Medicus 2014;23(1):31-46
dnevnoj dozi. Piroksikam se može primijeniti za uobičajene
reumatološke indikacije.
Potpuno se apsorbira nakon oralne primjene i podliježe en-
terohepatičkoj recirkulaciji. Nakon apsorpcije intenzivno se
veže na bjelančevine plazme. Kod postizanja stanja dina-
mičke ravnoteže (
steady state
), što se događa tek nakon 7 do
12 dana, koncentracije lijeka u plazmi i sinovijalnoj tekući-
ni izjednačene su. Glavni metabolički put je hidroksilacija,
uglavnom preko CYP2C, a ovaj neaktivni metabolit i njegov
glukuronid čine oko 60% lijeka izlučenog urinom i fecesom
(1, 2).
Zbog sporog nastupa učinka i odgođenog nastanka stanja
dinamičke ravnoteže ovaj lijek nije prikladan za akutnu
analgeziju iako se primjenjuje za liječenje akutnoga gihta.
Nuspojave se uz piroksikam javljaju često: približno 20% is-
pitanika ima nuspojave, a 5% bolesnika mora zbog toga pre-
kinuti primjenu lijeka.
Gastrointestinalna toksičnost: Epidemiološke studije poka-
zuju da je rizik od nastanka peptičkog ulkusa i krvarenja iz
želuca 9,5 puta veći uz piroksikamnego uz druge NSAR (npr.
ibuprofen). Opasnost od gastrointestinalnih nuspojava oso-
bito je velika kod primjene doza ≥ 20 mg (17 – 19).
Europska agencija za lijekove donijela je 2007. godine odlu-
ku o ograničenju primjene piroksikama zbog rizika od ga-
strointestinalnih i teških kožnih nuspojava (29). Prema toj
odluci piroksikam se više ne smije primjenjivati za kratko-
trajna bolna upalna stanja. Može se i dalje primjenjivati za
simptomatsko liječenje osteoartritisa, reumatoidnog artriti-
sa, ankilozantnog spondilitisa, ali ne kao lijek prvog izbora
iz skupine nesteroidnih protuupalnih lijekova. Za liječenje
piroksikamom treba propisati najnižu učinkovitu dozu (ne
višu od 20 mg/dan) tijekom najkraćega mogućeg vremena.
Meloksikam
Meloksikam je enolkarboksamid sličan piroksikamu, koji
snažnije inhibira COX-2 nego COX-1, osobito u najnižoj
terapijskoj dozi od 7,5 mg na dan. Meloksikam nije tako
selektivan kao celekoksib i stoga se ne može smatrati „vi-
soko selektivnim“, već samo lijekom koji je „pretežno se-
lektivan“, odnosno 10 puta je selektivniji za COX-2 (dok je
celekoksib selektivniji 10 – 20 puta). Unatoč tomu što jače
djeluje na COX-2 i meloksikammože izazvati gastrointesti-
nalne nuspojave te ga ne bi trebalo davati bolesnicima s ul-
kusnom bolešću u anamnezi. Međutim, gastrointestinalni
simptomi i komplikacije javljaju se rjeđe nego uz piroksi-
kam, diklofenak i naproksen.
Preporučena doza za liječenje osteoartritisa je 7,5 do 15 mg
jedanput na dan, a 15 mg na dan za liječenje reumatoidnog
artritisa.
Doza lijeka povezana je i s incidencijom gastrointestinalnih
nuspojava: dok se uz 7,5 mg meloksikama javlja značajno
manje gastrointestinalnih nuspojava nego uz piroksikam,
ova se prednost gubi uz 15 mg meloksikama (30). Kao što je
slučaj i s diklofenakom, meloksikam nije prikladna alterna-
tiva celekoksibu kod bolesnika s povećanim rizikom od in-
farkta miokarda ili moždanog udara (25).
Acetilsalicilna kiselina (ASK)
U nižim dozama od 80 do 325 mg na dan primjenjuje se
zbog antiagregacijskog učinka. Pojedinačne su analgetske
doze 300 – 600 mg, primjenjuju se svaka 4 – 6 sati, tako da
je maksimalna dnevna doza 3,6 – 4,0 g (12 tableta od 300
mg ili 8 tableta od 500 mg). Danas se acetilsalicilna kiselina
vrlo rijetko primjenjuje u visokim protuupalnim dozama,
primjerice kod reumatoidnog artritisa, a te doze iznose čak
1 g svaka 4 – 6 sati, dakle, ukupno najviše 6 g na dan (24, 28).
Acetilsalicilnu kiselinu sintetizirao je kemičar Felix Hoff-
mann 1897. godine, ali je proteklo nekoliko desetljeća prije
nego što je 1971. otkriveno da je mehanizam djelovanja in-
hibicija nastanka prostaglandina i tromboksana. Za ovo je
otkriće britanski farmakolog John Rober Vane dobio Nobe-
lovu nagradu 1982. godine.
Protuupalni, analgetski i antipiretski učinak posljedica je
ireverzibilnog inhibicijskog učinka na COX-1 i COX-2, ace-
tilacijom aktivnog mjesta enzima. Antiagregacijski učinak
posljedica je ireverzibilnog učinka na ciklooksigenazu u
trombocitima. Učinak traje 8 – 10 dana, koliki je i životni vi-
jek trombocita jer trombocit nema jezgru i ne može sinteti-
zirati novi enzim (1, 2).
Acetilsalicilna kiselina organska je kiselina čiji je pKa 3,5.
Brzo se apsorbira iz želuca (jer je u kiseloj sredini velik dio
ovog lijeka neioniziran!) i gornjeg dijela tankog crijeva, ali se
brzo hidrolizira na octenu kiselinu i salicilat preko esteraza
u tkivu i krvi (poluvijek života u serumu je oko 15 minuta!).
Snažno se veže za bjelančevine plazme (80 – 90%). Pri pre-
doziranju se alkalizacijom urina može ubrzati izlučivanje
lijeka (lijekovi koji su slabe kiseline u alkalnom su mediju
jače disocirane, a polarne tvari teže prolaze kroz stanične
membrane te se slabije iz urina reapsorbiraju u krv).
Biotransformacija salicilata zbiva se u mnogim tkivima, naj-
više u endoplazmatskom retikulumu i mitohondrijima u je-
tri. Izlučuju se urinom kao slobodna salicilna kiselina (10%),
salicilurna kiselina (75%), salicil fenol glukuronid (10%) i acil
glukuronid (5%). Važno je istaknuti da poluvijek eliminacije
ovisi o dozi: uz dozu od 325mg eliminira se kinetikom 1. reda,
a poluvijek salicilata u plazmi iznosi 2 – 3 sata; kod visokih
doza poluvijek eliminacije iz plazme može se produljiti na 15
– 30 sati jer kinetika postaje saturabilna. Razlog je ograničen
kapacitet jetre za stvaranje salicilurne kiseline i fenol gluku-
ronida, zbog čega se povećava udio nepromijenjenog lijeka
koji se izlučuje urinom. Salicilati imaju slične neželjene učin-
ke kao i drugi lijekovi iz skupine nesteroidnih protuupalnih
lijekova, ali dodatno imaju i neke specifičnosti.
Kod kronične primjene visokih doza javlja se
salicilizam
koji
karakteriziraju tinitus, omaglica, smetnje sluha te mučnina
i povraćanje.
35
Farmakokinetika i farmakodinamika analgetika
