tumora. Lijek se ne bi trebao primjenjivati za blaža bolna sta-
nja, koja se mogu liječiti drugim skupinama lijekova.
Uz intravensku primjenu metamizola postoji rizik od na-
stanka anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, kao i rizik od
hipotenzivnih reakcija (25).
OPIOIDNI ANALGETICI
Naziv „opioid“ odnosi se na lijekove koji imaju učinak sličan
učinku morfina, a koji se može antagonizirati naloksonom; u
ovu skupinu ubrajamo i mnoge lijekove čija je struktura razli-
čita od one morfina, poput nekih neuropeptida i sintetskih
analoga morfina. Nasuprot tomu, naziv „opijat“ je uži i odno-
si se samo na tvari koje imaju učinak sličan onomu morfina,
ali su i strukturalno slične morfinu. „Opijum“ je ekstrakt soka
iz glavice maka koji se primjenjuje već tisućama godina zbog
izazivanja euforije i analgezije; među mnogim alkaloidima u
ovom soku najzastupljeniji je morfin (2, 32).
Prema
farmakodinamskimsvojstvima
opioide dijelimo na:
• snažne agoniste
• blage do umjerene agoniste
• opioide s miješanim učinkom na receptore
• ostale opioide (poput tramadola).
Prema
kemijskimsvojstvima
dijelimo ih na:
• analoge morfina, koji su strukturom slični morfinu:
• agonisti: morfin, heroin, kodein
37
Farmakokinetika i farmakodinamika analgetika
