Medicus 2014;23(2):117-126
kvim pristupom dobivamo predviđanja koja se odnose na me-
tabolički kapacitet, afinitet receptora i površinu ispod krivulje
za aktivne metabolite. Iako se od ovoga kliničkog pristupa ne
može očekivati da jednoznačno identificira specifičnu toksič-
nost ili čak determinira potrebnu dozu za individualnog bole-
snika, i to zato što u obzir ne uzima ekspresiju receptora za lijek
niti unutarstanične razlike u prijenosu signala, ipak dopušta
sigurnije i efikasnije titriranje lijeka u individualnog bolesnika.
Ovaj novi pristup zove se
BIOLOGIC SYSTEMPANEL
.
Osim što podatci dobiveni različitim „-omikama“ mogu pri-
donijeti učinkovitosti lijeka u pojedinca, vrlo je važno što se
na taj način može smanjiti vjerojatnost nastanka nuspojava
i toksičnosti lijekova (25, 26, 28).
Varijabilnost na razini transportera i
receptora za lijekove
Učinkovitost analgezije u ovisnosti o genomu dalje kom-
plicira genski polimorfizam na farmakodinamskoj razini,
odnosno kodiranje receptora za lijekove. Na primjer, ABCB1
je polimorfni gen koji kodira P-glikoprotein (P-gp), a češće
su poznata dva tipa SNP-a za ABCB1
(C3435T i G2677T/A).
μ-opioidni receptor kodirani je genom OPRM1, a A118G SNP
prisutan je u 10 – 15% bijelaca.
Odgovor na lijek pod utjecajem je i polimorfizma u farma-
kodinamici, što znači polimorfizma ciljnih točaka lijeka u
organizmu. Poznato je da su varijante opijatnih receptora
povezane sa smanjenim staničnim signalnim putovima koji
određuju samu percepciju boli. Fenotip bolesnika jedino kod
monogenskih bolesti može biti predviđen samo genotipom.
Primjer takve monogenske bolesti jest Gaucherova bolest.
Tzvetkov i suradnici ispitivali su jesu li tramadol ili njegov ak-
tivni metabolit O-desmetiltramadol supstrati za transporter
organskih kationa – OCT1, a također utječe li polimorfizam
gena za OCT1 na farmakokinetiku tramadola i O-desmetil-
tramadola. Tramadol nije promijenio ulaz u hepatocite kod
pretjerane ekspresije OCT1. Koncentracija tramadola u plazmi
dobrovoljaca nije dakle ovisna o njihovu OCT1 genotipu. Me-
đutim, O-desmetiltramadol je pokazao nisku permeabilnost
kroz membrane i pretjerana ekspresija OCT1 (engl.
overexpres-
sion
) povisila je preuzimanje uhepatociteO-desmetiltramado-
la 2,4 puta. Osobe s polimorfizmomOCT1 bez funkcije imale su
znatno više plazmatske koncentracije O-desmetiltramadola i
produženu miozu kao surogat opioidnog učinka. Studijom su
pokazali da polimorfizamOTC1 mijenja terapijski učinak indi-
rektno, mijenjajući ulazak u stanicu njegovametabolita (29).
Bolesnici koji imaju mutacije gena za melanokortin 1 recep-
tor (MC1R) imaju veće potrebe za desfluranom tijekom ane-
stezije nego osobe s normalnim genotipom.
Enzimi
Enzimi faze I metabolizma lijekova (enzimi P450, CYP en-
zimi)
Klasifikacija i nomenklatura CYP enzima standardno je do-
govorena. Na primjer: CYP3A4*15 A-B: 3 je porodica s > 40%
homologije ovisne o sekvenciji; A je potporodica s > 55% ho-
mologije ovisne o sekvenciji; 4 je izoenzim; *15 A-B je alel.
U istraživanju je određena učestalost genskih polimorfiza-
ma za najvažnije enzime koji sudjeluju u metaboliziranju
lijekova (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) u hrvatskoj
populaciji odraslih osoba. Za 2D6 raspodjela učestalosti is-
pitivanih alela slična je vrijednostima za druge europske
bijele populacije. Ustanovljene su vrijednosti od 3,1% za mu-
tirane homozigote i 4,1% za genske duplikacije. Učestalost
polimorfnih alela i genotipova CYP2C9 u hrvatskoj popula-
ciji također je slična onoj u drugim srednjoeuropskim popu-
lacijama (približno 3,5% sporih metabolizatora). Učestalost
pak alela CYP3A4*1B u hrvatskoj populaciji (2,8%) nešto je
niža od vrijednosti koje se navode za neke europske popula-
cije (oko 7%) (30).
Premda sámo određivanje sekvencije kodirajućih gena za
enzime koji metaboliziraju analgetike, kao uostalom i druge
lijekove, nije ispunilo očekivanja kliničara da će dobiti ja-
snu pripomoć u personaliziranom doziranju lijekova, nova
studija koju su proveli Sistonen i suradnici pokazala je kako
se, kombinirajući polimorfizme metabolizirajućih enzima i
polimorfizam farmakodinamskoga ciljnog mjesta djelova-
nja lijeka, a udruženo s kliničkim znakovima, mogu dobiti
vrijedni podatci koji u blizu 90% pacijenata mogu predvi-
djeti rizične individuume za nuspojave kodeina. Genotipovi
CYP2D6 i ABCB1, kad se kombiniraju s kliničkim simptomi-
ma nuspojava kodeina, predviđaju vrlo senzitivno i specifič-
no pacijente rizične za toksične efekte (31).
Enzim citokrom 2E1 zove se i 4-nitrofenol 2-hidroksilaza.
Teoretska izoelektrična točka za elektroforezu CYP2E1 je
8,22 (Pi). Fiziološki metabolički putovi za 2E1: metaboli-
zam masnih kiselina, metabolizam triptofana, degradacija
gama-heksaklorocikloheksana. Funkcije enzima 2E1 jesu:
katalitičke aktivnosti, vezanje kationa, prijenos elektrona,
vezanje hema, vezanje metalnih iona, monooksigenazna
aktivnost, oksidoreduktazna aktivnost, djelovanje na parne
donore, s inkorporacijom ili redukcijom molekularnog kisi-
ka O
2
uz reducirani flavin ili flavoprotein kao donor te inkor-
poracija jednog atoma kisika.
Najbolji supstrat za funkcionalno ispitivanje i metaboličko
fenotipiziranje aktivnosti CYP2E1 jest centralno djelujući
miorelaksator klorzoksazon (CHZ) koji se metabolizira u
6-hidroksiklorzoksazon (6-OH CHZ), a određuje se u plaz-
mi. Vrijednost klorzoksazona pokazana je HPLC/DAD-om
na životinjskome modelu (32).
Enzimi faze II metaboliziranja lijekova
Glavna svrha enzimske faze II umetabolizmu jest povećanje
polarnosti lijekova (topljivosti u vodi), a time je olakšano i
izlučivanje iz organizma. Hidrofobni ksenobiotici koji se ne
mogu prevesti u polaran oblik zadržavaju se u adipoznom
tkivu.
121
Od genomike dometabolomike analgetika u djece
