x
x

Pleiotropni učinci metformina

  Dr.sc. Marina Gradišer, dr. med., spec.interne medicine

  06.12.2014.

Osim dobro poznatih učinaka na metabolizam glukoze i antihiperglikemijsko djelovanje, metformin pokazuje značajne učinke na redukciju metaboličkih abnormalnosti koje prate širok spektar stanja i sindroma povezanih s inzulinskom rezistencijom, a pokazao se i iznimno učinkovitim u prevenciji prijelaza predijabetesa u dijabetes, ali u smanjenju kardiovaskularnih (KV) komplikacija. U novije vrijeme sve je više in vivo i in vitro dokaza za njegove antiproliferativne, antitumorske, ali i neuroprotektivne učinke.

Pleiotropni učinci metformina

Bigvanidi: jučer, danas, sutra...

Otkriće metformina započelo je sintezom galeginskih spojeva iz biljke Gallega officinalis (francuski jorgovan) (Slika 1.), koja se još od srednjeg vijeka upotrebljavala u Europi za liječenje simptoma poliurije, ali i za pospješivanje znojenja kod kuge (1). U prvoj polovici 20. stoljeća, otkriveno je da je biljka bogat izvor gvanidina, koji se pokazao manje toksičnim od alkaloida galegina, a 1918. godine potvrđeno je da gvanidin snižava razinu glikemije. 

Stern 1950. godine u Parizu otkriva kliničke učinke metformina: hipoglikemijski učinak ovisan o dozi, ali i izrazito nisku toksičnost lijeka. U periodu između 1957. i 1960. godine dostupna su tri pripravka bigvanida: fenformin, buformin i metformin. Fenformin i buformin povučeni su s tržišta 1970. godine zbog laktacidoze, a metformin je konačno odobren za liječenje tipa 2 šećerne bolesti 1994. godine (Slika 2) (2).

Kako djeluje metformin?

Obzirom da je neutralan na tjelesnu težinu (TT) te se pokazalo njegovo umjereno djelovanje na sniženje vrijednosti krvnog tlaka (RR-a) i poboljšanje lipidnog profila, metformin je prvi izbor u pretilih dijabetičara s povišenim vrijednostima RR-a, ali i kod visokorizičnih osoba s oštećenjem tolerancije glukoze, odnosno osoba s predijabetesom.

Metformin primarno djeluje na jetru reducirajući hepatičku glukoneogenezu, ali i periferna tkiva, prvenstveno na mišiće (poboljšavajući učinke inzulina na perifernu utilizaciju glukoze) doprinoseći tako smanjenju hiperglikemije. Ti učinci posredovani su aktivacijom jetrene LKB1 kinaze, što rezultira "downregulacijom" transkripcijskih enzima koji potiču glukoneogenezu, ali isto tako i inhibicijom staničnog disanja u mitohondrijima koje je važan izvor energije potrebne za glukoneogenzu. U jetri povećava i aktivnost AMP kinaze (AMPK) koja je važna za brojne aspekte regulacije glikemije uključujući regulaciju sinteze GLUT4 kotransportera za glukozu na staničnim membranama, oksidaciju masnih kiselina te pozitivne učinke vježbanja na regulacije glikemije (Slika 3) (3).

Metformin također reducira i razinu slobodnih masnih kiselina u dijabetičara (smanjujući njihovu proizvodnju u adipocitima), koje su odgovorne za disfunkciju beta stanica i inzulinsku rezistenciju zbog svoje lipotoksičnosti (3).

Obzirom da metformin spada u skupinu antihiperglikemika, a ne inzulinskih sekretagoga kao sulfonilureja (SU), nema utjecaja na gušteraču. Snižava vrijednosti glikemije u plazmi u prosjeku za 2-3 mmol/L, s dobrim učinkom na glikemiju natašte (bazalnu), ali i postprandijalnu, obzirom da smanjuje apsorpciju glukoze u crijevima te na taj način povećava anaeroban metabolizam glukoze u crijevima (splanhničkom krvotoku) i povećava stvaranje laktata, ali istodobno i rizik od laktacidoze (3, 4).

Obzirom da je neutralan na tjelesnu težinu (TT) te se pokazalo njegovo umjereno djelovanje na sniženje vrijednosti krvnog tlaka (RR-a) i poboljšanje lipidnog profila, metformin je prvi izbor u pretilih dijabetičara s povišenim vrijednostima RR-a, ali i kod visokorizičnih osoba s oštećenjem tolerancije glukoze, odnosno osoba s predijabetesom.

Uloga metformina u prevenciji dijabetesa

Prema podacima Svjetske dijabetičke federacije (IDF), prevalencija šećerne bolesti tipa 2 (T2ŠB), dosegnut će brojku od 530 milijuna do 2035. godine, a pandemija neće poštediti niti jedan dio svijeta. Očekuje se 100% porast prevalencije u Južnoj Americi, Aziji, Africi i na Bliskom Istoku, zbog urbanizacije zemalja u razvoju, a u skladu s tim očekujemo i porast pojavnosti predijabetesa u sve mlađoj životnoj dobi te povećan rizik od KV komplikacija i smrtnosti (5).

Sistemska meta-analiza 3 velike kliničke studije provedene na različitim etničkim populacijama (6) pokazala je da su promjene životnog stila znatno smanjile stopu progresije predijabetesa u T2ŠB, međutim dugoročni učinak tih mjera bio je vrlo nizak, a njihovo sistemno provođenje zahtijevalo bi intervencije na nivou vlade i države.

Na temelju tih rezultata, u skladu s konsenzusom smjernica (IDF/ADA), osobe sa visokim rizikom od obolijevanja od T2ŠB, trebale bi uz promjene životnog stila (dijetu i tjelovježbu), uključiti i metformin kada promjene životnog stila nisu dovoljne u kontroli rizika nastanka dijabetesa (Slika 4.) (7).

Metformin i kardiovaskularna protekcija

Metformin se pokazao učinkovitim i kod visokorizičnih pacijenata: postiglo se smanjenje rizika od reinfarkta za 82%.

Još je UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) studija pokazala da su pacijenti randomizirani na metformin imali značajnu redukciju rizika sveukupne smrtnosti, ali i smrtnih ishoda povezanih s dijabetesom i srčanim udarom. Obzirom da su glikemijski učinci metformina te SU/inzulina bili približno slični slijedi zaključak da kardioprotektvni učinci metformina nadilaze samu kontrolu glikemije (8).

Nakon UKPDS studije i druge studije pokazale su značajno poboljšanje sveukupne smrtnosti i KV mortaliteta: Presto studija, redukciju srčanog udara za 69% te sveukupne smrtnosti za 61% (9).

Kanadska retrospektivna studija analizirala je učinke metformina na KV smrtnost u pacijenata s T2ŠB između 1991.-1999.: rizik od KV smrtnosti bio je reduciran za 36% uz metforminsku terapiju kao i stopa hospitalizacija zbog KV bolesti i komplikacija (10). Metformin se pokazao učinkovitim i kod visokorizičnih pacijenata: postiglo se smanjenje rizika od reinfarkta za 82%, dok je redukcija incidencije simptoma angine imala tendenciju sniženju, ali nije dosegla statistički značajnu razliku (Slika 5.) (11).

 

Akutno srčano zatajenje poznata je kontraindikacija za liječenje metforminom, međutim studija Eurich i sur. (12) pokazala je da metformin poboljšava KV ishode u pacijenata sa kongestivnim srčanim zatajenjem, a studija objavljena 2012. god. (13) pokazala je da srčano zatajenje više nije apsolutna kontraindikacija za liječenje metforminom zbog mogućih protektivnih učinaka putem aktivacije AMP kinaze i smanjenja srčane fibroze, hipertrofije te poboljšanja srčanog prekondicioniranja.

Disglikemija, dislipidemija, abdominalni tip debljine, arterijska hipertenzija(HTA) i inzulinska rezistencija doprinose povećanom KV riziku bolesnika sa T2ŠB i metaboličkim sindromom. Liječenje metforminom pokazalo je umjerene, ali pozitivne učinke na lipidni profil, RR, TT te distribuciju tjelesnih masnoća, međutim malo je vjerojatno da su navedene razlike u klasičnim rizičnim faktorima tijekom metforminske terapije dostatne za njegovo kardioprotektivno djelovanje, već su najvjerojatnije uključeni i neki drugi mehanizmi (14).

Smanjenje KV morbiditeta i mortaliteta možemo pripisati brojnim učincima metformina na vaskularnu i endotelnu protekciju koji nadilaze samu kontrolu glikemije, a odnose se na smanjenje oksidativnog stresa, upale, poboljšanu endotelnu funkciju i smanjeno stvaranje produkata glikacije, ali pozitivne učinke na lipidni profil i fibrinolizu (Slika 6.) (14).

Metformin i sindrom policističnih jajnika (PCOS)

Hiperinzulinemija je važan faktor koji doprinosi hiperandrogenemiji jer utječe direktno na prekomjernu proizvodnju androgena u teka stanicama i adrenalnim žlijezdama, što se klinički manifestira poremećajima menstruacijskog ciklusa, alopecijom, aknama, hirzutizmom, debljinom, većim rizikom od T2ŠB, dislipidemijom, neplodnošću, spontanim pobačajima, ali i preuranjenim nastankom hormonski-ovisnih neoplazmi.

Metformin se pokazao korisnim i u sindromima povezanim s inzulinskom rezistencijom, reducirajući tako hiperinzulinemiju i hiperandrogenemiju u bolesnica s policističnim jajnicima. Metformin poboljšava inzulinski odgovor tijekom oralnog opterećenja glukozom (OGTT), ali ima i direktni učinak na ovarijalne teka stanice, smanjujući produkciju androstendiona, što objašnjava i smanjenje vrijednosti androgena u pacijentica na metforminu. U podlozi PCOS-a leži inzulinska rezistencija, odnosno kompenzatorna hiperinzulinemija, a pogađa otprilike 65-70% žena sa PCOS-om (od toga 80% adipoznih s indeksom TT (BMI)>30 kg/m2, te 20% normalne TT sa BMI<25 kg/m2). Hiperinzulinemija je važan faktor koji doprinosi hiperandrogenemiji jer utječe direktno na prekomjernu proizvodnju androgena u teka stanicama i adrenalnim žlijezdama, što se klinički manifestira poremećajima menstruacijskog ciklusa, alopecijom, aknama, hirzutizmom, debljinom, većim rizikom od T2ŠB, dislipidemijom, neplodnošću, spontanim pobačajima, ali i preuranjenim nastankom hormonski-ovisnih neoplazmi (15).

Idealno liječenje PCOS-a, rezultiralo bi gubitkom na TT, smanjenjem inzulinske rezistencije, ponovnim uspostavljanjem normalnih ovulatornih ciklusa, smanjenjem hiperandrogenizma i smanjenim rizikom od T2ŠB. Inzulinska rezistencija je glavni okidač metaboličkih i reproduktvnih abnormalnosti u žena sa PCOS-om. Povišene razine inzulina povezane su s inzulinskom rezistencijom, a vode zadebljanju teka stanica u ovariju što rezultira anovulacijom i neplodnošću. Obzirom na učinak metformina na poboljšanje inzulinske osjetljivosti te povećane periferne utilizacije glukoze, pokazao se kao učinkovito sredstvo u postizanju ovulacija u žena s PCOS-om.

U konačnici, liječenje metforminom u trajanju od barem 8 tjedana bilo je učinkovito u redukciji TT, glikemije natašte, dislipidemije, i smanjenjem novonastalog dijabetesa za 40%. U periodu od 6 mjeseci, reducirao je hirzutizam te značajno smanjio razine androgena i testosterona za 25-50% , iako su u kombinaciji sa oralnim kontraceptivima (OK) postignuti još bolji rezultati (16). Ne čudi stoga što je metformin uvršten u britanske i američke smjernice za liječenje klomifen-rezistentnog sindroma policističnih jajnika u pretilih žena (17).

Metformin prolazi placentu i spada u B skupinu lijekova bez dokaza o fetalnoj teratogenosti te za sada još nema indikaciju za liječenje gestacijskog dijabetesa (GDM). Pilot studija provedena na trudnicama s PCOS-om pokazla je da liječenje metforminom nije bilo teratogeno i reduciralo je visoku stopu pobačaja u prvom trimestru trudnoće (18) što su potvrdile i druge studije, međutim potrebne su veće randomizirane kliničke studije da se potvrde učinci metformina na fetalne i maternalne ishode.

Metformin i nealkoholna bolest jetre

Nealkoholna bolest jetre širok je pojam koji obuhvaća velik spektar poremećaja, od relativno benigne steatoze jetre (blaga infiltracija depozitima triglicerida) do nealkoholnog steatohepatitisa (NASH; uznapredovala masna jetra sa znacima upale), no čest je uzrok i kroničnog jetrenog zatajenja u pretilih osoba, s progresijom u fibrozu i cirozu jetre s povećanim rizikom od KV događaja i smrtnosti, ali i sa povećanim rizikom od nastanka T2ŠB (19).

Četiri nerandomizirane pilot studije evaluirale su učinke metformina u pacijenata s nealkoholnim steatohepatitisom (NASH). U konačnici terapija (th) metforminom bila je povezana sa poboljšanjem parametara jetrene funkcije, prati se značajan pad razine jetrenih transaminaza (AST i ALT) u skupini na metforminu, a čak više od 2/3 pacijenta na metforminu na kraju perioda praćenja postiglo je normalizaciju nalaza (Slika 7.) (20). Primijećeno je također i poboljšanje inzulinske osjetljivosti, ali i smanjenje BMI, visceralne masnoće, a magnetska rezonanca (MR) pokazala je smanjenje pojave masne jetre sa početnih 30% na 23%, što upućuje na mnoge potencijalne koristi metforminske th u osoba sa NASH-om (20).

Metformin i HIV lipodistrofija

Sedam randomiziranih kliničkih studija evaluirale su th metforminom kod pacijenta sa sindromom HIV lipodistrofije: postignut je poboljšani učinak na inzulinsku rezistenciju i fibrinolizu te na redukciju TT, redukciju visceralnog masnog tkiva, lipidni profil, dijastolički RR, koji je održan tijekom 6 mjeseci th metforminom, reducirajući tako povećan rizik od KV ishoda povezanih s abdominalnom pretilošću.

Antiretroviralna th HIV pozitivnih bolesnika, povezana je s povećanom prevalencijom T2ŠB i inzulinskom rezistencijom.

Lipodistrofija karakterizirana morfološkim (periferna atrofija masnog tkiva) i metaboličkim promjenama (hiperlipidemija, inzulinska rezistencija i hiperglikemija) ima visoku učestalost kod pacijenata na retroviralnoj th (40-80%). Analozi timidina (zidovudin, stavudin) povezuju se s morfološkim promjenama, dok inhibitori proteaze utječu na poremećaje lipida i glukoze, kao i visceralnu akumulaciju masnog tkiva (21).

Uz promjene životnog stila, metformin se pokazao učinkovitim u redukciji visceralnog masnog tkiva, ali i na smanjenje inzulinske rezistencije, TT i dislipidemije.

Sedam randomiziranih kliničkih studija evaluirale su th metforminom kod pacijenta sa sindromom HIV lipodistrofije: postignut je poboljšani učinak na inzulinsku rezistenciju i fibrinolizu te na redukciju TT, redukciju visceralnog masnog tkiva, lipidni profil, dijastolički RR, koji je održan tijekom 6 mjeseci th metforminom, reducirajući tako povećan rizik od KV ishoda povezanih s abdominalnom pretilošću (Slika 8.) (22).

Metformin trenutno nema indikaciju za liječenje HIV lipidistrofije, ali rezultati dosadašnjih kliničkih istraživanja upućuju na moguću th indikaciju u skoroj budućnosti.

Metformin i neuroprotekcija

Metformin koči apoptotičku kaskadu i oslobađanje citokroma C. Metformin, također potiče in vitro neurogenezu aktivacijom PKC-CBP puta, regrutirajući stanice iz moždanog debla, povećavajući funkciju neurona, popravljajući ozlijeđene dijelove mozga i ubrzavajući tako njihovu regeneraciju.

Alzheimerova bolest (AB) jedna je od najčešćih neurodegenerativnih bolesti, proglašena je tipom 3 šećerne bolesti, specifične za mozak (moždani oblik dijabetesa) koju karakterizira oštećenje inzulinske osjetljivosti neurona, a vodi do pojačanog nakupljanja i odlaganja amiloida – ključnog faktora u nastanku AB. Ljudski mozak karakterizira povišeni oksidativni metabolizam i niska razina antioksidativnih enzima što povećava osjetljivost mozga na oksidativni stres.

Ključnu ulogu u nastanku oksidativnog stresa igra disfunkcija mitohondrija koja doprinosi aktivaciji apoptotičke kaskade, oslobađajući apoptotičke proteine koji uzrokuju smrt stanice. Metformin koči apoptotičku kaskadu i oslobađanje citokroma C. Metformin, također potiče in vitro neurogenezu aktivacijom PKC-CBP puta, regrutirajući stanice iz moždanog debla, povećavajući funkciju neurona, popravljajući ozlijeđene dijelove mozga i ubrzavajući tako njihovu regeneraciju. Navedene učinke potrebno je istražiti i in vivo te ispitati kapacitet prolaska metformina kroz krvno-moždanu barijeru što bi rezultiralo dodatnom indikacijom za liječenje neurodegenerativnih bolesti (23).

Antitumorski učinci metformina

Metformin značajno smanjuje tumorigenezu i rast stanica karcinoma.

T2ŠB karakterizira povećan rizik i smrtnost od različitih vrsta karcinoma (jetra, guštrača, endometrij, debelo crijevo, dojka, mokraćni mjehur) najvjerojatnije zbog inzulinske rezistencije, hiperinzulinemije, hiperglikemije uz produkciju ATP-a u stanicama karcinoma glikolitičkim putem (Warburgov efekt). Metformin značajno smanjuje tumorigenezu i rast stanica karcinoma, iako ti mehanizmi još nisu u potpunosti razjašnjeni, najvjerojatnije idu putem redukcije hiperinzulinemije i posljedičnim smanjenjem inzulinskog faktora rasta 1 (IGF1) koji ima mitogeno djelovanje, smanjujući staničnu proliferaciju. Drugi put mogao bi biti preko aktivacije AMPK (24).

Mehanizmi u podlozi antitumorskog učinka metformina

Pacijenti kojima je propisana th metforminom imali su smanjen rizik od nastanka karcinoma u usporedbi s pacijentima koji ga nisu uzimali.

Metformin aktivira AMP kinazu dvama odvojenim mehanizmima: inhibicijom oksidativne fosforilacije/elektronskog transporta rezultirajući smanjenjem ATP/AMP omjera i/ili direktnom aktivacijom jetrene kinaze 1B (LKB1). Aktivacija AMPK vodi do inhibicije mTOR (ključni integrator faktora rasta i nutritivnih signala) i aktivacije TSC2 (tumor supresorskog kompleksa) uz inhibiciju sintezu proteina te utječe na nastanak memorijskih CD8 T limfocita i supresiju tumorskih signala kaheksije u hipotalamusu (Slika 9.) (25).

Pacijenti kojima je propisana th metforminom imali su smanjen rizik od nastanka karcinoma u usporedbi s pacijentima koji ga nisu uzimali. Redukcija rizika iznosila je 25-30%, a učinak je bio ovisan o dozi lijeka. Liječenje metforminom bilo je povezano i sa smanjenim mortalitetom od malignih bolesti u usporedbi s pacijentima na SU i inzulinskoj th, iako nije jasno da li je taj učinak rezultat protektivne funkcije metformina ili negativnih učinaka SU i inzulina (26). Novije in vivo i in vitro studije također su pokazale da bi metformin mogao biti koristan i kao adjuvantna th uz kemoterapiju (KT) jer je postignut kompletni patološki odgovor te bolji učinci na redukciju tumorske mase i prevenciju relapsa bolesti (27).

Metformin-nova panaceja?

Nakon 5 desetljeća kontinuiranog istraživanja terapijskog profila metformina, kliničke studije neprestano bacaju novo svjetlo na mnogobrojne korisne učinke ovog lijeka, učvršćujući tako njegovu poziciju lijeka izbora u liječenju šećerne bolesti, ali evaluirajući i potencijalne nove th indikacije koja nadilaze područje dijabetesa.

Studija objavljena u časopisu "Diabetes, Obesity & Metabolism" u lipnju ove godine postavlja pitanje jesu li bolesnici s T2ŠB na monoterapiji metforminom mogu živjeti duže od osoba bez dijabetesa? Rezultati studije pokazali su da su oboljeli od T2ŠB na monoterapiji metforminom imali duže preživljenje (za 15%) nego njihove nedijabetičke kontrole, a pacijenti tretirani SU značajno reducirano preživljenje, uz višu stopu mortaliteta (za 38%) u usporedbi kontrolnom skupinom, ali i s pacijentima liječenim metforminom (28).

Priči o metforminu ne nazire se kraj. Nakon 5 desetljeća kontinuiranog istraživanja terapijskog profila metformina, kliničke studije neprestano bacaju novo svjetlo na mnogobrojne korisne učinke ovog lijeka, učvršćujući tako njegovu poziciju lijeka izbora u liječenju šećerne bolesti, ali evaluirajući i potencijalne nove th indikacije koja nadilaze područje dijabetesa.

Literatura

1. Bailey CJ, Day C. (1989) Traditional plant medicines as treatments for diabetes. Diabetes care, 12:553-64.

2. Campbell IW, Howlett HC (1995) Worldwide experience of metformin as an affective glucose-lowering agent: a meta-analysis. Diabetes-Metabolism Reviews, 11:57-62.

3. Giannarelli, R, Aragona M, Coppelli A, Del Prato S. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes & Metabolism, (2003)  29:28-35.

4. Detaille D et al. Potentiating effect of metformin on insulin induced glycogen uptake and glycogen metabolism within xenopus oocytes. Diabetologia, (1998) 41:2-8.

5. International Diabetes Federation. Available at http://www. idf. org.

6. Gillies CL, Abrams KR et al. Pharmacological and lifestyle interventions to prevent or delay type 2 diabetes in people with impaired glucose tolerance: systematic review and meta-analysis. BMJ, (2007)  334:299.

7. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Diabetic Medicine, (2007) 24:451-63.

8. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, (1998) 352:837-53.

9. Holmes D, Fitzgerald P, Goldberg S. The PRESTO protocol:a double-blind, placebo-controlled trial. American Heart Journal, (2000) 139:23-31.

10. Johnson JA, Simpson SH et al. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with Type 2 diabetes.Diabetic Medicin, (2005) 22:497-502.

11. Scarpello JH .Improving survival with metformin: the evidence base today. Diabetes &Metabolism, (2003) 29:36-43.

12. Eurich DT et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care, (2005) 28: 2345-51.

13. Papanas N et al. Metformin and heart failure:never say never again. Expert Opin Pharmacother, (2012) 1:1-8.

14. Vitale C et al. Metformin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. Journal of Internal Medicine, (2005) 258:250-6.

15. Aruna J et al. Metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome. International Journal of Gynecology &Obstetrics, (2004) 87:237-41.

16. Krstevska B et al. Metformin improves menstrual patterns, endocrine and metabolic profile in obese hyperlinsulinemic women with a polycystic ovary syndrome. Prilozi, (2006) 27:57-66.

17. National Institute of Health and Clinical Excellence. Guideline CG11 Fertility. Available at http://www.nice.org.uk

18. Glueck CJ et al. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Human reproduction, (2002) 17:2858-64.

19. Sheth SG et al. Nonalcoholic steatohepatitis. Annals of Internal Medicine, (1997) 126:137-45.

20. Uygun A et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, (2004) 19:537-44.

21. Sweet DE. Metabolic complications of antiretrovital therapy. Topics in HIV Medicine, (2005) 13:70-4.

22. Hadigan C et al. Metformin in the treatment of HIV lipodystrophy syndrome: A randomized controlled trial.JAMA, (2000) 284:472-7.

23. Gupta A et al. Peripheral insulin-sensitizer drug metformin ameliorates neuronal insulin resistance and Alzheimers like change. Neuropharmacology, (2011) 60:910-20.

24. Papanas N et al. Metformin and cancer: licence to heal? Expert Opin Investig Drugs, (2010) 19:913-7.

25. Smith U et al. Cancer and diabetes:are we ready for prime time? Diabetologia, (2010) 53.1541-4.

26. Libby G et al. New users of metformin area at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care, (2009) 32:1620-5.

27. Landman GW et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes ZODIAC-16. Diabetes Care, (2010) 33:322-6.

28. Bannister CA et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes, Obesity and Metabolism, (2014) 10:1-9.

OGLASI
Ibuxin RapidBisolexAndol PRO
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Maxirino
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: