x
x

Osteoartritis – ključni patofiziološki mehanizmi i razvoj bolnog podražaja

  Prof. dr. sc. Tea Schnurrer-Luke-Vrbanić, dr. med. fizijatar-reumatolog

  29.03.2021.

Razumijevanje mehanizama koji utječu na destrukciju zgloba u osteoartritisu (OA) važno je za daljnje određivanje liječenja koje bi trebalo biti usmjereno, ne samo na ublažavanje simptoma bolesti, nego i na usporavanje ili zaustavljanje progresije OA. Ovaj pregledni stručni rad osvrnuti će se na brojne čimbenike koji imaju važnu ulogu u patofiziologiji razvoja OA, uključujući i osvrt na mehanizme razvoja bolnog podražaja.

Osteoartritis – ključni patofiziološki mehanizmi i razvoj bolnog podražaja

Uvod

U prošlosti se smatralo da je osteoartritis (OA) degenerativna bolest zglobova koja nastaje kao posljedica starenja i pretjeranog habanja. Međutim, danas je poznato da je patofiziologija nastanka OA izrazito kompleksna, nadilazi samo habanje zgloba a nastavak „itis“ u nazivu sugerira upalni proces koji također utječe na nastanak promjena u zglobu i generira bolni podražaj (1, 2). Razumijevanje mehanizama koji utječu na destrukciju zgloba u OA važno je za daljnje određivanje liječenja koje bi trebalo biti usmjereno, ne samo na ublažavanje simptoma bolesti, nego i na usporavanje ili zaustavljanje progresije OA. Ovaj pregledni stručni rad osvrnuti će se na brojne čimbenike koji imaju važnu ulogu u patofiziologiji razvoja OA, uključujući i osvrt na mehanizme razvoja bolnog podražaja.

Pregled patofizioloških promjena u bolesnika s OA

Poznato je da se OA manifestira morfološkim, biokemijskim, molekularnim i biomehaničkim promjenama stanica i međustanične tvari u svim tkivima koji čine diartrodialni zglob (zglobna hrskavica, kost, sinovijalna tekućina, zglobna čahura, ligamenti, mišići, živci).

Zglobna hrskavica

S obzirom da hrskavica ima ograničenu moć obnavljanja, jednom kada propadnu kolagena vlakna gubi se mogućnost njihovog nadomještanja u zadovoljavajućoj količini. U uznapredovalim stanjima dolazi do smrti hondrocita, te se vide areali matriksa bez stanica.

Iako se općenito misli da je primarna uloga zglobne hrskavice amortizacija opterećenja, njena glavna uloga je omogućavanje nesmetanog glatkog pokreta u zglobu bez trenja. Glavni amortizeri opterećenja su uz subhondralnu kost, periartikularni mišići a u koljenu su to i meniskusi.

Za pokret bez trenja odgovorni su hijaluronska kiselina sinovijalne tekućine koja je zaslužna za viskoznost te prisutnost velikog proteina lubricina u površnom sloju hrskavice koji je još poznat pod imenom proteoglikan-4 ili protein površne zone. Nadalje, hondrociti površne zone hrskavice ublažavaju smična naprezanja dok kolagena vlakna održavaju čvrstoću hrskavice formirajući mrežu u kojoj se nalaze hidrofilni proteoglikani koji su odgovorni za elastičnost. (3).

Najranije patofiziološke promjene u OA najčešće se vide na površini zglobne hrskavice u smislu fokalne fibrilacije na mjestima najvećeg opterećenja. Kao odgovor na slabljenje mreže kolagenih vlakana, hidrofilni proteoglikani apsorbiraju vodu i povećavaju svoj volumen. U zdravoj hrskavici hondociti su mirni i održavaju normalne anaboličko-kataboličke aktivnosti. Kako se OA promjene razvijaju, aktivnost hondrocita se ubrzava, povećava im se broj te oni formiraju klastere kao odgovor na gubitak matriksa. Na kraju dolazi do njihove fenotipske promjene u hipertrofične hondrocite koji su slični stanicama koje su nađene u hipertrofičnim zonama rasta te proizvode kolagen tip X i matriks metaloproteinaze (MMP)-13. Kako OA dalje napreduje, dolazi do velikog gubitka i degradacije matriksa pod djelovanjem MMP uz otpuštanje mnoštva proupalnih citokina koji povratno stimuliraju hondrocite na autokrino/parakrino lučenje još više citokina i MMP-a zatvarajući tako začarani krug sve veće destrukcije hrskavice. S obzirom da hrskavica ima ograničenu moć obnavljanja, jednom kada propadnu kolagena vlakna gubi se mogućnost njihovog nadomještanja u zadovoljavajućoj količini (4). U uznapredovalim stanjima dolazi do smrti hondrocita, te se vide areali matriksa bez stanica.

Subhondralna kost

Zadebljanje subhondralne kosti, odnosno razvoj koštane skleroze vidljiv je zbog povećane produkcije kolagena i pojačane mineralizacije u subhondralnoj kosti. Osteofiti se formiraju na zglobnim marginama, najčešće na hvatištima tetiva ili ligamenata. U uznapredovalim slučajevima formiraju se koštane ciste, dok koštane erozije za OA nisu tipične. Izuzetak je erozivni OA koji najčešće zahvaća distalne i proksimalne interfalangealne zglobove šaka. Karakteristične su centralne erozije zgloba, za razliku od perifernih erozija koje nastaju kod reumatoidnog artritisa (RA) ili gihta. Lezije koštane srži, vidljive na nuklearnoj magnetnoj rezonanci (NMR) nalaze se na mjestima gdje je došlo do stanjenja ili gubitka hrskavice a na području gdje su mehanička opterećenja najveća. U osnovi navedene promjene predstavljaju mikrostrukturalna oštećenja kosti praćena lokalnom nekrozom i fibrozom (5).

Sinovijalna tekućina

Sinovitis pridonosi daljnjoj destrukciji hrskavice i pojačanju bolnog podražaja.

Kod simptomatskog OA dolazi do razvoja sinovitisa uz sinovijalnu hipertrofiju što govori o upalnoj komponenti u patofiziologiji nastanka bolesti (6, 7). Za razliku od RA i ostalih upalnih artritisa, sinovitis nije početni znak razvoja OA. U OA dominanatne imunološke stanice su makrofagi (8) za razliku od T i B limfocita (9) koji su moderatori upale kod RA. Sinovitis pridonosi daljnjoj destrukciji hrskavice i pojačanju bolnog podražaja. Upalu generiraju molekularni obrasci povezani s oštećenjem (danger associated molecular pattern, DAMP) uključujući alarmin, medijator aktivacije prirođenog imunološkog odgovora zaslužan za kemotaksiju i otpuštanje proupalnih citokina (2, 10).

Okozglobna meka tkiva

Zadebljanje zglobne kapsule zajedno sa osteofitima pridonosi zadebljanju zgloba u cijelosti.

OA također zahvaća okozglobna meka tkiva uključujući ligamente i zglobnu kapsulu te unutarzglobne komponente kao što su meniskusi u koljenom zglobu. U ovim tkivima također dolazi do gubitka stanica i oštećenja izvanstaničnog matriksa. Zadebljanje zglobne kapsule zajedno sa osteofitima pridonosi zadebljanju zgloba u cijelosti. U starijih bolesnika, s razvijenim OA-om često se nalaze oštećenja ligamenata i meniskusa koji su, bez prethodne anamneze o ozljedi, najčešće degenerativne prirode (11). Studije pokazuju da oštećenja meniskusa također mogu biti okidač lučenja upalnih medijatora u zglobu (12). Periartikularni mišići i živci također su zahvaćeni OA-om u smislu slabosti mišićne kontrakcije i pojačanog prenošenja bolnog podražaja (13).   

Mehanizmi nastanka osteoartritisa

Brojni su mehanizmi nastanka OA, uključujući i rizične čimbenike koji utječu na početak i razvoj patofiziološkog procesa. Mehanizmi nastanka OA od početnih čimbenika do razvoja različitih stupnjeva težine bolesti razlikuju se od osobe do osobe. OA ne napreduje jednako kod svih bolesnika niti je razvoj rane faze bolesti prediktor nastanka teškog OA. Stoga, možemo smatrati da je OA spektar različitih kliničkih slika ili različitih fenotipova OA, a ne jedna bolest.

Rizični čimbenici u mehanizmu nastanka osteoartrisa

Brojni su rizični čimbenici koji su vezani uz patofiziologiju OA uključujući ozljedu, debljinu, genetiku, biomehaničke čimbenike, spol i dob.

Ozljeda zgloba

Pretpostavlja se da nakon operacijske rekonstrukcije ligamenta biomehanika zgloba nije u potpunosti restaurirana ili da posttraumatska akutna upala predstavlja okidač za razvoj OA, te se rekonstrukcijom taj proces ne može zaustaviti.

OA koji nastaje nakon ozljede zgloba zove se posttraumatski OA. Patološke promjene se najčešće vide unutar 10 godina od ozljede, a na vrijeme početka prvih simptoma utječe i dob osobe kada je ozljeda nastala (14). OA može nastati nakon ozljeda ligamenata i/ili meniskusa ili nakon prijeloma koji zahvaćaju zglobne okrajine. Ozljeda uzrokuje akutnu upalu i oteklinu zgloba koja je jače izražena ukoliko su oštećeni veliki ligamenti kao što je prednja ukrižena sveza koljena. Brojne studije su registrirale čak do 6 puta veće povećanje proupalnog citokina faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α) i čak 1000 puta veće povećanje interleukina-6 (Il-6) u zglobnoj sinoviji nakon ozljede (15). Međutim, visoke razine navedenih proupalnih citokina u zglobu odmah nakon ozljede nisu prediktorni čimbenici budućeg razvoja OA (16). Rizik od nastanka OA nakon ozljede prednje ukrižene sveze isti je bez obzira da li se operacijski učini njegova rekontrukcija ili ne (17). Pretpostavlja se da nakon operacijske rekonstrukcije ligamenta biomehanika zgloba nije u potpunosti restaurirana ili da posttraumatska akutna upala predstavlja okidač za razvoj OA, te se rekonstrukcijom taj proces ne može zaustaviti. Studije pokazuju da su markeri degradacije kolagena i proteoglikana prisutni nakon ozljede ali i kasnije po smirivanju akutne upale (18).

Debljina

Postoji povezanost između debljine i Oosteoartritisa šaka.

Povećana tjelesna masa je rizični čimbenik za nastanak OA ne samo u zglobovima koji nose tjelesno opterećenje (kao što su kuk i koljeno) nego i u ostalim zglobovima, prvenstveno u zglobovima šake (19, 20). Povećana tjelesna masa povećava biomehaničke sile koje djeluju na zglob, ali postoje brojni dokazi za metabolički utjecaj na razvoj OA. Postoji  povezanost između debljine i OA šaka, a poznata je činjenica da svi bolesnici sa prekomjernom tjelesnom masom ne razviju OA kuka ili koljena. (21). Makrofagi u masnom tkivu luče proinflamatorne citokine, uključujući IL-6 i TNF- α, a adipociti luče adipokine čiji glavni predstavnik je leptin. Citokini masnog tkiva izazivaju sistemsko, proupalno stanje niskog stupnja dok leptin ima direktan učinak na zglobne strukture i zajedno pridonose razvoju OA (21).

Genetska predizpozicija

Urođeni oblici OA koji nastaju zbog rijetkih mutacija gena strukturnih kolagena zglobne hrskavice (kolagen tipa II, IX i XI) izazivaju razvoj preuranjenog OA u ranoj adolescenciji te izazivaju destruktivne oblike artritisa brojnih zglobova (22). Ostale genetske studije (ne ranije spomenute rijetke nasljedne mutacije gena) povezale su individualne gene i blago povećanje rizika za razvoj OA. Glavni zaključak je da su potrebna istraživanja velikog broja gena da bi ih mogli povezati s povećanim rizikom za razvoj OA uz sagledavanje okolišnih čimbenika i/ili epigenetike.

Anatomski čimbenici

Oblik zglobnih tijela, pogotovo kuka može uzrokovati razvoj OA. Kongenitalna acetabularna displazija je povezana s preuranjenim razvojem OA kuka. Kod razvoja koljenog OA važna je biomehanička os donjeg ekstremiteta. Razvoj varus ili valgus OA koljena povezana je s propadanjem lateralnog ili medijalnog tibio-femoralnog odjeljka zgloba (23).

Spol

OA šaka i koljena češći je u osoba ženskog spola, dok je prevalencija po spolu kod OA kukova jednaka (20).

Dob

Razvoj OA je povezan uz dob bolesnika i starenje te je poznato da se incidencija i prevalencija povećavaju u starijoj dobi (24). Promjene u starijoj dobi mogu se podijeliti na starenje izvanstaničnog matriksa hrskavice i starenje stanica hrskavice. Sa starenjem matriksa stanjuje se zglobna hrskavica, smanjuje se njena hidracija i dolazi do akumulacije proteina koji sadrže krajnje produkte glikacije (advanced glycation end-products, AGEs) koji utječu na krhkost kolagena pa tako i na propadanje hrskavice (25). Druga promjena matriksa ovisna o dobi je pojava hondrokalcinoze ili akumulacije kalcij pirofosfat dihidrata (CPPD) u formi kristala koji mogu izazvati epizode akutnog mono-oligo artritisa i mogu pridonijeti razvoju OA (26).

Stanične promjene u hrskavici koje su ovisne o dobi uključuju disfunkciju i oksidativni stres mitohondrija. Oštećeni mitohondriji utječu na smanjen odgovor na anaboličku stimulaciju faktora rasta s posljedičnom nedostatnom reparacijom tkiva, uz smanjenje zaštitnog mehanizam autofagije pa je odstranjivanje oštećenih staničnih elemenata smanjeno (27). Zbog ovih promjena dolazi do neravnoteže anaboličkih aktivnosti stanica reguliranih faktorima rasta koje su potrebne u zacjeljivanju oštećenog matriksa i kataboličkih aktivnosti proupalnih medijatora i MMP koje uzrokuju razaranje zglobnog tkiva (27).

Ostali mehanizmi nastanka OA

Upalni medijatori igraju važnu ulogu u patofiziologiji OA kao mogući čimbenici destrukcije zgloba

U ostale brojne ali ne manje važne mehanizme nastanka OA spadaju brojni upalni mehanizmi, aktivacija MMP, signalizacija preko aktivacije faktora rasta fibroblasta (fibroblast growth factor; FGF), koštani morfogenetski proteini (bone morphogenetic protein; BMP) i epigenetika.

Upalni medijatori igraju važnu ulogu u patofiziologiji OA kao mogući čimbenici destrukcije zgloba. Broj proupalnih medijatora koji su nađeni u sinovijalnoj tekućini i okolnim tkivima raste iz dana u dan. Rane studije bile su fokusirane na ulogu citokina IL-1 koji izaziva kataboličku aktivnost i degradaciju matriksa hrskavice. No uloga IL-1 je upitna jer su razine nađene u OA promijenjenom zlobu niže od razina koje izazivaju degradaciju hrskavice. Kliničke studije u kojima je korištena biološka terapija inhibicije IL-1 kod OA koljena i erozivnog OA šaka nisu dale željene rezultate (28, 29). Blokada ostalih citokina, čije razine su u sinovijalnoj tekućini bile više od IL-1, primjerice TNF-α i IL-6 također nisu dale zadovoljavajuće rezultate (30). Ostali upalni medijatori uključujući DAMP molekule s glavnim predstavnikom alarminom izazivaju sinovitis privlačeći makrofage u sinovijalnu tekućinu i izazivaju lučenje proteaza i posljedičnu degradaciju matriksa. Istražujući sve veću listu upalnih medijatora ostaju i dalje brojna pitanja bez odgovora. Još uvijek se ne zna koji je najvažniji patofiziološki mehanizam destrukcije zgloba koji bi mogao služiti kao cilj za terapijsku intervenciju. Sve više je znanstvenih dokaza da prirođeni imunološki odgovor započinje kaskadu oštećenja zglobnog tkiva (2, 31). Naime, destrukcijom hrskavice otpuštaju se brojni fragmenti proteina matriksa kao što su dijelovi proteoglikana i kolagena. Navedeni fragmenti stimuliraju prirođeni imunološki odgovor u koji su uključeni integrini kao signalne molekule komunikacije između stanica međusobno, kao i između stanica i međustanične tvari. Njihova važnost je u regulaciji putova razgradnje oštećenog zglobnog tkiva. Nažalost, zglobna hrskavica ne može zadovoljavajuće zacijeliti jer je avaskularna i jednom kada dođe do značajnijeg oštećenja matriksa promjene koje nastaju su ireverzibilne (2, 10, 32). 

Destrukcija struktura zgloba u OA posredovana je brojnim proteazama uključujući matriks metaloproteinaze (MMP), (33). Proteaze u OA posreduju razaranje proteina izvanstaničnog matriksa. Za čvrstoću zglobne hrskavice odgovoran je tip II kolagen, a za njenu elastičnost proteoglikan, agrekan. Kolagen II razgrađuje MMP-13 (33), dok molekulu agrekana razgrađuje enzim agrekanaza 2, koja je prisutna već u ranim oblicima razvoja OA. Zbog njihove važnosti u procesu razgradnje hrskavice, postoje istraživanja s ciljem inhibicije MMP 13 i agrekanaze 2 i razvoja potencijalnih lijekova koji modificiraju bolest ali još uvijek na razini eksperimentalnih studija na životinjama.

Faktori rasta fibroblasta (FGF) stimuliraju proliferaciju hondrocita aktivirajući anaboličke ili kataboličke procese ovisno o vrsti specifičnog receptora koji je aktiviran. FGF receptor 18 je snažni anabolički faktor koji se istražuje kao cilj potencijalne intraartikularne terapije za OA (34).

Nadalje jedan od koncepata nastajanja OA je i interakcija između subhondralne kosti i priliježeće hrskavice preko koštanog morfogenetskog proteina. BMP-2 i TGF-β smatraju se glavnim medijatorima u nastanku osteofita (35). S obzirom da postoje dokazi koji pokazuju da u nekim slučajevima OA, prve promjene nastaju u subhondralnoj kosti prije promjena u zglobnoj hrskavici potrebna su daljnja istraživanja jer su navedeni dokazi nastali na eksperimentalnim životinjama.

Epigenetika se zasniva na promjenama koje se zbivaju izvan niza deoksiribonukleinske kiseline (DNK) odnosno genotipa zbog promjena ekspresije gena ili fenotipa stanice, a promjene nisu nužno nasljedne. Epigenetika se aktivno istražuje u patogenezi OA te su uočene razlike između normalne hrskavice i hrskavice zahvaćene procesom OA u putovima metilacije DNK te je evidentirana rastuća lista nekodiranih ribonukleinskih kiselina (RNK) kojih nema u zdravih osoba (36, 37).

Bez obzira na brojna istraživanja i dalje se liječenje OA većinom odnosi na lijekove za smanjenje bolnog podražaja, a ne na modifikaciju strukturalne progresije bolesti. S obzirom na veliki broj medijatora u patofiziologiji OA još uvijek nije jasno koji je ključni medijator koji je zaslužan za razvoj i progresiju OA. Zato možemo reći da OA nije jedna bolest nego bolest s brojnim fenotipovima. Naime posttraumatski fenotip OA ima drugačiji patofiziološki mehanizam nego OA udružen s povećanom tjelesnom masom (metabolički fenotip OA) ili OA koji nastaje prosto starenjem (fenotip OA vezan uz životnu dob).  Nadalje, individualni čimbenici također utječu na razvoj OA npr. promjene u kosti kod fenotipa koštanog OA, ili mehaničke promjene kod fenotipa mehaničkog OA ili genetski uvjetovanog OA kod genetskog fenotipa OA. Za budućnost je svakako potrebno otkriti bolesnike s ranim stadijem OA te obratiti pažnju na fenotip bolesti s obzirom da se patofiziološki mehanizmi razlikuju između različitih fenotipa.

Nociceptivna i neuropatska bol kod OA

U teškim oblicima OA dolazi do neurovaskularne invazije koštano-hrskavičnog spoja što pridonosi razvoju bolnog podražaja

U zglobu postoje nociceptorni receptori koji aferentnim neuronima šalju impulse u više sfere CNS-a i bolesnik postaje svjestan bolnog podražaja u zglobu. Anatomske strukture koje imaju nociceptore, a zahvaćene su promjenama u sklopu OA su periost kosti, subhondralna kost (38, 39), hvatišta ligamenata (40), meniskusi (41,42) i sinovijalna membrana zglobne čahure. Iako je zglobna hrskavica jedna od struktura zgloba koja je zahvaćena procesom OA ona nije inervirana i ne može biti direktan uzrok nastanka bolnog podražaja kod blagog i srednje jakog oblika OA. U teškim oblicima OA dolazi do neurovaskularne invazije koštano-hrskavičnog spoja što pridonosi razvoju bolnog podražaja (43). Nadalje u blagog ili srednje jakog OA mikroskopske krhotine hrskavice budu fagocitirane od strane površinskog sloja stanica sinovijalne membrane i navedeno predstavlja okidač za razvoj upalnog odgovora i boli zbog sinovitisa (44). 

Postoje dokazi koji potvrđuju povezanost bolnog podražaja i strukturalnih promjena hrskavice, subhondralne kosti i koštane srži, razvoja sinovitisa te oštećenja ligamenata i meniskusa kod OA. Lezije koštane srži su slabo ograničene lezije ispod subhondralne kosti koje se registriraju na NMR-u u gotovo 80% bolesnika sa simptomatskim OA (45). Histopatološki su karakterizirane masnom nekrozom, lokaliziranom fibrozom i mikrofrakturama trabekularne kosti uz aktivno koštano remodeliranje i cijeljenje (5, 46). Navedene lezije nastaju u zonama pojačanog stresa i predstavljaju ozljedu kosti u regijama pojačanog fokalnog opterećenja. Češće su vidljive u bolnim zglobovima s OA (47), a brojne prospektivne studije navode da fluktuacija u veličini lezija korelira s fluktuacijom bolnog podražaja sugerirajući da su izvorišta boli (48, 49).

Tijekom artroskopije zgloba, sinovitis se evidentira u oko 50% koljena kod bolesnika sa simptomatskim OA i korelira sa zadebljanjem sinovijalne membrane vidljivom na NMR-u kao i s histološki verificiranom infiltracijom upalnih stanica u površnom sloju sinovijalne membrane (50). Postoji snažna korelacija jačine sinovitisa s jačinom bolnog podražaja (49).

S obzirom da je zglobna hrskavica aneuralna i nema receptora za bol ipak promjene u visini hrskavice indirektno uzrokuju bolni podražaj (51), habajući subhondralnu kost i uzrokujući mikrofrakture trabekularne kosti. Nadalje, patologija u području meniska isto pridonosi razvoju bolnog podražaja (42), dok su ozljede prednjeg križnog ligamenta česte u bolesnika s OA ali nisu posebno povezane uz nastanak i progresiju boli (52). 

Kod nociceptorne vrste boli, nociceptori u OA mogu biti podraženi brojnim štetnim utjecajima uključujući fizičke/mehaničke i kemijske/upalne stimuluse. Postoji nekoliko tipova različitih nociceptora koji prenose bolni podražaj i većinom funkcioniraju kao ionski kanali. Akcijski potencijal se generira stimulacijom nociceptora i prenosi se nemijeliniziranim C aferentnim živčanim vlaknima i mijeliniziranim A δ vlaknima. A δ vlakna su odgovorna za prijenos oštre lokalizirane boli i imaju veću brzinu provođenja nego C vlakna koja prenose brojne signale i odgovorna su za difuznu slabo ograničenu bol (53).

Aferentna živčana vlakna provode bolni podražaj do stražnjeg roga leđne moždine gdje dolazi do sinaptičkog prijenosa impulsa na drugi neuron i potom ascendentnim putovima do talamusa i viših centara u somatosenzornom korteksu gdje postajemo svjesni područja iz kojeg se generira bol. Descendentni antinocicepcijski put modulira ulazak bolnog podražaja u više sfere CNS-a. Jačina subjektivnog doživljaja boli je usko povezana sa socio-kulturalnim i psihološkim faktorima, uključujući i razvoj anksioznosti i depresije, pa i o tome treba voditi računa kod izbora farmakoterapije.

Kao odgovor na ozljedu, upalu ili neki drugi nociceptivni podražaj, prag podražaja i provodnje lokalnog osjetnog živca može se sniziti što vodi ka prekomjernoj stimulaciji perifernih nociceptora zvanoj periferna senzitizacija. Slijedom navedenog, u nekih bolesnika s OA se na taj način može objasniti pojava hiperalgezije (hipersenzitivnosti) i alodinije (bol na normalni ne-bolni podražaj). 

Nadalje, novije studije naglašavaju važnu ulogu faktora rasta živca (nerve growth factor; NGF) u povećanju nociceptorne osjetljivosti kod razvoja upalom posredovane boli (54 − 56). U eksperimentalnom modelu na životinjama kojima je arteficijalno izazvan artritis koljena, sistemska primjena anti-NGF-a izazvala je smanjenje novog pupanja živčanih vlakana i smanjenje boli uslijed razvijenog artritisa. U studijama na bolesnicima blokada NGF-a također je smanjila bol kod OA kuka i koljena, potvrđujući uzročnu povezanost NGF-a i bolnog podražaja (53).

U OA, osim periferne senzitizacije, jačanje bolnog podražaja nastaje i centralnom senzitizacijom na razini stražnjeg roga leđne moždine, gdje upalni citokini nastali u artritisom promijenjenom zglobu izazivaju inhibiciju descendentnog antinocicepcijskog puta. Znanstveno je dokazano da je uzrok intenzivne boli u OA u perifernoj i centralnoj senzitizaciji te razvoju neuropatskog oblika bolnog podražaja (53). Neuropatska bol s perifernom i centralnom senzitizacijom te inhibicijom descendentnog antinocicepcijog puta se javlja u uznapredovalom OA-u kada bol postaje sve snažnija i kontinuirana bez obzira na pokret i opterećenje zgloba. Upravo zbog senzitizacije, bolesnici s OA-om postaju rezistentni na standardnu analgetsku terapiju te je indicirano uključivanje lijekova koji pojačavaju descendentni antinocicepcijski put (57). 

Zaključak

Za budućnost je svakako potrebno otkriti bolesnike s ranim stadijem OA te obratiti pažnju na fenotip bolesti s obzirom da se patofiziološki mehanizmi razlikuju između različitih fenotipa OA. No, unatoč brojnim fenotipovima OA i brojnim istraživanjima s ciljem otkrivanja ključnih posrednika patofiziološkog mehanizma u razvoju OA i dalje ne postoje lijekovi koji modificiraju strukturalnu progresiju bolesti. Iz perspektive bolesnika kontrola bolnog podražaja predstavlja najznačajniji cilj liječenja koji često nije postignut. Izuzetno je važno u bolesnika odrediti vrstu prisutne boli, glede nocicepcijske, neuropatske ili miješane komponente te ovisno o vrsti bolnog podražaja odrediti ciljanu farmakoterapiju.

Literatura

1. Lane NE, Brandt K, Hawker G, Peeva E, Schreyer E, Tsuji W et al. OARSI-FDA initiative: defining the disease state of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2011;19(5):478-82.
2. Liu-Bryan R, Terkeltaub R. Emerging regulators of the inflammatory process in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(1):35-44.
3. Waller KA, Zhang LX, Elsaid KA, Fleming BC, Warman ML, Jay GD. Role of lubricin and boundary lubrication in the prevention of chondrocyte apoptosis.
Proc Natl Acad Sci U S A. 20139;110(15):5852-7.
4. Heinemeier KM, Schjerling P, Heinemeier J, Møller MB, Krogsgaard MR, Grum-Schwensen T et al. Radiocarbon dating reveals minimal collagen turnover in both healthy and osteoarthritic human cartilage. Sci Transl Med. 2016;8(346):346.
5. Taljanovic MS, Graham AR, Benjamin JB, Gmitro AF, Krupinski EA, Schwartz SA et al. Bone marrow edema pattern in advanced hip osteoarthritis: quantitative assessment with magnetic resonance imaging and correlation with clinical examination, radiographic findings, and histopathology. Skeletal Radiol. 2008;37(5):423-31.
6. Loeuille D, Chary-Valckenaere I, Champigneulle J, Rat AC, Toussaint F, Pinzano-Watrin A et al. Macroscopic and microscopic features of synovial membrane inflammation in the osteoarthritic knee: correlating magnetic resonance imaging findings with disease severity. Arthritis Rheum. 2005;52(11):3492-501.
7. Baker K, Grainger A, Niu J, Clancy M, Guermazi A, Crema M et al. Relation of synovitis to knee pain using contrast-enhanced MRIs. Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1779-83.
8. Huang Z, Ding C, Li T, Yu SP. Current status and future prospects for disease modification in osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(4):108.
9. Wood MJ, Leckenby A, Reynolds G, Spiering R, Pratt AG, Rankin KS et al. Macrophage proliferation distinguishes 2 subgroups of knee osteoarthritis patients. CM.JCI Insight. 2019;4(2):e125325.
10. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum. 2012;64(6):1697-707.
11. Loeser RF. Aging processes and the development of osteoarthritis.
Curr Opin Rheumatol. 2013;25(1):108-13.
12. Brophy RH, Rai MF, Zhang Z, Torgomyan A, Sandell LJ. Molecular analysis of age and sex-related gene expression in meniscal tears with and without a concomitant anterior cruciate ligament tear. J Bone Joint Surg Am 2012;94(5):385-93.
13. Roos EM, Herzog W, Block JA, Bennell KL. Muscle weakness, afferent sensory dysfunction and exercise in knee osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(1):57-63.
14. Roos H, Adalberth T, Dahlberg L, Lohmander LS. Osteoarthritis of the knee after injury to the anterior cruciate ligament or meniscus: the influence of time and age. Osteoarthritis Cartilage. 1995;3(4):261-7.
15. Struglics A, Larsson S, Kumahashi N, Frobell R, Lohmander LS. Changes in Cytokines and Aggrecan ARGS Neoepitope in Synovial Fluid and Serum and in C-Terminal Crosslinking Telopeptide of Type II Collagen and N-Terminal Crosslinking Telopeptide of Type I Collagen in Urine Over Five Years After Anterior Cruciate Ligament Rupture: An Exploratory Analysis in the Knee Anterior Cruciate Ligament, Nonsurgical Versus Surgical Treatment Trial. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1816-25.
16. Roemer FW, Englund M, Turkiewicz A, Struglics A, Guermazi A, Lohmander LS et al. Molecular and Structural Biomarkers of Inflammation at Two Years After Acute Anterior Cruciate Ligament Injury Do Not Predict Structural Knee Osteoarthritis at Five Years. Arthritis Rheumatol. 2019;71(2):238-243.
17. Riordan EA, Frobell RB, Roemer FW, Hunter DJ.The health and structural consequences of acute knee injuries involving rupture of the anterior cruciate ligament. Rheum Dis Clin North Am. 2013;39(1):107-22.
18. Kumahashi N, Swärd P, Larsson S, Lohmander LS, Frobell R, Struglics A. Type II collagen C2C epitope in human synovial fluid and serum after knee injury--associations with molecular and structural markers of injury. Osteoarthritis Cartilage. 2015;23(9):1506-12.
19. Oliveria SA, Felson DT, Cirillo PA, Reed JI, Walker AM. Body weight, body mass index, and incident symptomatic osteoarthritis of the hand, hip, and knee.
Epidemiology. 1999;10(2):161-6.
20. Johnson VL, Hunter DJ. The epidemiology of osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(1):5-15.
21. Sellam J, Berenbaum F. Is osteoarthritis a metabolic disease? Joint Bone Spine. 2013;80(6):568-73.
22. Kannu P, Bateman JF, Randle S, Cowie S, du Sart D, McGrath S et al. Premature arthritis is a distinct type II collagen phenotype. Arthritis Rheum. 2010;62(5):1421-30.
23. Moisio K, Chang A, Eckstein F, Chmiel JS, Wirth W, Almagor O et al. Varus-valgus alignment: reduced risk of subsequent cartilage loss in the less loaded compartment. Arthritis Rheum. 2011;63(4):1002-9.
24. Shane Anderson A, Loeser RF. Why is osteoarthritis an age-related disease?
Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24(1):15-26.
25. Verzijl N, Bank RA, TeKoppele JM, DeGroot J. AGEing and osteoarthritis: a different perspective. Curr Opin Rheumatol. 2003;15(5):616-22.
26. Abhishek A, Doherty M. Epidemiology of calcium pyrophosphate crystal arthritis and basic calcium phosphate crystal arthropathy. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(2):177-9.
27. Loeser RF, Collins JA, Diekman BO. Ageing and the pathogenesis of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(7):412-20.
28. Fleischmann RM, Bliddal H, Blanco FJ, Schnitzer TJ, Peterfy C, Chen S et al. A Phase II Trial of Lutikizumab, an Anti-Interleukin-1α/β Dual Variable Domain Immunoglobulin, in Knee Osteoarthritis Patients With Synovitis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(7):1056-1069.
29. Kloppenburg M, Peterfy C, Haugen IK, Kroon F, Chen S, Wang L. Phase IIa, placebo-controlled, randomised study of lutikizumab, an anti-interleukin-1α and anti-interleukin-1β dual variable domain immunoglobulin, in patients with erosive hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2019;78(3):413-420.
30. Sohn DH, Sokolove J, Sharpe O, Erhart JC, Chandra PE, Lahey LJ. Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor 4. Arthritis Res Ther. 2012;14(1):R7.
31. Liu-Bryan R, Terkeltaub R. The growing array of innate inflammatory ignition switches in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2012;64(7):2055-8.
32. Sofat N. Analysing the role of endogenous matrix molecules in the development of osteoarthritis. Int J Exp Pathol. 2009;90(5):463-79.
33. Troeberg L, Nagase H. Proteases involved in cartilage matrix degradation in osteoarthritis. Biochim Biophys Acta. 2012;1824(1):133-45.
34. Hochberg MC, Guermazi A, Guehring H, Aydemir A, Wax S, Fleuranceau-Morel P et al. Effect of Intra-Articular Sprifermin vs Placebo on Femorotibial Joint Cartilage Thickness in Patients With Osteoarthritis: The FORWARD Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(14):1360-1370.
35. Blaney Davidson EN, Vitters EL, Bennink MB, van Lent PL, van Caam AP, Blom AB et al. Inducible chondrocyte-specific overexpression of BMP2 in young mice results in severe aggravation of osteophyte formation in experimental OA without altering cartilage damage. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1257-64.
36. Gabay O, Sanchez C. Epigenetics, sirtuins and osteoarthritis. Joint Bone Spine. 2012;79(6):570-3.
37. Liu Q, Zhang X, Dai L, Hu X, Zhu J, Li L et al. Long noncoding RNA related to cartilage injury promotes chondrocyte extracellular matrix degradation in osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2014;66(4):969-78.
38. Grönblad M, Liesi P, Korkala O, Karaharju E, Polak J. Innervation of human bone periosteum by peptidergic nerves. Anat Rec. 1984;209(3):297-9.
39. Reimann I, Christensen SB. A histological demonstration of nerves in subchondral bone. Acta Orthop Scand. 1977;48(4):345-52.
40. Hirasawa Y, Okajima S, Ohta M, Tokioka T. Nerve distribution to the human knee joint: anatomical and immunohistochemical study. Int Orthop. 2000;24(1):1-4.
41. Hukkanen M, Konttinen YT, Rees RG, Santavirta S, Terenghi G, Polak JM. Distribution of nerve endings and sensory neuropeptides in rat synovium, meniscus and bone. Int J Tissue React. 1992;14(1):1-10.
42. Ashraf S, Wibberley H, Mapp PI, Hill R, Wilson D, Walsh DA. Increased vascular penetration and nerve growth in the meniscus: a potential source of pain in osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):523-9.
43. Suri S, Gill SE, Massena de Camin S, Wilson D, McWilliams DF, Walsh DA. Neurovascular invasion at the osteochondral junction and in osteophytes in osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66(11):1423-8.
44. Mathiessen A, Conaghan PG. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):18.
45. Felson DT, Chaisson CE, Hill CL, Totterman SM, Gale ME, Skinner KM et al. The association of bone marrow lesions with pain in knee osteoarthritis. Ann Intern Med. 2001;134(7):541-9.
46. Zanetti M, Bruder E, J Romero, J Hodler. Bone marrow edema pattern in osteoarthritic knees: correlation between MR imaging and histologic findings. Radiology. 2000 Jun;215(3):835-40.
47. Barr A, Campbell TM, Hopkinson D, Kingsbury SR, Bowes MA, Conaghan PG. A systematic review of the relationship between subchondral bone features, pain and structural pathology in peripheral joint osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):228.
48. Felson DT, Niu J, Guermazi A, Roemer F, Aliabadi P, Clancy M et al. Correlation of the development of knee pain with enlarging bone marrow lesions on magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum. 2007;56(9):2986-92.
49. Davies-Tuck ML, Wluka AE, Wang Y, English DR, Giles GG, Cicuttini F. The natural history of bone marrow lesions in community-based adults with no clinical knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):904-8.
50. Loeuille D, Chary-Valckenaere I, Champigneulle J, Rat AC, Toussaint F, Pinzano-Watrin A et al. Macroscopic and microscopic features of synovial membrane inflammation in the osteoarthritic knee: correlating magnetic resonance imaging findings with disease severity. Arthritis Rheum. 2005;52(11):3492-501.
51. Phan CM, Link TM, Blumenkrantz G, Dunn TC, Ries MD, Steinbach LS et al. MR imaging findings in the follow-up of patients with different stages of knee osteoarthritis and the correlation with clinical symptoms. Eur Radiol. 2006;16(3):608-18.
52. Amin S, Guermazi A, Lavalley MP, Niu J, Clancy M, Hunter DJ et al. Complete anterior cruciate ligament tear and the risk for cartilage loss and progression of symptoms in men and women with knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16(8):897-902.
53. O'Neill TW, Felson DT. Mechanisms of Osteoarthritis (OA). Pain Curr Osteoporos Rep. 2018;16(5):611-616.
54. Woolf CJ, Safieh-Garabedian B, Ma QP, Crilly P, Winter J. Nerve growth factor contributes to the generation of inflammatory sensory hypersensitivity.
Neuroscience. 1994;62(2):327-31.
55. Halliday DA, Zettler C, Rush RA, Scicchitano R, McNeil JD. Elevated nerve growth factor levels in the synovial fluid of patients with inflammatory joint disease. Neurochem Res. 1998;23(6):919-22.
56. Nicol GD, Vasko MR. Unraveling the story of NGF-mediated sensitization of nociceptive sensory neurons: ON or OFF the Trks? Mol Interv. 2007;7(1):26-41.
57. Hochberg MC, Wohlreich M, Gaynor S, Hanna S, Risser R. Clinically relevant outcomes based on analysis of pooled data from 2 trials of duloxetine in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol. 2012;39(2):352-8.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
GastalBisolexMaxirino
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
Video sadržaj trenutno nije dostupan.
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: