Medicus 2013;22(2):103-110
ku žive oko 40 godina, s perspektivom da će novorođeni
bolesnici doživjeti i 50 godina. Sudbina bolesnika danas je
određena kroničnom plućnom bolesti, koju karakteriziraju
i bronhiektazije, jer je to glavni uzrok skraćenoga životnog
vijeka.
Incidencija
bolesti u sjeverozapadnoj je Europi i SAD-u
1:3000 pa se u tom dijelu svijeta CF smatra najčešćom re-
cesivno nasljednom bolešću koja značajno skraćuje životni
vijek pripadnicima bijele rase. Učestalost heterozigotnih
prenosilaca je oko 1 na 20 do 25 osoba. Incidencija CF-a u
drugim je rasama znatno manja: u crnoj rasi oko 1:15.000, a
u pripadnika žute rase oko 1:32.000 (5).
Bolest je uzrokovana mutacijom CFTR-gena (od engl.
cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator gene
) koji je
lociran na dugom kraku 7. kromosoma (6). Produkt gena je
CFTR-protein koji obavlja funkciju kloridnog kanala reguli-
ranog cAMP-om. Danas znamo da CFTR nije samo regulator
membranskih kloridnih kanala nego da sudjeluje ili regulira
transport iona natrija (ENaC), bikarbonata, ali i drugih klo-
ridnih kanala. Uz to CFTR ima i druge funkcije čija značenja
i međusobni odnosi nisu do danas sasvim jasni (5, 7).
Poremećaj u transportu klorida uzrokuje promjene u ion-
skom sastavu sekreta žlijezda. Posljedično sekret postaje
pregust i žilav (sinonim za bolest je „
mukoviscidoza
”) te se
zato teško odstranjuje prirodnim putem. Nagomilani gusti
sekret dovodi do začepljenja i cističnog preobražaja izvod-
nih žljezdanih kanalića i postupnog razaranja žljezdanoga
tkiva (otuda i naziv „
cistična fibroza
“) (5).
Danas su poznate velike varijacije u fenotipskim ekspresi-
jama bolesti. Tako je poznato da gotovo svi homozigoti za
mutaciju phe508del (teškamutacija) imaju tešku plućnu bo-
lest s izraženim difuznim bronhiektazijama, insuficijenciju
pankreasa i izraženu neplodnost kod muškaraca. Međutim
bolesnici s tom mutacijom mogu imati različito težak oblik
plućne bolesti. Objašnjavamo ovu činjenicu time da osim
mutacije CFTR-gena ekspresiju bolesti određuju i drugi
čimbenici, tzv. „
modificirajući geni“
i „
izvanjski čimbenici“
(okruženje, način života, provođenje liječenja i dr.) (8). Zato
treba biti vrlo oprezan u pretkazivanju težine bolesti na os-
novi samo genske analize.
Patofiziologija
Patofiziološka zbivanja na staničnoj razini najbolje su pro-
učena na epitelnim stanicama sluznice nosa i bronha.
Osnovni je poremećaj manjak dovoljne količine kloridnih
iona u lumenu bronha, uz povećanu resorpciju Na
+
i vode
iz lumena kroz stanice. Posljedica je dehidracija sekreta, tj.
prisutnost zgusnutog i žilavog sekreta na respiratornoj slu-
znici koji se teško odstranjuje normalnim fiziološkim mu-
kocilijarnim mehanizmima. Takav teško odstranjiv sekret
opstruira lumen dišnih putova, a uz to je i pogodna podloga
za razvoj patogenih mikroorganizama. Kliničke su posljedi-
ce tvrdokoran kašalj i bronhitis, često uz bronhoopstrukciju,
što su najraniji znakovi poremećene plućne funkcije u bole-
snika s CF-om.
U zadebljanom sloju zgusnutog i žilavog sekreta dišnog puta
postepeno se stvaraju anaerobni uvjeti, što potiče bakteri-
je na prilagodbu, ponajprije pseudomonasa, sa stvaranjem
alginata i mukoznih formi rasta. Ove okolnosti pogoduju
stvaranju biofilma, posebnog načina preživljavanja bakte-
rija koji je otporan na obrambene mehanizme organizma
domaćina. Kao posljedica nastaju kronična infekcija i kro-
nična neutrofilna upala. Produkti kronične upale, kao što su
kisikovi radikali i neutrofilna elastaza, pogoduju daljnjem
oštećenju tkiva i pojačanom stvaranju sekreta čime se per-
petuira ciklus zastoja sekreta u dišnom putu, infekcije i dalj-
njih upalnih zbivanja (5, 7, 9-11).
Kod nekih su bolesnika već u ranoj životnoj dobi zapažena
upalna zbivanja, prije pojave infekcija te upalu mnogi sma-
traju direktnom posljedicom defektnog CFTR-a. Kako bilo
da bilo, pretjerano jak i trajno prisutan neutrofilni upalni
odgovor potaknut kroničnom infekcijom i drugim upalnim
podražajima karakterističan je za zbivanja u dišnim putovi-
ma kod CF-a.
Poremećaj prometa elektrolita praćen je povećanjem elek-
tronegativnog potencijala respiracijske sluznice bolesnika
u usporedbi sa zdravim osobama. Taj se potencijal može
izravno mjeriti uživo na nosnoj sluznici te se rabi za dija-
gnostičke svrhe u nejasnim slučajevima, kao i za procjenu
učinka novih eksperimentalnih lijekova.
U izvodnim kanalićima pankreasa odvijaju se slična zbivanja
kao u dišnimputovima. Zbog poremećene funkcije CFTR-pro-
teina nema učinkovite zamjene klorida iz lumena bikarbona-
tima pa se stvara smanjena količina nedovoljno alkaličnog
sekreta, što pogoduje precipitaciji bjelančevina. Gust sekret
začepljuje kanaliće, atrofira žljezdano tkivo koje se zamjenjuje
vezivom i na kraju masno degenerira (12). Ova zbivanja poči-
nju već intrauterino pa se bolesnici rađaju sa smanjenom ili
posve nedostatnom egzokrinom funkcijom gušterače.
Ista se zbivanja odvijaju i u žučnim vodovima i djelomično
u sjemenovodu gdje žilav sekret izaziva opstrukciju, proksi-
malno cistično proširenje izvodnih kanalića, reaktivnu upa-
lu i fibrozu tih organa (13).
Funkcija izvodnih kanalića žlijezda znojnica (za razliku od
stanica sluzničnog epitela) jest reapsorpcija soli i vode izlu-
čene u primarnom znoju. Stoga se zatajenje funkcije ovdje
očituje povišenom koncentracijom soli u znoju. Povišena
koncentracija klorida u znoju glavni je laboratorijski kriterij
za dijagnozu cistične fibroze. Samo vrlo malen postotak bo-
lesnika (1-2%) nema povišene kloride u znoju, što je, čini se,
vezano uz neke rijetke mutacije (14).
Klinička slika
Klinička slika CF-a očituje se velikim brojem različitih kli-
ničkih pojavameđu kojima dominira kronična plućna bolest
s razvojem bronhiektazija, zatim pankreasna insuficijencija
104
Tješić-Drinković D.
