x

SPECIJALIZACIJE

x

Primjena i doziranje probiotika

  Doc. dr. sc. Darija Vranešić Bender, dipl. ing.

  03.07.2017.

U usporedbi s mnogim farmakološki djelatnim tvarima, probiotici se dobro podnose i iznimno su sigurni za upotrebu, a ozbiljne nuspojave su rijetkost.

Primjena i doziranje probiotika

Primjena probiotika kod različitih tegoba

Akutni proljev

Primjena toplinski inaktiviranih (tindaliziranih) bakterija rezultira njihovim vezanjem za stjenku debelog crijeva gdje inhibiraju vezanje štetnih patogenih bakterija. Prednost toplinski inaktiviranih bakterija jest što ne ovise o bakterijskom rastu kako bi učinkovito djelovale

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji proljev ili dijareja je pojava tri ili više stolica na dan, tijekom dva ili više uzastopnih dana, pri čemu su stolice vodenaste konzistencije. Proljev uzrokuje povećano izlučivanje tekućine u crijevo, smanjena apsorpcija tekućine iz crijeva ili brz prolazak stolice kroz crijevo.

Proljev može biti uzrokovan brojnim bakterijama, virusima i parazitima. Infekcija oštećuje mikrobiotu i iritira sluznicu crijeva dovodeći do smanjene apsorpcije vode u crijevima i proljeva. Također, proljev mogu uzrokovati i određeni lijekovi poput antibiotika ili stanja poput bakterijskog prerastanja u tankom crijevu ili sindroma iritabilnog crijeva.

Određeni sojevi laktobacila i bifidobakterija u slučaju proljeva mogu djelovati blagotvorno budući da imaju sposobnost nastaniti crijevo i svojim produktima metabolizma onemogućiti rast i razvoj nepoželjnih patogenih bakterija te poticati rast i razvoj korisnih bakterija.

Primjena toplinski inaktiviranih (tindaliziranih) bakterija rezultira njihovim vezanjem za stjenku debelog crijeva gdje inhibiraju vezanje štetnih patogenih bakterija. Prednost toplinski inaktiviranih bakterija jest što ne ovise o bakterijskom rastu kako bi učinkovito djelovale.

Uz korisne bakterije, slična blagotvorna svojstva u crijevima ispoljava i jedan kvasac. Radi se o vrlo otpornoj vrsti kvasca Saccharomyces boulardii koja u slučaju akutnog proljeva ima brzo djelovanje. Dodatno, S. boulardii u slučaju proljeva smanjuje gubitak natrija, a time se smanjuje i gubitak vode iz crijeva.

Probiotici pomažu i kod djece hospitalizirane zbog akutnog proljeva, što je pokazalo istraživanje Rosenfeldta i suradnika, provedeno u Danskoj. U randomiziranoj studiji, 69 djece u dobi od 6 do 36 mjeseci primalo je pripravak s dva probiotička soja - L. rhamnosus 19070-2 i L. reuteri DSM 12246 pri čemu je kod te djece zabilježeno kraće trajanje simptoma infekcije rotavirusom i kraće trajanje hospitalizacije.  

Proljev povezan s primjenom antibiotika

Istraživanja pokazuju kako obnova mikrobiote tijekom i nakon terapije antibioticima smanjuje neželjeni učinak antibiotika i tako smanjuje rizik od razvoja infekcije i proljeva.

Primjena antibiotika istovremeno uništava kako patogene, tako i dobre bakterije u našim crijevima. Pritom dolazi do povećanog rizika od naseljavanja i razmnožavanja novih nepoželjnih bakterija. Jedan od najčešćih uzročnika proljeva kao posljedice primjene antibiotika jest infekcija bakterijom Clostridium difficile. Dok se proljev povezan s primjenom antibiotika objašnjava infekcijom bakterijom Clostridium difficile u 20% slučajeva, ostatak čine nespecifični slučajevi zaraze uzrokovane promjenama u mikrobioti. Istraživanja pokazuju kako obnova mikrobiote tijekom i nakon terapije antibioticima smanjuje neželjeni učinak antibiotika i tako smanjuje rizik od razvoja infekcije i proljeva.

U našem debelom crijevu prevladavaju bakterije roda Bifidobacterium koje održavaju prirodnu ravnotežu i pomažu u detoksikaciji, a njihovo uzimanje u obliku dodatka prehrani pokazalo se korisnim u smanjenju učestalosti proljeva i crijevnih infekcija.

Bakterije roda Lactobacillus također prirodno nastanjuju naše debelo crijevo, a korisne su u prevenciji dijareje izazvane uzimanjem antibiotika koju izaziva infekcija patogenom bakterijom Clostridium difficile. Laktobacili su bakterije mliječne kiseline, što znači da imaju sposobnost proizvodnje organskih kiselina i drugih tvari koje inhibiraju rast patogenih bakterija. Također, ove dobre bakterije povećavaju proizvodnju imunoglobulina poput IgA, IgG i IgM koji povećavaju prirodni imunološki sustav.

Putnički proljev

Laktobacili mogu biti korisni ako se unose, ne samo tijekom putničke dijareje, već i u razdoblju prije putovanja jer sudjeluju u obnovi prirodne mikrobiote i podržavaju obrambeni sustav.

Putnici koji putuju iz razvijenijih zemalja u zemlje nižeg stupnja razvoja u 40 do 60% slučajeva će oboljeti od putničke dijareje. Putnička dijareja označava pojavu proljeva praćenu povraćanjem, grčevima ili povišenom temperaturom, izazvanu konzumacijom kontaminirane lokalne hrane i pića. Glavni uzročnik putničke dijareje su bakterije, i to Escherichia coli, a slijede ju Shigella spp., Salmonella spp., Vibrio parahemolyticus i Campylobacter jejuni. I virusi (Rotavirus i Norwalk) mogu biti uzročnici putničke dijareje, no rijetko pogađaju odrasle, dok su kod djece zaslužni za 70 % slučajeva.

Laktobacili mogu biti korisni ako se unose, ne samo tijekom putničke dijareje, već i u razdoblju prije putovanja jer sudjeluju u obnovi prirodne mikrobiote i podržavaju obrambeni sustav. Proizvodnjom organskih kiselina i tvari s antibakterijskim djelovanjem kao što su bakteriocini (lactocidin, acidofilin) i antifungalni peptidi, laktobacili poboljšavaju obrambene sposobnosti organizma.

 

Kod putničke dijareje korisnima su se pokazale i toplinski inaktivirane (tindalizirane) bakterije i kvasac Saccharomyces boulardii.

Zatvor ili konstipacija

Pokazalo se kako dobre bakterije mogu biti korisne kod konstipacije, posebice ako je konstipacija posljedica sindroma iritabilnog crijeva. Zabilježeno je kako kombinacija laktobacila i bifidobakterija ubrzava vrijeme prolaska crijevnog sadržaja, a u kombinaciji s topivim vlaknima, "dobre" bakterije brzo vraćaju ravnotežu u crijevima.

Konstipacija ili zatvor pogađa do 30 % populacije od kojih su najpodložnije žene i osobe starije dobi. Zatvor je najčešće banalna pojava, no ukoliko postane trajna pojava u našem životu, sa sobom može donijeti određene komplikacije poput hemoroida, pa čak i potrebe za hitnom kirurškom intervencijom.

Zatvor stolice neugodna je pojava, a najčešći „krivci“ nalaze se u načinu života. Radi se o prehrani kojoj manjkaju prehrambena vlakna te učestalom ignoriranju potrebe za obavljanjem nužde. Na ovom popisu nalaze se i premali unos vode, kao i nedostatak tjelovježbe. Osim ovih najčešćih uzroka, do zatvora može dovesti i unos određenih lijekova, kao i neka zdravstvena stanja poput sindroma iritabilnog crijeva.

Pokazalo se kako dobre bakterije mogu biti korisne kod konstipacije, posebice ako je konstipacija posljedica sindroma iritabilnog crijeva. Zabilježeno je kako kombinacija laktobacila i bifidobakterija ubrzava vrijeme prolaska crijevnog sadržaja, a u kombinaciji s topivim vlaknima, "dobre" bakterije brzo vraćaju ravnotežu u crijevima.

Kratkolančani fruktooligosaharidi (FOS) su vlakna koja služe kao hrana dobrim bakterijama u našim crijevima. Bifodobakterije fermentiraju ova vlakna proizvodeći kratkolančane masne kiseline koje snižavaju pH u crijevu i tako stimuliraju peristaltiku i skraćuju vrijeme zadržavanja stolice olakšavajući konstipaciju.

Sindrom iritabilnog crijeva

Istraživanja pokazuju kako različiti sojevi laktobacila i bifidobakterija mogu smanjiti simptome koji se javljaju kod iritabilnog crijeva poput boli, nadimanja, podrigivanja, vjetrova, proljeva i konstipacije.

Sindrom iritabilnog crijeva je kronično stanje karakterizirano bolovima u trbuhu i poremećajem ritma defekacije. Uzrok nastanka sindroma iritabilnog crijeva nije sasvim razjašnjen, a jedna od teorija ukazuje kako do poremećaja dolazi uslijed neravnoteže crijevne mikrobiote. Procjenjuje se kako ovo stanje zahvaća 15 do 20% odrasle populacije, a od njega 3 puta češće pate žene u usporedbi s muškarcima.

Istraživanja pokazuju kako različiti sojevi laktobacila i bifidobakterija mogu smanjiti simptome koji se javljaju kod iritabilnog crijeva poput boli, nadimanja, podrigivanja, vjetrova, proljeva i konstipacije.

Dojenačke kolike

Lactobacillus reuteri jest probiotička bakterija koja je prirodno prisutna u crijevima čovjeka, a može se unositi i putem dodatka prehrani. Nekoliko je istraživanja pokazalo kako ovaj bakterijski soj može biti koristan za ublažavanje dojenačkih kolika.

Dojenačke kolike čest su poremećaj u radu probavnog sustava kod novorođenčadi i dojenčadi kojeg karakterizira dugotrajno neutješno plakanje. Prosječno, vrhunac kolika javlja se kod navršenih 6 tjedana života, a smanjuje se nakon 12. tjedna. Iako kolike s vremenom prođu, nekad mogu ostaviti trajne posljedice na roditelje. Ostavljaju li kolike trenutne posljedice na zdravlje djece nije poznato, no otkriveno je kako djeca s navršenih 10 godina koja su patila od kolika, imaju 11 puta viši rizik od razvoja ponavljajuće boli u želucu, kao i povišen rizik za alergijske bolesti i psihološke poremećaje.

Lactobacillus reuteri jest probiotička bakterija koja je prirodno prisutna u crijevima čovjeka, a može se unositi i putem dodatka prehrani. Nekoliko je istraživanja pokazalo kako ovaj bakterijski soj može biti koristan za ublažavanje dojenačkih kolika - djeca koja su unosila kapi s L. reuteri manje su plakala i imala su češće stolice nakon 28, odnosno 90 dana u usporedbi s djecom koja su unosila placebo. Također, nakon 90 dana djeca koja su unosila L. reuteri rjeđe su patila od regurgitacije, odnosno povrata sadržaja želuca. 

Alergije

L. rhamnosus, L. reuteri, L. casei, B. breve i B. longum su bakterije koje su istraživane zbog svog povoljnog djelovanja kod alergijskih bolesti poput atopijskog dermatitisa i alergijskog rinitisa.

Alergija je neuobičajeni i neprimjereni odgovor našeg imunološkog sustava na različite čimbenike okoliša. Alergija se manifestira kao reakcija preosjetljivosti na čimbenike okoliša koje nazivamo antigenima ili alergenima. Antigen je svaka tvar koju organizam prepoznaje kao stranu i potencijalno štetnu te protiv koje stvara specifična antitijela, najčešće imunoglobuline klase E pri čemu se lokalno javlja upalna reakcija. U najčešće alergijske bolesti ubrajaju se alergijska hunjavica, ekcem, astma i atopijski dermatitis.

Određene vrste bakterija mogu modulirati imunološki odgovor organizma na alergene i tako smanjiti intenzitet simptoma alergije i učestalost njihove pojave. L. rhamnosus, L. reuteri, L. casei, B. breve i B. longum su bakterije koje su istraživane zbog svog povoljnog djelovanja kod alergijskih bolesti poput atopijskog dermatitisa i alergijskog rinitisa.

U dvostruko slijepoj randomiziranoj studiji Rosenfeldta i suradnika, kombinacija sojeva L. rhamnosus 19070-2 i L. reuteri DSM 122460 pokazala se blagotvornom u terapiji atopijskog dermatitisa u djece u dobi od 1-13 godina. 

Vaginalna disbioza

Vrste koje proizvode vodikov peroksid poput L. acidophilus i L. rhamnosus pomažu na način da vraćaju normalni pH u rodnici koji se kreće između 3,8 i 4,5 čime uspostavljaju ravnotežu i olakšavaju simptome vaginoze.

Procjenjuje se kako svaka treća žena u nekom razdoblju svog života razvije bakterijsku vaginozu. Karakteristika bakterijske vaginoze je vaginalni iscjedak neugodnog mirisa koji podsjeća na ribu. U podlozi bakterijske vaginoze leži neravnoteža u mikrobioti, odnosno vaginalna disbioza, a ne infekcija, koja unatoč tome može biti izrazito neugodna. Do bakterijske vaginoze ne dolazi uslijed loših higijenskih navika, već zbog poremećaja u ravnoteži prirodne mikrobiote kod koje dolazi do razmnožavanja bakterija poput Gardnerelle vaginalis koja podiže pH u rodnici stvarajući lužnate uvjete. Do neravnoteže u normalnoj mikrobioti i smanjenja laktobacila dolazi uslijed, primjerice, unosa antibiotika i stresa.

Vrste koje proizvode vodikov peroksid poput L. acidophilus i L. rhamnosus pomažu na način da vraćaju normalni pH u rodnici koji se kreće između 3,8 i 4,5 čime uspostavljaju ravnotežu i olakšavaju simptome vaginoze. Zakiseljavanjem rodnice ujedno pomažu u borbi protiv infekcije kandidom koja se može javiti nakon unosa antibiotika.

Infekcije donjeg urinarnog trakta - cistitis

Infekcije donjeg urinarnog trakta su infekcije koje pogađaju mokraćni mjehur, a poznate su i pod nazivom cistitis. Otprilike 50% žena će se u svom životu barem jedanput suočiti sa cistitisom. Cistitis najčešće uzrokuje fekalna bakterija Escherichia coli koja ulaskom u mokraćne putove i mjehur uzrokuje infekciju koja dovodi do ozbiljne iritacije i upale.

Korisne bakterije poput L. acidophilus i L. rhamnosus proizvode tvari s antibiotskim djelovanjem za koje se pokazalo kako mogu smanjiti vezanje E. coli u mokraćnom sustavu. Ekstrakt brusnice s visokim udjelom tanina (proantocijanidina i antocijanidina) također može inhibirati vezanje E. coli u mokraćnom mjehuru, stoga je kod cistitisa mudro kombinirati ekstrakt brusnice i probiotičke bakterije.

Preventivna primjena probiotika u djece i odraslih

Cochraneova analiza iz 2013. godine pokazala je kako probiotici, kada se uzimaju zajedno s antibioticima, mogu smanjiti rizik od proljeva uzrokovanog infekcijom C. difficile za čak 64% kod djece i odraslih.

Nekoliko je randomiziranih kliničkih istraživanja pokazalo kako postoji umjerena korist od unosa probiotičkih bakterija za prevenciju infekcija probavnog sustava kod novorođenčadi i djece. Također, postoje indicije kako određeni probiotici, posebice L. casei mogu smanjiti učestalost nozokomijalnih infekcija kod djece. Cochraneova analiza iz 2013. godine pokazala je kako probiotici, kada se uzimaju zajedno s antibioticima, mogu smanjiti rizik od proljeva uzrokovanog infekcijom C. difficile za čak 64% kod djece i odraslih.

Nekoliko je istraživanja pokazalo kako određeni probiotici imaju sposobnost smanjiti rizik od razvoja atopijskog dermatitisa kod djece. U intervencijskim istraživanjima koja su pokazala da probiotici mogu smanjiti rizik od pojave atopijskog dermatitisa kod djece, intervencija probioticima je započela još u trudnoći, a nastavila se 6 mjeseci nakon rođenja djeteta, a preventivni učinak bio je dugotrajan i trajao je čak do sedme godine djeteta.

Nedonoščad je u posebnom riziku od razvoja opasnog stanja nazvanog nekrotizirajući enterokolitis u kojem dolazi do upale crijeva i njegovog odumiranja. Primjena laktobacila i bifidobakterija može smanjiti rizik od pojave nekrotizirajućeg kolitisa, osobito u bolnicama u kojima je visoka pojavnost ovog stanja.

Procjenjuje se kako 40 - 70% djece i odraslih koji pate od upalnih bolesti crijeva uzimaju neki oblik alternativne terapije. Iskustveni podaci govore u prilog unosa probiotika za indukciju i održavanje stanja remisije kod upalnih bolesti crijeva, poglavito kada se unose visoko koncentrirani proizvodi s brojnim sojevima. Tijekom godina istraživanja važnosti mikrobiote za majku i dijete, iznjedrile su se brojne spoznaje o utjecaju probiotika na mikrobiotu tijekom perinatalnog i ranog postnatalnog razdoblja, kao jedne od prehrambenih strategija za smanjenje rizika bolesti tijekom djetinjstva i odrasle dobi. Iako bismo najprije pomislili da probiotici trudnicama koriste kod gastrointestinalnih smetnji koje su česta tegoba u trudnoći, istraživanja o primjeni probiotika fokusirala su se na posve druga djelovanja. U žarištu istraživanja je prevencija i terapija bakterijske vaginoze, gestacijskog dijabetesa te prevencija preeklampsije i prijevremenog poroda.

Doziranje i sigurnost probiotika

Jedna od glavnih odlika probiotika je da se uz njih ne vežu nikakvi toksični učinci ni nuspojave. U prilog sigurnosti probiotika najbolje govori činjenica da su laktobacili već stoljećima u ljudskoj upotrebi bez zabilježenog štetnog djelovanja na zdravlje ljudi. Procjenjuje se da se godišnje u svijetu unese više od 20 milijardi doza probiotika. U usporedbi s mnogim farmakološki djelatnim tvarima, probiotici se dobro podnose i iznimno su sigurni za upotrebu, a ozbiljne nuspojave su rijetkost.

Europska krovna institucija za sigurnost hrane EFSA navodi vrste Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus i Saccharomyces boulardii kao sigurne za ljudsku prehranu.

Situacije u kojima se primjeni probiotika pristupa s oprezom su teško imunokompromitirani bolesnici koji su životno ugroženi te bolesnici kojima je potrebna sterilna dijeta.

Doziranje (prema Islam S.U.2016. i Mastromarino P et al 2013):

- Akutna diareja: 1010 CFU dnevno tijekom 5 dana

- Proljev povezan s primjenom antibiotika: 2-6 x 109 CFU tijekom 1 do 4 tjedna

- Putnički proljev: 2 - 5 x 109 CFU početi 5 dana prije polaska i nastaviti do povratka

- Konstipacija: 9 x 109 od 8 tjedana do 6 mjeseci

- Sindrom iritabilnog crijeva: 9 x 109 od 8 tjedana do 6 mjeseci

- Dojenačke kolike: 1x 108, od rođenja

- Alergije (atopijski dermatitis): 109 2-4 tjedna prije poroda, a zatim nastaviti s unosom kod novorođenčadi do 6 mjeseci

- Bakterijska vaginoza: 109 CFU tijekom 3 tjedna do 40 dana

- Infekcije urinarnog trakta: 109 od 14 dana do 6 mjeseci

Literatura

  1. Allaert FA, Courau S, Forestier A (2016) Effect of magnesium, probiotic, and vitamin food supplementation in healthy subjects with psychological stress and evaluation of a persistent effect after discontinuing intake. Panminerva Med 58(4):263-270.
  2. Boyaval P. Lactic acid bacteria and metal ions. Le Lait, INRA Editions, 1989, 69 (2), pp.87- 113.
  3. Bull MJ, Plummer NT. Part 2: Treatments for Chronic Gastrointestinal Disease and Gut Dysbiosis. Integr Med (Encinitas). 2015 Feb;14(1):25-33.
  4. De Vrese, M., Marteau, P.R. Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea. J. Nutr. 2007. 137(3): 803S-811S.
  5. Feizizadeh S, Salehi-Abargouei A, Akbari V. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii for acute diarrhea. Pediatrics. 2014 Jul;134(1):e176-91.
  6. Foxman B, Buxton M. Alternative approaches to conventional treatment of acute uncomplicated urinary tract infection in women. Curr Infect Dis Rep. 2013 Apr;15(2):124-9.
  7. Girard P, Pansart Y, Coppe MC, Gillardin JM. Saccharomyces boulardii inhibits water and electrolytes changes induced by castor oil in the rat colon. Dig Dis Sci. 2005 Nov;50(11):2183-90.
  8. Indrio F, Di Mauro A, Riezzo G, et al. Prophylactic use of a probiotic in the prevention of colic, regurgitation, and functional constipation: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.4367. published online January 13, 2014.
  9. Islam SU. Clinical Uses of Probiotics. Medicine (Baltimore). 2016 ;95(5):e2658.
  10. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S (2013) Oral Supplementation With Probiotic L. reuteri NCIMB 30242 Increases Mean Circulating 25-Hydroxyvitamin D: A Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Trial. J Clinical Endo Metabolism 98 (7): 2944-2951.
  11. Kang YB, Cai Y, Zhang H. Gut microbiota and allergy/asthma: From pathogenesis to new therapeutic strategies. Allergol Immunopathol (Madr). 2016 doi: 10.1016/j.aller.2016.08.004.
  12. Lichtenstein A, Ferreira-Júnior M, Sales MM, Aguiar FB, Fonseca LA, Sumita NM, Duarte AJ (1992) Vitamin D: non-skeletal actions and rational use. Rev Assoc Med Bras 59(5):495-506.
  13. Mastromarino P, Vitali B, Mosca L. Bacterial vaginosis: a review on clinical trials with probiotics. New Microbiol. 2013;36(3):229-38.
  14. Ostad, S. N., Salarian, A. A., Ghahramani, M. H., Fazeli, M.R., Samadi N., Jamalifar, H. Live and heat-inactivated lactobacilli from feces inhibit Salmonella typhi and Escherichia coli adherence to caco-2 cells. Folia Microbiologica. 2009, 54 (2): 157–160.
  15. Petrova MI, Lievens E, Malik S, Imholz N, Lebeer S. Lactobacillus species as biomarkers and agents that can promote various aspects of vaginal health. Front Physiol. 2015 Mar 25;6:81.
  16. Rosenfeldt V, Benfeldt E, MD, Dam Nielsen S. et al. (2003) Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol;111:389-95.
  17. Rosenfeldt V, Fleischer Michaelsen K, Jakobsen M. et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in young children hospitalized with acute diarrhea. Pediatr Infect Dis J, 2002;21:411–16
  18. Surono IS, Martono PD, Kameo S, Suradji EW, Koyama H (2014) Effect of probiotic L. plantarum IS-10506 and zinc supplementation on humoral immune response and zinc status of Indonesian pre-school children. J Trace Elem Med Biol 28(4):465-9.
  19. Šušković J., Mehanizam probiotičkog djelovanja bakterija mliječne kiseline. Mljekarstvo. 1997 47(1):57-73.
  20. Thomsen SB. Introduction to probiotics and supplement concepts. Biocare Copenhagen 2012.
  21. Vandenplas, Y. et al. Probiotics and prebiotics in prevention and treatment of diseases in infants and children. J Pediatr (Rio J). 2011;87(4):292-300.
  22. Yazar AS, Güven Ş, Dinleyici EÇ (2016) Effects of zinc or synbiotic on the duration of diarrhea in children with acute infectious diarrhea. Turk J Gastroenterol 27(6):537-540.
  23. Yerlikaya, O. Starter cultures used in probiotic dairy product preparation and popular probiotic dairy drinks. Food Sci. Technol (Campinas) 2014;34 (2): 221-229.
  24. Youmans BP, Ajami NJ, Jiang ZD, Campbell F, Wadsworth WD, Petrosino JF, DuPont HL, Highlander SK. Characterization of the human gut microbiome during travelers' diarrhea. Gut Microbes. 2015;6(2):110-9.
  25. Zhao Y, Yu YB. Intestinal microbiota and chronic constipation. Springerplus. 2016 Jul 19;5(1):1130.

OGLASI
GastalMaxfluIbuxin Rapid
OGLAS
Maxflu
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: