x

SPECIJALIZACIJE

x

Kako liječiti bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem i dijabetesom?

  dr.sc. Maja Baretić, specijalist interne medicine, subspec. endokrinolog - dijabetolog

  06.04.2016.

U bubrežnom zatajenju broj lijekova koje koristimo pri liječenju dijabetesa tipa 2 je ograničen. Kako je metformin, inače prvi lijek izbora, kontraindiciran upitno je koja bi supstanca imala njemu slično djelovanje i učinkovitost. Za pioglitazon koji također djeluje na inzulinsku rezistenciju te ima i niz drugih povoljnih učinaka nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod pacijenata s renalnom insuficijencijom i klirensom kreatinina većim od 4 ml/min.

Kako liječiti bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem i dijabetesom?

Prikaz slučaja

Radi se o bolesniku starom 68 godina, prekomjerne tjelesne težine, s centralnim nakupljanjem masti.

Iz statusa TT 90 kg, TV 180 cm, BMI 27 kg/m2, opseg struka 106 cm.

U anamnezi je poznata šećerna bolest zadnjih 7 godina. Također, doznaje se da pacijent ima hipertrofiju prostate, povišen krvni tlak i masnoće. Do sada su u praćenjima nalazi bubrežne funkcije bili uredni te je liječen inicijalno metforminom, a potom i kombinacijom metformina i sulfonilureje. Nakon zabilježenih dnevnih hipoglikemija u terapiju je uvedena kombinacija metformina i linagliptina. Uz terapiju je dijabetes zadovoljavajuće reguliran te je bolesnik praćen kod obiteljskog liječnika. Tijekom hospitalizacije radi upale mokraćnih putova ponovljena je obrada te je nađen blagi porast kreatinina s padom glomerularne filtracije.

Iz nalaza:

-ureja=8.6mmol/L, kreatinin=127umol/L

-ukupni kolesterol =5.5mmol/L, trigliceridi=4.51mmol/L, HDL-kolesterol=1.01mmol/L, LDL-kolesterol=3.08 mmol/L

-izračun glomerularne filtracije:

CKD=46.0[L/min/1,73m2GF-MDRD=47.4 mL/min/1,73m2

-Sediment urina: izgled=bistar, boja=svijetlo žuta, sp. tež.=1.005, pH=6.5, leukociti=+2, nitriti=negativni, prost=nge, gle=norma, betoni=nge, ubog=norma, BIL=nge, KRV=nge, (U) Eritrociti=0, (U) Leukociti=6-10.

-HbA1c (%)=7.0[%] HbA1c SI=53[mmol/mol]

Po otpustu i potpunoj sanaciji uroinfekta ambulanto su ponovljeni nalazi laboratorijske obrade u dva navrata te ponovno potvrđena povišena vrijednost kreatinina od 147-144 umol/L. Tražena je konzultacija dijabetologa s obzirom na nalaze bubrežne funkcije i terapiju šećerne bolesti.

Metformin je prvi izbor liječenja šećerne bolesti tipa 2 te je ovom bolesniku s centralnom debljinom i elementima metaboličkog sindroma do sada bio odličan u terapiji. Međutim, kako je navedeno u stručnoj literaturi zbog moguće oslabljene bubrežne funkcije kod starijih bolesnika, doza metformina se mora prilagoditi bubrežnoj funkciji te je potrebna njena redovita procjena (1). Također je navedeno da se metformin može primjenjivati kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, koji imaju klirens kreatinina 45-59 ml/min ili procijenjenu razinu glomerularne filtracije 45-59 ml/min/1,73m2, no samo u odsustvu ostalih stanja koja mogu povećati rizik od nastanka laktacidoze, a ako klirens kreatinina padne ispod 45 ml/min ili razina glomerularne filtracije padne ispod 45 ml/min/1,73m2, potrebno je odmah prestati s primjenom metformina. Neki autori predlažu korištenje metformina bazirano na procjeni glomerularne filtracije tako da oni čija je glomerularna filtracija veća od ≥60 nemaju kontraindikacije, no traži se godišnje praćenje, onima koji imaju vrijednost <60 do ≥45 se svakih 3-6 mjeseci prati kreatinin, oni koji imaju vrijednost <45 do ≥30 se metformin propisuje s oprezom u manjoj dozi i prati svaka 3 mjeseca, a ako je manji od 30 obustavlja se iz terapije.

Linagliptin je inhibitor enzima dipeptidil peptidaze (DPP4) koji se većinom eliminira hepatobilijarnim sustavom, a samo 5 % lijeka se eliminira urinom u nemetaboliziranom obliku (2). Njega nije potrebno izostavljati iz terapije pri pogoršanju bubrežne funkcije.

Pitanje je na koji načni nastaviti liječnje ovakva bolesnika?

Patofiziološki, u kombinaciji metformina i inhibitora DPP4, metfromin je lijek od kojeg očekujemo da smanji inzulinsku rezistenciju te da djeluje na glukoneogenezu. Inhibitor DPP4 će prvenstveno djelovati na postprandijalnu glikemiju.

U oralnoj terapiji dijabetesa u pacijenata s bubrežnim zatajenjem broj lijekova je limitiran. Sulfonilureje novije generacije se mogu uz prilagodbu doze davati i u bubrežnom zatajenju, no mehanizmom djelovanja njihov učinak u liječenju dijabetesa je potpuno različit od metformina, a navedeno vrijedi i za glinide. SGLT2 inhibitori nisu učinkoviti u bubrežnom zatajenju. Akarbozu bi bilo neuobičajeno kombinirati uz inhibitior DPP4 jer djeluje također na postprandijalnu glikemiju, a nije toliko učinkovita. Doza agonista GLP receptora se mora modificirati u bubrežnom zatajenju, no s inhibitorom DPP4 ih nema smisla kombinirati.

Koji bi lijek u ovom slučaju idealno zamijenio metformin, tj. djelovao na inzulinsku rezistenciju?

Učinak metformina je primarno u jetri gdje smanjuje glukoneogenezu, ali i na perifernim tkivima, prvenstveno na mišićima gdje poboljšava perifernu utilizaciju glukoze. Pioglitazon djeluje na smanjenje inzulinske rezistencije putem aktivacije receptora u jezgri stanice (peroksisomatskim proliferatorom aktivirani receptor gama, PPAR-γ), čime se povećava osjetljivost na inzulin u jetri, masnom tkivu i mišićima. Njegovo djelovanje je najizraženije na masno tkivo. Neke studije su pokazale da je smanjenje inzulinske rezistencije čak izraženije nego u metformina (3).

Drugo poželjno svojstvo metformina je činjenica da ne izaziva hipoglikemije. Radi se o starijem bolesniku koji je već imao u anamnezi hipoglikemije uz sulfonilureju. Kao i metformin, pioglitazon ima nisku incidenciju hipoglikemije, a kao što je poznato, starija životna dob je faktor rizika za pojavu teških hipoglikemija, osobito onih koje su povezane s intenziviranjem terapije (4).

Iduće je pitanje hoće li pioglitazon biti jednako učinkovit kao metformin?

U usporedbi učinkovitosti pioglitazona i metformina u dvostruko slijepoj randomiziranoj studiji koja je uključivala 1199 bolesnika u 52. tjednu nije bilo statistički značajne razlike u padu Hba1c (1.4 % pioglitazon vs. 1.5 % metformin), no postojala je razlika u glukozi natašte koje je bila značajnije niža u skupini pioglitazona (-2.5 mmol/L vs. -2.2 mmol/L) (5) (slika 1.).

Idući je upit je li pioglitazon poželjan u bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem glede srčanožilnog rizika? Dijabetičari s manjim klirensom kreatinina su još više izloženi riziku pojave velikih makrovaskularnih događaja od onih s urednom bubrežnom funkcijom (6). U velikoj PROactive studiji sekundarne prevencije u kojoj su svi uključeni pacijenti prethodno preboljeli kardiovaskularni događaj, a 47 % ih je već imalo infarkt miokarda, sudjelovalo je 5238 dijabetičara (randomiziranih na pioglitazon ili placebo uz postojeću antidijabetičku i kardiovaskularnu terapiju) uz već prisutne makrovaskularne komplikacije. Primarni cilj bio je istražiti kumulativnu učestalost smrti zbog bilo kojeg uzroka, nefatalnog infarkta miokarda, cerebrovaskularnog inzulta, akutnog koronarnog sindroma, amputacije donjih ekstremiteta, revaskularizacije arterija donjih ekstremiteta i koronarnih arterija. Za sekundarni cilj ispitivanja postavljena je kumulativna učestalost smrti zbog bilo kojeg uzroka, nefatalnog infarkta miokarda (isključen "nijemi" infarkt) i cerebrovaskularnog inzulta. Period praćenja bolesnika bio je 3,5 godine. U ovoj visokorizičnoj skupini dijabetičara postignut je sekundarni cilj ispitivanja, te je liječenje pioglitazonom smanjilo složeni kompozitni ishod ukupne smrtnosti, nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara za 16 % (P=0.027).

Međutim, analizirajući subpopulaciju bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 60 ml/min po 1.73 m2, pokazalo se da postoji statistički značajno smanjenje rizika od 34 % za sekundarni ishod ispitivanja (7) (slika 2.) 

Uzevši u obzir sve navedeno, bolesniku je u terapiju uveden pioglitazon 30 mg uz nastavak liječenja linagliptinom, te dosadašnjim statinom i ACE inhibitorom.

Iz novih nalaza

Kolesterol ukupni=4.3mmol/L, trigliceridi =0.75mmol/L, HDL-kolesterol=1.56 mmol/L, LDL- kolesterol=2.43mmol/L.

HbA1c (%)=6.6 % HbA1c SI=49 mmol/mol 

Nakon 4 mjeseca praćenja vrijednosti glikemije su zadovoljavajuće i za stroge kriterije, bolesnik nije imao hipoglikemije, a primijećen je i značajan pad triglicerida u serumu što se također može pripisati učinku pioglitazona. Naime, pioglitazon je PPARγ agonist čime djeluje na dijabetes, no postoji i parcijalni učinak na PPARα receptor sličan npr. fenofibratu, čime djeluje na lipidni status i upalne parametre (8). 

Zaključak

Klirens kreatinina se izračunava Cockcroft-Gaultovaom formulom. Za navedeni postupak potrebno je odrediti kreatinin u krvi i 24h urinu, a u račun ulaze i podaci o visini i težini.

U bubrežnom zatajenju broj lijekova koje koristimo pri liječenju dijabetesa tipa 2 je ograničen. Kako je metformin, inače prvi lijek izbora, kontraindiciran upitno je koja bi supstanca imala njemu slično djelovanje i učinkovitost. Za pioglitazon koji također djeluje na inzulinsku rezistenciju te ima i niz drugih povoljnih učinaka nije potrebno prilagođavati dozu lijeka kod pacijenata s renalnom insuficijencijom i klirensom kreatinina većim od 4 ml/min.

Glomerularna filtracija je proces filtriranja krvne plazma u bubrezima čime se eliminiraju štetne tvari putem mokraće. Mjerenje brzine glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) je pretraga za ispitivanje funkcije glomerula, tj. samog bubrega. Kreatinin je endogeni pokazatelj funkcije glomerula, a u kliničkoj praksi glomerularna filtracija se kao pokazatelj funkcionalne sposobnosti bubrega određuje na temelju koncentracije kreatinina u serumu i klirensa kreatinina. Klirens kreatinina se izračunava Cockcroft-Gaultovaom formulom. Za navedeni postupak potrebno je odrediti kreatinin u krvi i 24h urinu, a u račun ulaze i podaci o visini i težini.

Kako je u kliničkoj praksi nemoguće svima određivati kreatininu 24 h urinu za procjenu GFR koriste se i empirijske formule što se naziva eGFR (engl. estimated glomerular filtration rate). One su široko dostupne, a u računicu ulaze koncentracija kreatinina u serumu te spol rasa i dob, dok neke koriste i druge podatke kao što su visina i tjelesna masa. eGFR dobro korelirs s klirensom kreatnina. Najpoznatije su fromule MDRD (engl. Modified Diet in Renal Disease) i CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

Literatura

1. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of Metformin in the Setting of Mild-to-Moderate Renal Insufficiency Diabetes care 2011;34(6):1431–7.

2. McGill JB. Linagliptin for type 2 diabetes mellitus:a review of the pivotal clinical trials Ther Adv Endocrinol Metab 2012:3(4):113–24.

3. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, i sur. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatmentof type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 22:1395–409.

4. Miller ME, Bonds DE, Gerstein H, i sur. The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010;340:b5444.

5. Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, i sur. Efficacy and Safety of Pioglitazone Versus Metformin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Double-Blind,Randomized Trial J Clin Endocrinol Metab 2004;89(12):6068–76.

6. Go AS, Chertow GM, Fan D, i sur. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296–305.

7. Schneider CA, Ferrannini E, DeFonzo R, i sur. Effect of Pioglitazone on Cardiovascular Outcome in Diabetes and Chronic Kidney Disease J Am Soc Nephrol 2008;19:182–7.

8. Herz M, Johns D, Reviriego J, i sur. A randomized, double-blind, placebocontrolled, clinical trial of the effects of pioglitazone on glycemic control and dyslipidemia in oral antihyperglycemic medication-naive patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2003;25(4):107495. 

OGLASI
Ibuxin RapidBisolexAndol effect
OGLAS
Maxirino
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: