Kao i kod drugih kroničnih bolesti kao što su hipertenzija i hiperlipidemija, cilj desetljeća istraživanja bio je razviti lijekove protiv pretilosti s dugotrajnom učinkovitošću i sigurnošću.

Evo pet stvari koje treba znati o ulozi agonista u liječenju pretilosti.

1. Fiziologija crijevnih hormona utječe na razvoj AOM-a.

Tri hormona povezana s pretilošću ili dijabetesom su glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1), inzulinotropni peptid ovisan o glukozi (GIP) i glukagon. GLP-1, peptid koji se oslobađa iz crijeva kao odgovor na unos hrane, povećava proizvodnju inzulina, smanjuje pokretljivost crijeva i potiskuje apetit. GIP je također intestinalni hormon koji povećava proizvodnju inzulina stimuliranu obrokom i dodatno olakšava lipolizu. Poznato je da glukagon povećava izlučivanje glukoze u jetri, ali će također povećati izlučivanje inzulina u uvjetima hiperglikemije. Glukagon također potiče lipolizu.

Iako se ovi hormoni češće smatraju inkretinima, crijevnim hormonima koji stimuliraju postprandijalno izlučivanje inzulina, njihova uloga u energetskoj fiziologiji je raznolikija. Zbog višestrukih mehanizama djelovanja, inkretini se sve više nazivaju hormonima stimuliranim hranjivim tvarima (nutrient-stimulated hormones NuSH), što je pojam koji obuhvaća druge peptide s terapijskim potencijalom (npr. amilin, oksintomodulin, peptid tirozin tirozin).

2. Studije su pokazale da su NuSH terapije vrlo učinkoviti AOM

Američka agencija za hranu i lijekove je 2021. odobrila supkutanu primjenu semaglutida od 2,4 mg, agonista GLP-1 receptora, za liječenje pretilosti. Klinička ispitivanja koja pokazuju prosječni gubitak težine od 15% kod pacijenata koji su uzimali semaglutid otvorila su novu eru AOM-a povezanih sa značajnim gubitkom težine koji ne samo da poboljšava aktivnost bolesti, već ima i potencijal za postizanje remisije dijabetesa. Nedavni nalazi ispitivanja OASIS I pokazali su prosječni gubitak težine od 15,1% u odnosu na početnu vrijednost kod pacijenata liječenih oralnim semaglutidom tijekom 68 tjedana.

Medicinska društva, uključujući American Diabetes Association i American Association for the Study of Liver Diseases, preporučuju gubitak težine od 10% - 15% za potpuno liječenje komorbiditeta povezanih s težinom poput dijabetesa tipa 2 i nealkoholne masne bolesti jetre. Godine 2022. tirzepatid, dvostruki agonist GLP-1 i GIP receptora, pokazao je prosječni gubitak težine od 22,5% u fazi 3 ispitivanja SURMOUNT-1 za pretilost.

3. Podaci kliničkih ispitivanja pokazuju da novi trostruki agonist retatrutid uzrokuje značajan gubitak težine.

Pretkliničke studije o najnovijoj NuSH terapiji, trostrukom agonistu GLP – 1 – GIP – glukagonskog receptora retatrutidu, pokazale su predominantnu aktivnost na GIP receptoru, s manjim agonizmom GLP - 1 i glukagonskog receptora nego kod endogenih GLP - 1 i GIP. Rezultati ispitivanja faze 2 objavljeni u lipnju 2023. pokazali su gubitak težine od 24% u 48 tjedana kod odraslih osoba s pretilošću liječenih retatrutidom, što je najveći gubitak težine prijavljen u ispitivanju pretilosti do sada. Štoviše, po prvi put u istraživanju farmakoterapije pretilosti, 100% sudionika postiglo je klinički značajan gubitak težine (definiran kao ≥ 5% osnovne težine).

4. Retatrutid može poboljšati metabolizam lipida.

U fazi 2 ispitivanja, retatrutid je smanjio razinu lipoproteinskog kolesterola niske gustoće (LDL-C) za približno 20%. Ovaj stupanj smanjenog LDL-C u plazmi je dramatičan u studijama gubitka težine. Tipično, gubitak težine značajno smanjuje razinu triglicerida, povećava razinu HDL kolesterola i ima skroman učinak na smanjenje LDL-C od oko 5%.

5. Dugoročnu sigurnost retatrutida tek treba utvrditi.

U 48-tjednom ispitivanju faze 2, uočeno je da retatrutid ima profil nuspojava koji je uvelike sličan ostalim terapijama NuSH (npr. semaglutid 2,4 mg, tirzepatid), s prevlašću gastrointestinalnih simptoma uključujući mučninu, proljev, povraćanje i zatvor. Međutim, pojavile su se i nuspojave potencijalno jedinstvene za retatrutide. Kožna hiperestezija i osjetljivost kože prijavljeni su kod 7% sudionika u skupini koja je primala retatrutid naspram 1% u skupini koja je primala placebo; niti jedan od ovih učinaka nije bio povezan s fizičkim nalazima na koži. Treba napomenuti da je 17 od 198 (9%) sudionika u skupini koja je primala retatrutid razvilo srčanu aritmiju naspram dvoje od 70 (3%) u skupini koja je primala placebo. Nije bilo uočenog konzistentnog obrasca vrste aritmije (npr. supraventrikularna, ventrikularna), a neki od ovih događaja prijavljeni su kao "palpitacije" ili "povećani broj otkucaja srca" bez daljnjih detalja. Podaci kliničkog ispitivanja faze 3 pružit će daljnji uvid u dugoročnu sigurnost retatrutida.