x

SPECIJALIZACIJE

x

Niske doze acetilsalicilne kiseline

  doc. dr. sc. Aleksandar Knežević, dr. med., specijalist kliničke farmakologije i kardiologije

  25.05.2016.

Snažni dokazi podupiru uporabu acetilsalicilne kiseline (ASK) u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja. Ti dokazi, odnosno omjer koristi i moguće štete manje su jasni u primarnoj prevenciji.

Niske doze acetilsalicilne kiseline

Acetilsalicilna kiselina u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti

U bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima, ASK u dozama <325 mg dnevno smanjuje nove kardiovaskularne događaje u 1 od 30 bolesnika ako se primjenjuje tijekom 3 godine (broj bolesnika koje treba liječiti za sprječavanje jednog događaja - NNT – number needed to treat). To uključuje smanjenje rizika od novog infarkta miokarda (NNT = 83), moždanog udara (NNT = 40) te ukupne smrtnosti (NNT = 71). Ako se primjenjuje u ovoj populaciji na 111 bolesnika biti će jedno veliko krvarenje iz čega je vidljivo da ukupna korist primjene ASK nadmašuje mogući rizik (1).

Ovo nije slučaj u primarnoj prevenciji gdje omjer koristi i štete od primjene ASK nije tako povoljan kao u sekundarnoj prevenciji. Tako kod žena tijekom šest godina NNT je 330 kako bi spriječili jedan KV događaj,uglavnom moždani udar, međutim, pri tome će 1 od 400 žena imati veliko krvarenje. Kod muškaraca u istom periodu je NNT 270 za sprječavanje jednog KV događaja, uglavnom infarkt miokarda, a pri tome će 1 od 303 muškarca imati veliko krvarenje. Pri tome nije bilo smanjenja kardiovaskularnog ili ukupnog mortaliteta u oba spola uz rizik hemoragijskog moždanog udara u jednog od 770 muškaraca koji su rabili ASK u primarnoj prevenciji (2). Temeljem brojnih sličnih metaanaliza ASK se ne preporuča za široku uporabu u primarnoj prevenciji, ali brojne smjernice ostavljaju mogućnost individualne procjene rizika u svakog bolesnika i to nakon pažljive procjene koristii štete - najviše krvarenja), primjenu kod odabranih bolesnika.

Čak i u bolesnika s dijabetesom, koji imaju veći rizik od kardiovaskularnih bolesti i smrti, uporaba ASK u primarnoj prevenciji nije pokazala redukciju ukupnih kardiovaskularnih događaja, kardiovaskularnog mortaliteta ili ukupnog mortaliteta (3). Također u jednoj analizi primjene ASK u primarnoj prevenciji u bolesnika s hipertenzijom, nađena je redukcija infarkta srca ali uz cijenu više krvarenja (4).

Analizom kliničkih ispitivanja ASK kako u primarnoj tako i u sekundarnoj prevenciji KV događaja nađena je redukcija relativnog rizika za nastajanje kolorektalnog karcinoma kao i ukupno smanjenje  mortaliteta zbog karcinoma. Ipak zbog brojnih metodoloških primjedbi, ove metaanalize još uvijek treba primiti s velikim oprezom tako da je primjena ASK u ovoj indikaciji kontroverzna, a dužina primjene ASK da bi se pokazao njen učinak u malignim bolestima, nepoznata.

Dok se ne provedu dobro dizajnirane i kontrolirane studije u ovoj indikaciji, ASK se ne može preporučiti za primarnu prevenciju malignih bolesti. ASK bi mogla biti korisna u bolesnika koji već imaju kolorektalni karcinom, međutim, uporabu u ovoj indikaciji također treba dodatno potvrditi kontroliranim kliničkim ispitivanjem (1, 5).

Antiagregacijski učinak acetilsalicilne kiseline

Od svog otkrića, acetilsalicilna kiselina se koristi kao analgetik, antipiretik i protuupalni lijek, najviše u dozama od 500 – 1500 mg koje su puno više no one u kojima ima antiagregacijski učinak.

Taj učinak ostvaruje u dozama od 75 -325 mg, premda je najbolji odnos učinkovitosti i sigurnosti u antiagregaciji u rasponu doza od 75 – 150mg. na dan.

U trombocitima je tromboksan A2 glavni čimbenik agregacije. U formiranom trombu tromboksan nastaje iz stimuliranih trombocita te se otpušta u okolinu tromba. On djeluje zajedno s drugim produktima trombocita te potiče stvaranje tromba. Acetilsalicila kiselina prevenira stvaranje tromboksana inhibirajući enzim ciklooksigenazu (COX-1) čime istodobno djeluje na hemostazu i trombozu.

Kako se acetilsalicilna kiselina veže na ciklooksigenazu trombocita ireverzibilno to ona sprečava agregaciju trombocita tijekom njihovog životnog vijeka od 8-10 dana. Istovremeno ASK inhibira i ciklooksigenazu u endotelu arterijai vena (COX-2) koja je snažan čimbenik antiagregacije. Za razliku od trombocita, ova inhibicija nije trajna jer endotel zadržava sposobnost sinteze ciklooksigenaze.

Male doze ASK imaju sposobnost inhibicije COX-1, dok ne djeluju na COX-2 čime se objašnjava njihova tromboprotektivnost premda je nejasno da li su visoke doze ASK trombogenične. Poznato je  da selektivna inhibicija COX-2 može povećati rizik od infarkta miokarda i moždanog udara (5).

Ipak klinički učinci ASK ne mogu se samo ograničiti na inhibiciju ciklooksigenaze u trombocitima. ASK također djeluje na parakrinu aktivnost ostalih produkata sekrecijske aktivnosti trombocita kao što su sfinginozin-1- fosfat (S1-P), medijatori upalne reakcije odnosno mitogeni na ostalim stanicama kao što su entotelne i glatkomišićne, ali i na djelovanje acetilacije važne za upalnu reakciju, trombozu i tumorogenezu.

ASK u niskim dozama inihibira agregaciju trombocita

Uporaba malih doza ASK je dostatna za inhibiciju agregabilnosti trombocita istovremeno smanjujući  potencijalne nuspojave lijeka, primarno gastrointestinalne. ASK može izazvati gastričke erozije i ulkuse, a zbog toga bolesnici mogu imati anemiju i hemoragiju (Tablica 1).

Tablica 1. Dva predložena COX-1 ovisna mehanizma kojima acetilsalicilna kisellina (ASK) pridonosi povećanom riziku od gastrointestinalnog (GI) krvarenja.

 

Longitudinalne studije su pokazale da doza ASK od 75 mg u odnosu na placebo uzrokuje mali (ali statistički značajan) porast GI krvarenja, ti učinci se dupliraju pri dozi od 300 mg, a povećavaju 5 puta pri dozama od 1800 – 2400 mg na dan (1, 5, 6). (Slika 1).

Slika 1. Stupanj rizika od GI krvarenja te antiagregacijski učinak kod primjene različitih doza ASK.

 

U retrospektivnoj analizi PCI-CURE studije uspoređivan je učinak različitih doza ASK u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (AKS) kojim je učinjena perkutana koronarna intervencija (PCI). Što se tiče kardiovaskularne smrtnosti jednake ishode su imali bolesnici koji su primali veće doze ASK ≥ 200 mg, u usporedbi sa onima koji su primali umjerene doze (101 – 199 mg) odnosno male doze (≤ 100 mg). Veliko krvarenje je bilo puno češće u skupini na visokoj dozi ASK (3,9%) u odnosu na skupinu na nižoj dozi (1,9%) (6).

U studiji CURRENT-OASIS 7 ispitivan je učinak velikih i malih doza klopidogrela te visokih (300 – 325 mg) i niskih doza ASK (75 – 100 mg) na ishode u bolesnika s AKS. Nakon jednog mjeseca nije bilo razlike u učinku (kardiovaskularna smrtnost, infarkt miokarda i moždani udar) između visoke i niske doze ASK (4,2% naprema 4,4%, P= 0,61) uz mali porast gastrointestinalnog krvarenja u skupini na visokoj dozi ASK (0,4% naprema0,2%, P= 0,04), ali bez razlike u ukupnoj stopi velikih krvarenja (7).

Nuspojave acetilsalicilne kiseline ovisne su o primijenjenoj dozi

Navedena, a i druga klinička ispitivanja usporedbe različitih doza ASK, pokazala su da nema kardiovaskularne koristi od primjene viših doza ASK uz trend porasta nuspojava, poglavito gastroinestinalnih koje su bile povezane s višom dozom. To se poklapa i s rezultatima epidemioloških studija koje su pokazale da su nuspojave ASK ovisne o dozi. Premda svako povećanje doze ASK povećava gastrointestinalni rizik, ipak je on znatno veći u doza iznad 300 mg na dan. Drugim riječima povišenje doze ASK ne pridonosi kardiovaskularnom učinku uz istovremeno povećanje gastrointestinalne toksičnosti. Mehanizmi kojim ASK izaziva GI krvarenje nisu još uvijek potpuno poznati, ali su ipak najviše povezani s antiagregacijskim učincima te koagulacijskim procesima ovisnim o trombocitima. Premda je utjecaj na sluznicu želuca te inhibiciju lokalne sinteze protektivnih prostaglandina dokazan kod nesteeroidnih antireumatika to je još uvijek predmet rasprave kod ASK. Međutim podatak da ASK nema interakcije s hranom omogućava primjenu lijeka nakon jela čime se izbjegava izravan učinak lijeka na sluznicu želuca (8,9,). Na gastrointestinalne nuspojave ASK i to primarno krvarenje koga se najviše bojimo, uz dozu, utječu i ulkusna bolest u anamnezi osobito ako je bila praćena krvarenjem te dob bolesnika. Nuspojave nelinearno rastu u osoba starijih od 6o godina, što znači da krivulja porasta nuspojava nije ravna nego je porast  strmiji u starijoj dobi. Ipak, važno je znati da se najviše nuspojava događa u početku primjene ASK, dok je kod dugotrajne primjene ASK dokazano da s duljinom primjene rizik od krvarenja opada, pogotovo ozbiljnih gastrointestinalnih i krvarenja u središnji živčani sustav (10, 11).

 

Pojedinačne doze i dugotrajno liječenje niskim dozama ASK

Što se tiče odnosa učinka ASK i doze lijeka na inhibiciju agregacije trombocita moramo jasno razlučiti učinak pojedinačne doze lijeka od učinka ponavljanih dnevnih doza. Ako se daje kao pojedinačna doza u obliku brzodjelujuće formulacije (otopina ili brzo raspadljive tableta), 325 mg ASK inhibira agregaciju trombocita u roku od 30 min. Ta se doza primjenjuje u akutnom infarktu miokarda kada žurno treba inhibirati stvaranje tromba. Ako se daje u obliku ponavljanih dnevnih doza od 40-80 mg, ASK u obliku brzoraspadljivih formulacija inhibira >95% agregacijske sposobnosti trombocita u roku od 4-5 dana. -Želučanootpornim tableteama ASK u niskim dozama od 75 do100 mg postiže se gotovo kompletna inhibicija produkcije tromboksana te time agregacije trombocita u roku od 3-5 dana.

U poznatoj meta- analizi 145 kliničkih studija s ASK (The Antiplatelet Trialists Collaboration) u antiagregacijskoj terapiji uspoređivan je učinak tri režima doziranja <160 mg (uglavnom 75 – 150 mg) 7 studija, 160 – 325 mg (12 studija) i 500 – 1500 mg (30 studija). Smanjenje rizika za infarkt miokarda, moždani udar ili vaskularnu smrt se nije bitno razlikovao između tri režima doziranja (26%, 28% i 21% redukcije rizika) (12).

Ova analiza je pokazala da postoji dostatno dokaza da je doza ASK od 75 mg učinkovita u kardiovaskularnoj prevenciji.

U sekundarnoj prevenciji ASK se treba trajno primjenjivati, pogotovo što prekidom primjene raste rizik od novog kardiovaskularnog incidenta i njegovu primjenu treba obustaviti samo kod teških nuspojava,a i tada treba nastojati da ga se dalje primjenjuje (npr. uz primjenu inhibitora protonske pumpe kod gastrointestinalnih nuspojava koje su najčešće). Također primjenu ne treba privremeno prekidati u većine operativnih zahvata, osim neurokirurških, te je što prije nastaviti čim to omogući stanje bolesnika (1, 13, 15).

ASK i inhibitori protonske pumpe kod rizičnih bolesnika

Stoga je potpuno opravdano primjenjivati niže doze ASK od 75 do 100 mg u kardiovaskularnoj prevenciji jer su one jednako učinkovite kao i više doze uz potencijalno manje gastrointestinalnih nuspojava ovisnih o dozi. Uz primjenu malih doza ASK <81 mg, kod visokorizičnih bolesnika se mogu uz ASK primjenjivati i inhibitori protonske pumpe (13, 14).Sve više bolesnika je na dvojnoj antiagregacijskoj terapiji ASKsa tienopiridinima ili tikagrelorom koji također imaju gastrointestinalnu toksičnost) pa primjena nižih doza ASK u ovoj kombinaciji potencijalno smanjuje incidenciju gastrointestinalnih nuspojava.

To je konačno i stav autora svih smjernica u kardiovaskularnoj terapiji gdje je opće prihvaćen zaključak da se u dugotrajnoj terapiji s ASK preferiraju niske doze, manje od 100 mg (15). 

Literatura

  1. Kolber MR, Korownyk C. An aspirin a day? Aspirin use across a spectrum of risk: cardiovascular disease, cancers and bleeds. Expert Opin Pharmacother 2014;15:153–7.
  2. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T, Patrono C, Roncaglioni MC, Zanchetti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet.30;373:1849-60.
  3. De Berardis G, Sacco M, Strippoli GFM. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes:meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009: 339:b4531.
  4. Lip GYH, Felmeden DC, Dwivedi G. Antiplatelet agents and anticoagulants for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2011;12:CD003186.
  5. Schror K. Aspirin modes of action and clinical benefitis: what we know today CME. Medscape CME released: 23.09.2015.
  6. Gaglia MA Jr, Clavijo L. Cardiovascular pharmacology core reviews: aspirin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013;18:505–13.
  7. CURRENT-OASIS 7 trial investigators. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. The Lancet 2010;376:1233 – 43.
  8. Lloyd J, Bochner F. Aspirin:how low is  low dose? Aus Prescr 1996;19:79 – 81.
  9. Cryer B, Mahaffey KW. Gastrointestinal  ulcers, role of aspirin and clinical outcomes: pathobiology, diagnosis and treatment. Journal of Multidisplinary Healthcare  2014;7:137-46.
  10. Lanas A. Mechanisms in bleeding. International Aspirin Fondation 2015 Scientific Conference. London, August 28 2015
  11. Chan AT, Schror K. Aspirin: beyond the guidelines. Medscape CME released: 24.09.2015.
  12. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy- 1: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994; 308: 81 – 106.
  13. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008;118:1894–1909. 
  14. Barkun A, MD, Bardou M, Kuipers EJ i sur. International Consensus Upper Gastrointestinal Bleeding Conference Group:International Consensus Recommendations on the Management of Patients With Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding. Ann Intern Med. 2010;152:101-113.
  15. Up To Date database. Benefits and risks of aspirin in secondary and primary prevention of cardiovascular disease. Topic 1513 Version 34.0 Datum pristupa: 27.02.2016.

OGLASI
Andol PROGastalMaxirino
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Ibuxin Rapid
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: