x
x

Antidepresivi – odabir terapije za pojedinog bolesnika

  Doc.dr.sc. Marina Šagud, dr. med., specijalist psihijatar
  prof. dr. sc. Alma Mihaljević Peleš, dr.med, specijalist psihijatar

  01.08.2014.

Antidepresivi su lijekovi s različitim mehanizmima djelovanja, ali sličnim antidepresivnim učinkom. Odgovor se krije u složenoj biologiji depresivnog poremećaja, ali i zajedničkom konačnom mehanizmu djelovanja.

Antidepresivi – odabir terapije za pojedinog bolesnika

Blokada receptora

Noradrenergički i specifični serotonergički (NASSA), tj. blokatori serotoninskih 5HT2A i 5HT2C te noradrenergičkih α2 receptora

Jedini predstavnik ove skupine je mirtazapin, koji je po svom mehanizmu djelovanja jedinstven među antidepresivima. Mirtazapin ne blokira niti jedan transporter niti enzim. Mehanizam djelovanja mirtazapina jest blokada receptora. Učinak mirtazapina na pojedine receptore prikazan je u slici 4.

Iz gore navedene slike vidljivo je da mirtazapin u niskim terapijskim dozama najprije djeluje kao blokator histaminskih H1 receptora. U višim dozama djeluje kao antagonist serotoninskih 5-HT2A, 5-HT2C i 5-HT3 receptora, dok u još višim dozama djeluje kao blokator adrenergičkih α2 receptora. Time se objašnjava činjenica da u nižim dozama ima sedativni učinak, dok u višim dozama ovaj sedativni učinak nestaje. Upravo se učinak na α2 receptore smatra ključnim za antidepresivni učinak mirtazapina.

MAO inhibitori

Prvi antidepresiv u kliničkoj primjeni bio je iprionijazid. Ovaj neselektivni i ireverzibilni MAO inhibitor primjenjivao se kao tuberkulostatik, a njegova antidepresivna svojstva otkrivena su 50ih godina prošlog stoljeća. 

Neselektivni blokator oba tipa MAO enzima dovodi do velikog porasta sva tri amina u mozgu, što se ne postiže niti jednim od ostalih antidepresiva. Stoga bi neselektivna blokada MAO teoretski predstavljala najsnažniji antidepresiv kakav danas poznajemo. Međutim, ova terapija bi dovela do neželjenih i potencijalno opasnih interakcija sa brojnim supstancijama, kao što prikazuje tablica 3.

Tablica 3. Interakcije inhibitora MAO A s drugim supstancijama

Supstancija

Mehanizam interakcije

Posljedice

Tiramin iz hrane

Tiramin, kojeg inače vrlo brzo razgrađuje MAO A već u crijevima, oslobađa noradrenalin iz neurona

Hipertenzivna kriza

SIPPS, SNRI

Nagli porast koncentracije serotonina u mozgu

Serotoninski sindrom

Simpatomimetici (iz nazalnih dekongestiva, preparata protiv prehlade i za mršavljenje)

Aditivni učinak simpatomimetika i akumuliranog noradrenalina

Hipertenzivna reakcija

SNRI

Nagli porast koncentracije serotonina i noradrenalina

Hipertenzivni učinak i serotoninski sindrom

NDRI

Nagli porast koncentracije noradrenalina

Hipertenzivni učinak

Tramadol, pentazocin, fentanil, metadon, meperidin, dekstrometorfan

Navedeni analgetici povećavaju oslobađanje serotonina ili inhibiraju njegovu ponovnu pohranu

Serotoninski sindrom

Linezolid

Aditivni učinak blokade MAO A, snažan porast serotonina i noradrenalina

Hipertenzivni učinak i serotoninski sindrom

Reverzibilni inhibitor (skupina reverzibilnih inhibitora, RIMA) MAO A moklobemid ima mnogo manji rizik od nastanka opisanih reakcija. Međutim, RIMA antidepresivi danas se rijetko primjenjuju i kod nas i u svijetu, čak i od strane vrlo iskusnih kliničara.

Modulatori unosa serotonina

Mehanizam djelovanja tianeptina nije utvrđen. Ranije se smatralo da tianeptin povećava ponovnu pohranu serotonina u neuron te smanjuje količinu raspoloživog serotonina, no taj je učinak upitan. Danas se pozornost usmjerava na regulaciju odgovora na stres putem modulacije glutaminergičkog sustava u amigdalima, pojačanje dopaminske transmisije u amigdalima te u višim dozama i u prefrontalnom korteksu, kao i na neuroplastičnost. 

Agonisti melatoninskih MT1 i MT2 receptora i antagonisti 5HT2C receptora

Agomelatin ostvaruje svoj učinak interakcijom između navedenih receptora, a nema učinak na druge receptore i transportere. Mehanizam djelovanja uključuje normalizaciju dnevnog ritma, koji je poremećen u depresivnih bolesnika. Agonizam na melatoninskim receptorima samo je prva stepenica u nizu reakcija koje slijede, a u konačnici dolazi do povišenja razine dopamina i noradrenalina, te neuroplastičnosti. Agomelatin ne utječe na druge receptore, niti na monoaminske transportere.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i modulatori serotoninskih receptora

Vortioksetin je najnoviji antidepresiv na svjetskom tržištu. Njegov mehanizam djelovanja obuhvaća jedinstvenu kombinaciju ranije poznatih molekularnih učinaka antidepresiva: inhibicija ponovne pohrane serotonina s 5HT1A agonizmom, 5HT1B parcijalnim agonizmom, te antagonizmom na 5HT3 receptorima. Međutim, u terapijskim dozama je inhibicija ponovne pohrane serotonina umjerena, a visoka razina blokade serotoninskog transportera postiže se tek pri dozama koje su više od terapijskih.

Triciklički antidepresivi

Ova skupina antidepresiva ima važno mjesto u povijesti antidepresivne terapije, budući su tijekom 25 godina bili najpropisivaniji antidepresivi. Mehanizam djelovanja TCA uključuje inhibiciju ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, iako u različitim omjerima. Klomipramin, amitriptilin, nortriptilin, dezipramin i imipramin u terapijskim dozama inhibiraju oba transportera. Zato su se niz godina koristili i kao terapija kronične boli. Iznimka je maprotilin, koji ima afinitet samo prema NETu. Međutim, njihov učinak na razne receptore razlog je njihove loše podnošljivosti. Amitriptilin ima, na primjer, najizraženiji antikolinergički učinak među svim antidepresivima, ali i vrlo snažan antiadrenergički (α1) te antihistaminski (H1) učinak. Tablica 4. Prikazuje posljedice ovih učinaka.

Tablica 4. Učinak blokade pojedinih receptora

Receptor

Učinak

Histaminski H1

↑apetita/tjelesne težine, sedacija, vrtoglavica pri naglom ustajanju, anksioliza, ↑spavanja

α1 adrenergički

Hipotenzija, refleksna tahikardija, ublažavanje benigne hipertrofije prostate

M1 kolinergički

Ublaživanje simptoma Parkinsonove bolesti, oštećenje pamćenja i učenja, suhoća usta, opstipacija, tahikardija, hipertenzija, zamućen vid, retencija urina

Na kanalića u provodnom sustavu miokarda

Produženje QTc intervala, te rizik nastanka aritmija kod predoziranja

Postavlja se pitanje, kako lijekovi s tako različitim mehanizmima djelovanja mogu imati tako sličan antidepresivni učinak. Odgovor je vjerojatno u složenoj biologiji depresivnog poremećaja, ali i zajedničkom konačnom mehanizmu djelovanja. Posljednjih 10ak godina pretkliničke i kliničke studije su utvrdile da većina antidepresiva u konačnici dovodi do porasta koncentracije faktora rasta neurona, poput BDNF-a (brain-derived neurotrophic growth factor) u hipokampusu, što se povezuje s povoljnim terapijskim učinkom. 

OGLASI
BisolexIbuxin RapidMaxflu
OGLAS
Bisolex
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: