Uvod

Virusne respiratorne infekcije najčešće su infektivne bolesti u općoj populaciji, osobito tijekom zimskih mjeseci. Virusi koji najčešće uzrokuju akutne respiratorne infekcije su: rinovirusi, koronavirusi, adenovirusi, humani metapneumovirusi, respiratorni sincicijski virusi te virusi influence i parainfluence. Od ove godine ovom nizu respiratornih virusa pridružio se i novi koronavirus SARS-CoV-2 (od engl. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), uzročnik koronavirusne bolesti COVID-19, koji će vjerojatno obilježiti i nadolazeću zimsku sezonu 2020./2021. godine.

Osobiti je izazov, kako za kliničare tako i za dijagnostičare, istovremena cirkulacija virusa influence i SARS-CoV-2 što bi moglo dodatno opteretiti ovogodišnju sezonu gripe. Naime, oba  virusa, i virus influence i SARS-CoV-2, uzrokuju bolesti koje se klinički mogu slično prezentirati, a što bi moglo utjecati na otežano postavljanje dijagnoze i razlikovanje gripe i COVID-19. I jedna i druga bolest očituju se u prvom redu općim simptomima (vrućica, zimica, tresavica, opća slabost, opći algički sindrom, inapetencija) te manje ili više izraženim respiratornim simptomima, gornjeg i/ili donjeg dišnog sustava. Iako se ove dvije bolesti prvenstveno liječe simptomatski, u težim slučajevima, a osobito u bolesnika s rizičnim čimbenicima, nužno je pravovremeno započeti i specifičnu antivirusnu terapiju koja se razlikuje kod gripe i COVID-19. Stoga je ne samo postavljanje kliničke dijagnoze, već i potvrda etiološke dijagnoze mikrobiološkim pretragama, važna u donošenju odluke o daljem liječenju, razini izolacije bolesnika i opsegu zdravstvene skrbi koju je potrebno pružiti svakom bolesniku.

Ključne su razlike između gripe i COVID-19:

• COVID-19 se širi lakše od gripe,
• kod nekih bolesnika COVID-19 se očituje težim kliničkim oblicima,
• infekcija virusom SARS-CoV-2 može trajati i dulje do pojave prvih simptoma bolesti,
• osobe zaražene virusom SARS-CoV-2 dulje vrijeme mogu biti infekciozni.

Čimbenici rizika za nastanak težih oblika i komplikacija gripe i COVID-19

povećaj sliku

Respiratorne infekcije proširene su diljem svijeta, neovisno o klimatskim uvjetima, a pogađaju sve dobne skupine, samo s različitom učestalošću. Uz to, kako se lakše šire u slučajevima bliskog kontakta, češće se pojavljuju u osoba koje borave u zatvorenim kolektivima, poput djece koja pohađaju vrtić ili osoba starije životne dobi koji žive u mirovnim domovima i drugim ustanovama za dugotrajni smještaj. I gripa i COVID-19 učestalije su u osoba s nekim komorbiditetima u kojih mogu izazvati i teže kliničke oblike. U Tablici 1 prikazani su čimbenici rizika za nastanak težih oblika i komplikacija gripe i COVID-19.

Kliničke razlike između gripe i COVID-19

Načelno, gripa i COVID-19 slične su respiratorne bolesti koje se očituju širokim spektrom kliničkih prezentacija, od asimptomatskih ili blagih do teških oblika koji mogu rezultirati i smrtnim ishodom. Osim toga, oba se virusa prenose bliskim kontaktom i kapljičnim putem pa iste javnozdravstvene preventivne mjere, poput higijene ruku, nošenje maski i izbjegavanje bliskog kontakta i boravka u zatvorenim, mogu pridonijeti sprečavanju ovih infekcija. Dok od gripe često obolijevaju djeca, što doprinosi i bržem širenju epidemije u populaciji, djeca rijetko obolijevaju od COVID - 19, a i kada se zaraze najčešće infekciju akviriraju od odraslih osoba. 

povećaj sliku

U kliničkoj slici gripe dominiraju opći simptomi, kao što su vrućica, opća slabost, glavobolja, mialgije, artralgije te gubitak apetita. Respiratorni simptomi mogu, ali i ne moraju biti prisutni, a najčešći su grlobolja, hunjavica i nadražajni kašalj. Ponekad su prisutni i gastrointestinalni simptomi, poput mučnine, povraćanja i proljeva, koji su češći u manje djece i osoba starije životne dobi.

Slična je klinička prezentacija i bolesti COVID-19 koju uzrokuje virus SARS-CoV-2. Međutim, COVID-19, za razliku od gripe, ne počinje tako naglo, a bolesnici dulje vrijeme mogu imati prisutne samo opće simptome ili tek blago naznačene respiratorne simptome. U mlađih i imunokompetentnih osoba i gripa i COVID-19 su samoograničavajuće bolesti koje spontano prolaze unutar 5 do 7 dana, najčešće bez komplikacija i posljedica.

No u bolesnika s COVID-om, a osobito u onih koji razviju teže oblike bolesti, kritičan je prelazak u drugi tjedan bolesti. Već prva istraživanja iz Kine na bolesnicima s COVID-om pokazala su da je prosječno trajanje bolesti do prijema u bolnicu 7 dana (raspon 4 – 8 dana), zaduha se najčešće razvija oko 8. dana bolesti, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) oko 9. dana bolesti, a potreba za mehaničkom ventilacijom iza 10. dana bolesti u većine bolesnika.

Velike se rasprave vode oko potencijalne smrtnosti ovih dviju bolesti. No još uvijek nije jednostavno odgovoriti na pitanje koliko je COVID-19 smrtonosniji od gripe. Problem je u tome što smrtnost od gripe nije jednaka svake godine jer na intenzitet sezonske gripe i njene posljedice znatno utječe dominacija pojedinih tipova i podtipova virusa influence u pojedinoj sezoni, kao i imunost populacije na cirkulirajuće viruse influence, ali i prijavljivanje gripe.

Sezonska gripa može utjecati i na povećanu smrtnost od drugih bolesti (tzv. višak smrtnosti), poput smrti od pneumonije, kongestivnog zatajenja srca ili kronične opstruktivne plućne bolesti. Poznato je da je gripa „podprijavljena“ i na prijavama uzroka smrti, što zbog njenog nedovoljnog prijavljivanja, kao i zbog toga što se veliki broj bolesnika koji umire od komplikacija kroničnih bolesti tijekom epidemije sezonske gripe ne testira na virus influence. 

Što se tiče COVID-19, zbog velikog interesa javnosti i epidemiološkog značenja ove nove bolesti, broj osoba s respiratornim simptomima koji se testira na virus SARS-CoV-2 je proporcionalno veći u odnosu na gripu pa se stječe dojam da od COVID-19 umire veći broj ljudi nego od gripe. No od svih zaraženih virusom SARS-CoV-2 umre ih čak 2 – 3%, dok se procjenjuje se da je letalitet od gripe 0,1%.

Najčešći uzrok smrti oboljelih i od gripe i od COVID-19 je akutna respiratorna insuficijencija koja najčešće nastupa zbog primarne virusne pneumonije ili sekundarne bakterijske pneumonije, sa ili bez multiorganske disfunkcije. No ipak se čini da su, iako klinički vrlo slične, gripa i COVID-19 patogenetski veoma različite bolesti.Usporedimo li histopatološke uzorke pluća zahvaćenih SARS-CoV-2 virusom s onima koje viđamo u bolesnika s gripom, u bolesnika s teškim oblicima COVID-19 nalazimo nakupine neutrofila, NETozu (stanična smrt imunološki aktivnih stanica tijekom upalne reakcije zbog djelovanja na mikroorganizme) i posljedičnu imunotrombozu, kao karakteristična obilježja koja rijetko viđamo u bolesnika s pneumonijom uzrokovanom virusom influence. Istraživanja su pokazala da je za ekspanziju neutrofila i njihovo nakupljanje u plućima u kasnim fazama teških oblika COVID-19 odgovorna populacija monocita HLADR^low CD9^low koja oslobađa neutrofilne kemokine u plućima što uzrokuje neutrofilnu infiltraciju plućnog parenhima.

Osim nešto drugačije patogeneze i kliničke prezentacije, postoji određena razlika i u težini bolesti i ishodima bolesnika s gripom i COVID-19. Usporedimo li skupine bolesnika s težom kliničkom slikom i potrebom za mehaničkom ventilacijom, bolesnici s COVID-19 češće su starije životne dobi, dominantno su muškoga spola, imaju niže vrijednosti CRP-a i rjeđe zahtijevaju liječenje izvantjelesnom membranskom oksigenacijom (ECMO, od engl. extracorporeal membrane oxygenation) što pokazuju rezultati istraživanja na manjem uzorku bolesnika liječenih u Klinici za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljević” u Zagrebu. No letalitet u bolesnika s gripom i COVID-19 liječenih mehaničkom ventilacijom u jedinici intenzivnog liječenja nije bila statistički značajno različita, iako nešto veća u bolesnika s COVID-19 (63%) u odnosu na bolesnike s gripom (55%).

Slično je multicentrično istraživanje iz SAD-a među bolesnicima s teškim oblicima COVID-19 i gripe liječenima u JIL-u pokazalo da su bolesnici s COVID-19 češće bili dijabetičari i pretili, a teže su se oporavljali od hipoksemije, dulje bili mehanički ventilirani i imali veći bolnički mortalitet (40% u bolesnika s COVID-19 u odnosu na 19% u bolesnika s gripom).

Dijagnostika i liječenje gripe i COVID-19

Mikrobiološka dijagnostika virusa influence nije potrebna za postavljanje kliničke dijagnoze gripe, osobito u ambulantnih bolesnika sa sumnjom na gripu, te za vrijeme epidemije gripe kada sezonski virusi gripe A i B cirkuliraju u lokalnoj zajednici. No obzirom na sličnost kliničke prezentacije i otežano kliničko razlučivanje gripe od COVID-19, kao i zbog potrebe provođenja drugačijih i rigoroznijih mjera u slučaju potvrde infekcije SARS-CoV-2 virusom, etiološko dokazivanje gripe biti će od velike važnosti u predstojećoj sezoni gripe 2020./2021. Osim toga, dokazivanje virusa influence odnosno SARS-CoV-2 može utjecati na različiti klinički pristup u liječenju konkretnog bolesnika, poput donošenja odluke o uvođenju antivirusnog liječenja oseltamivirom, što je u interesu bolesnika najbolje učiniti u prvih 48 sati od pojave prvih simptoma bolesti. Mikrobiološko testiranje i dokazivanje virusa influence odnosno SARS-CoV-2 osobito se preporučuje u svih bolesnika koji zahtijevaju hospitalizaciju. No svaki kliničar mora znati i ograničenja različitih testova koji se koriste za dijagnostiku gripe i COVID-19 te kako pravilno interpretirati rezultate, osobito one negativne.

Danas su dostupne četiri skupine dijagnostičkih metoda za etiološku dijagnostiku gripe i COVID-19:

1. izolacija virusa – kultivacija virusa in vitro u kulturi stanica (virus influence, SARS-CoV-2) odnosno na oplođenim kokošjim jajima (virus influence) što omogućuje sekvencioniranje genoma virusa i filogenetsku analizu. U kliničkoj praksi može se primijeniti i za dokaz reinfekcije drugim tipom virusa, no najčešće se koristi samo u istraživačke svrhe.

2. molekularna dijagnostika – detekcija virusne RNA metodom PCR-a u stvarnom vremenu (RT-PCR) s reverznom transkripcijom. Omogućuje sigurnu i brzu potvrdu infekcije određenim virusom.

3. detekcija virusnih antigena – izravni dokaz virusne infekcije. Koristi se osobito za brzu (POC, od engl. point-of-care) dijagnostiku koja se može izvoditi izvan laboratorija (uz bolesničku postelju, u ambulanti, savjetovalištu i drugim kliničkim radilištima), ali ima manju specifičnost i osjetljivost od ranije navedenih metoda.

4. serološka dijagnostika – služi za dokaz specifičnog imunog odgovora (protutijela), u prvom redu za anamnestičko testiranje (dokaz ranije infekcije i preboljele bolesti), dok ima manje značenje u dokazu akutne infekcije.

Možda najveće praktično značenje u brzoj i pouzdanoj dijagnostici respiratornih infekcija imaju multiplex molekularne metode kojima se istovremeno dokazuje više različitih uzročnika (tzv. respiratorni paneli) što omogućuje brzo postavljanje etiološke dijagnoze, otkrivanje koinfekcije, te mogućnost ranog/brzog donošenja odluke o uvođenju specifične antivirusne terapije (npr. oseltamivira u slučaju potvrde infekcije virusom influence, odnosno remdesivira u slučaju dokazanog COVID-19).

Danas se sve više razvija i koncept tzv. mobilne mikrobiologije, kao koncept koji potencijalno može smanjiti morbiditet i smrtnost povezanu sa zaraznim bolestima na globalnoj razini. Molekularne metode koje se koriste u kontekstu mobilne mikrobiologije osiguravaju brzu i točnu etiološku dijagnostiku i omogućuju pravodobno započinjanje odgovarajuće kliničke skrbi. Velika većina objavljenih podataka o molekularnoj dijagnostici u mobilnim laboratorijima usredotočena je upravo na nove virusne infekcije u koje spada i virus SARS-CoV-2.

Prevencija gripe i COVID-19

Završetak epidemije gripe tijekom prošle sezone 2019./2020. u Europskoj je regiji koincidirao s početkom prvog vala pandemije COVID-19. Stoga su neke od mjera koje su se provodile u borbi protiv pandemije COVID-19, npr. zatvaranje škola, zabrana javnih okupljanja, mjere socijalnog distanciranja, nošenje maski i sl., utjecale i na kontinuirani nadzor i praćenje gripe. Manji je broj ljudi koristio zdravstvene usluge, smanjila se i dijagnostika gripe, pa je smanjen i broj etiološki verificiranih slučajeva gripe. Preusmjeravanje laboratorijskih kapaciteta na dijagnostiku SARS-CoV-2, s nedostatkom laboratorijskih zaliha i ljudskih resursa, također je utjecalo na manji broj tipiziranih virusa influence. Stoga je pandemija COVID-19 negativno utjecala na nadzor gripe u zemljama Europske regije tijekom sezone 2019./2020. što bi valjalo spriječiti i u nadolazećoj sezoni 2020./2021. Uostalom, kvalitetni nadzor i praćenje cirkulirajućih virusa influence nužan je i za određivanje tipova i podtipova virusa koji će ući u sastav cjepiva za iduću sezonu, što znatno utječe i na učinkovitost cjepiva.

Uz brojne negativne učinke koje je imala, pandemija COVID-19 potaknula je veći broj građana da intenzivnije provode preventivne mjere (nošenje maski, higijena ruku, fizičko distanciranje) što je pridonijelo ne samo prevenciji COVID-19 već i sprječavanju prijenosa i drugih respiratornih infekcija, pa i gripe. Međutim, iako postoje različita cjepiva za prevenciju gripe i u općoj populaciji odraslih, kao i među djecom i osobama starije životne dobi, još uvijek nema registriranog cjepiva protiv virusa SARS-CoV-2. No strah od COVID-19 pojačao je interes javnosti za cijepljenje protiv gripe kao preventabilne bolesti.

Zaključak

Pojačano provođenje preventivnih mjera za sprečavanje širenja COVID-19 u nekim je zemljama rezultiralo padom incidencije svih respiratornih infekcija pa i gripe tijekom aktualne epidemije. Redovito korištenje maski smanjilo je prijenos SARS-CoV-2 virusa kao i virusa influence, budući da ova dva virusa imaju slične putove prijenosa. Osim toga, neki nacionalni planovi šire dostupnosti antivirusnih lijekova protiv gripe (npr. oseltamivira), poput onoga provedenoga tijekom proteklih mjeseci u Tajvanu, rezultirali su boljim prepoznavanjem slučajeva gripe od strane kliničara i racionalnijom primjenom antivirusnih lijekova što je smanjilo širenje virusa influence u zajednici i smanjilo morbiditet i mortalitet od gripe u populaciji. S druge strane, manji pobol od gripe omogućio je bolju dostupnost zdravstvenih resursa bolesnicima oboljelima od COVID-19 te i s te strane imao povoljni učinak na zdravlje pučanstva.

Stoga možemo zaključiti kako su i gripa i COVID-19 potencijalno teške i smrtonosne bolesti iako veći broj oboljelih razvije blaže kliničke oblike bolesti bez komplikacija. Slična klinička prezentacija ove dvije bolesti zahtijeva dobro kliničko iskustvo i primjenu suvremenih metoda dijagnostike u skrbi za oboljele s respiratornim infektivnim bolestima kako bi se pravovremeno primijenile odgovarajuće protuepidemijske mjere i bolesnicima pružilo odgovarajuće liječenje. Nova istraživanja koja slijede sigurno će pridonijeti boljem spoznavanju etiopatogeneze ove dvije bolesti te uvođenje novih oblika prevencije (cjepiva) i liječenja (antivirusnih lijekova).

Literatura

1. Australian Government Department of Health. Australian influenza surveillance report, No. 13, 2020. [pristupljeno 2020 Oct 19]. Dostupno na: https://www1.health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/cda-surveil-ozflu-flucurr.htm/$File/flu-13-2020.pdf
2. Carrat F, Vergu E, Ferguson NM, et al. Time lines of infection and disease in human influenza: a review of volunteer challenge studies. Am J Epidemiol 2008;167:775–85.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Influenza antiviral medications: Summary for clinicians. 2020 Sep [pristupljeno 2020 Oct 19]. Dostupno na: https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm
4. Chen L, Han X, Li YL, Zhang C, Xing X. The impact of early neuraminidase inhibitor therapy on clinical outcomes in patients hospitalised with influenza A-related pneumonia: a multicenter, retrospective study. BMC Infect Dis. 2020;20:628.
5. Čivljak R, Tot T, Falsey AR, Huljev E, Vraneš J, Ljubin-Sternak S. Viral pathogens associated with acute respiratory illness in hospitalized adults and elderly from Zagreb, Croatia, 2016 to 2018. J Med Virol 2019;91:1202–9.
6. Cobb NL, Sathe NA, Duan KI, et al. Comparison of clinical features and outcomes in critically ill patients hospitalized with COVID-19 versus influenza. Ann Am Thorac Soc. 2020 Nov 13. doi: 10.1513/AnnalsATS.202007-805OC. Epub ahead of print.
7. Đaković Rode O. Point-of-care (POC) testiranje u dijagnostici infektivnih bolesti. Infektol Glasn. 32;1:25–30.
8. Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2015;385:1729–37.
9. Gjurašin B, Santini M, Krajinović V, et al. A retrospective comparison between influenza and COVID-19-associated ARDS in a Croatian tertiary care center. Wien Klin Wochenschr. 2020 Nov 20:1–6.
10. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Počinje cijepljenje protiv gripe za sezonu 2020/2021. 2020. [pristupljeno 2020 Oct 19]. Dostupno na: https://www.hzjz.hr/sluzba-epidemiologija-zarazne-bolesti/pocinje-cijepljenje-protiv-gripe-za-sezonu-2020-2021/
11. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506.
12. Katzen J, Kohn R, Houk JL, Ison MG. Early oseltamivir after hospital admission is associated with shortened hospitalization: a 5-year analysis of oseltamivir timing and clinical outcomes. Clin Infect Dis. 2019;69:52–8.
13. Kuo S, Shih S, Chien L, Hsiung CA. Collateral benefit of COVID-19 control measures on influenza activity, Taiwan. Emerg Infect Dis. 2020;26:1928–30.
14. Melidou A, Pereyaslov D, Hungnes O, Prosenc K, Alm E, Adlhoch C, et al. Virological surveillance of influenza viruses in the WHO European Region in 2019/20 – impact of the COVID-19 pandemic. Euro Surveill. 2020 Nov;25(46).
15. Nicolai L, Leunig A, Brambs S, Kaiser R, Joppich M, Hoffknecht M, et al. Vascular neutrophilic inflammation and immunothrombosis distinguish severe COVID-19 from influenza pneumonia. J Thromb Haemost. 2020. doi: 10.1111/jth.15179.
16. Poole S, Brendish NJ, Clark TW. SARS-CoV-2 has displaced other seasonal respiratory viruses: results from a prospective cohort study. J Infect. 2020:S0163-4453(20)30707-6.
17. Rode OĐ, Kurolt IC, Puljiz I, Čivljak R, Balent NC, Laškaj R, et al. Antibody response and the clinical presentation of patients with COVID-19 in Croatia: the importance of a two-step testing approach. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;4:1–8.
18. Stewart RJ, Flannery B, Chung JR, Gaglani M, Reis M, Zimmerman RK, et al. Influenza antiviral prescribing for outpatients with an acute respiratory illness and at high risk for influenza-associated complications during 5 influenza seasons – United States, 2011–2016. Clin Infect Dis. 2018;66:1035–41.
19. Wang J, Jiang M, Chen X, Montaner LJ. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: Review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J Leukoc Biol. 2020;108:17–41.
20. WHO Regional Office for Europe recommendations on influenza vaccination for the 2020/2021 season during the ongoing COVID-19 pandemic. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. [pristupljeno 2020 Oct 19]. Dostupno na: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/335721/WHO-EURO-2020-1141-40887-55342-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y
21. Wu HJ, Ko NY, Lin WL, Ko WC, Lee NY, Chen PL. Mandatory mask-wearing policy and universal anti-viral treatment mitigate influenza outbreaks during the COVID-19 pandemic. J Microbiol Immunol Infect. 2020:S1684-1182(20)30252–8.
22. Židovec Lepej S, Poljak M. Portable molecular diagnostic instruments in microbiology: current status. Clin Microbiol Infect. 2020;26:411–20.