Medicus 2013;22(2):111-114
CF i bronhiektazije
Nakon dobrih iskustava s primjenom eritromicina u liječenju
difuznog panbronhiolitisa u zemljama Dalekog istoka imuno-
modulacijska svojstva makrolida, poglavito azitromicina, vrlo
brzo su se počela iskorištavati i u liječenju bolesnika koji pate
od CF uzimajući u obzir sličnosti kliničke prezentacije i bakte-
riološkog statusa dišnih putova između tih dviju grupa bolesni-
ka. Prva pilot-studija na bolesnicima indoeuropske rase prove-
dena je u Velikoj Britaniji 1998. godine. Tada je sedmero djece
u dobi od 6 do 17 godina koja boluju od CF i koja su bila kolo-
nizirana bakterijom
Pseudomonas aeruginosa
bilo podvrgnuto
dugotrajnoj primjeni azitromicina. Nakon liječenja prosječnog
trajanja od 6 mjeseci, tijekom kojeg bolesnici nisu dobivali kor-
tikosteroide, a ni rekombinantnu humanu DNA-zu, zabilježen
je statistički značajan porast njihove plućne funkcije pri čemu
je FVC (forsirani vitalni kapacitet) u prosjeku bio veći za 11,3% i
FEV
1
(forsirani ekspiracijski volumen u prvoj sekundi) za 11% u
usporedbi s početnimvrijednostima (4).
Ubrzo je uslijedilo više dvostruko slijepih studija kontroliranih
placebom na mlađim i na odraslim ispitanicima koji boluju od
CF. One su potvrdile povoljan učinak dugotrajne primjene azi-
tromicina i u smislu povećanja plućne funkcije bolesnika i po-
boljšanja kvalitete njihova života. U ukriženoj studiji u kojoj je
svako od 41 djeteta s CF u dobi od 8 do 18 godina po 6 mjeseci
dobivalo azitromicin ili placebo, s periodom od 2 mjeseca „ispi-
ranja“ nakon kojeg su im lijekovi bili zamijenjeni, zabilježeno je
prosječno poboljšanje FEV
1
od 5,4% nakon perioda liječenja azi-
tromicinom, dok je poboljšanje plućne funkcije nakon perioda
primanja placeba izostalo. Iako su djeca tjelesnemasemanje od
40 kg dobivala 250 mg, a ona teža 500 mg azitromicina na dan,
nije zabilježena značajna korelacija između poboljšanja plućne
funkcije i doze azitromicina. Unatoč poboljšanju plućne funkci-
je nije bilo značajne razlike u broju plućnih egzacerbacija bolesti
i broju ciklusa intravenske primjene antibiotika između perioda
primjene azitromicina i placeba (5). U kontroliranoj pak studiji
na 60 randomiziranih odraslih bolesnika s CF s težom (početne
vrijednosti FVC 72,4% i FEV
1
56,6%), ali klinički stabilnompluć-
nom komponentom bolesti, koji su tijekom tri mjeseca dobivali
250 mg azitromicina ili placebo, zabilježeno je očuvanje plućne
funkcije na razini onih početnih u grupi koja je primala azitro-
micin. U grupi koja je primala placebo vrijednosti spirometrij-
skih parametara značajno su pale. Povrh toga, u grupi ispitanika
koji su primali azitromicin došlo je do značajnog poboljšanja
kvalitete života i pada vrijednosti C-reaktivnog proteina (6).
Svakako valja istaći i rezultate velike multicentrične studije
koja je obuhvatila 185-ero djece i odraslih koji pate od CF i
koji su svi bili kolonizirani bakterijom
Pseudomonas aerugi-
nosa
. Randomizacijom su bili podijeljeni na placebnu grupu
i na ispitanike koji su dobivali azitromicin 250 mg za tjele-
snu masu <40 kg i 500 mg kod težih ispitanika tri puta na
tjedan tijekom 168 dana. U usporedbi s početnim vrijedno-
stima plućne funkcije kod bolesnika koji su primali azitro-
micin došlo je do prosječnog porasta FEV
1
za 4,4%, odnosno
pada FEV
1
za 1,8% u placebnoj grupi. U ispitanika na azitro-
micinu zabilježen je manji broj plućnih egzacerbacija bole-
sti, kao i statistički značajan porast tjelesne mase od 0,7 kg u
usporedbi s bolesnicima u placebnoj grupi (7).
Bilo je studija kod kojih dugotrajna primjena azitromicina u
bolesnika s CF nije dovela do značajnog poboljšanja plućne
funkcije. U randomiziranoj kontroliranoj studiji na bolesnici-
ma prosječne dobi od 11 godina koji su tijekom godinu dana
dobivali azitromicin (250 mg ili 500 mg 3 puta na tjedan) ili
placebo nije dobivena statistički značajna razlika u promjeni
FEV
1
između dviju grupa ispitanika, iako je u grupi liječenoj
azitromicinom ipak zabilježen manji broj plućnih egzacerba-
cija i ciklusa intravenske primjene antibiotika (8). Do značaj-
nog poboljšanja plućne funkcije nije došlo ni u velikoj multi-
centričnoj dvostruko slijepoj studiji kontroliranoj placebom
koja je obuhvatila čak 260 bolesnika s CF, svi bez dokazane
kronične kolonizacije pluća bakterijom
Pseudomonas aerugi-
nosa
, u dobi od 6 do 18 godina liječenih azitromicinom ili pla-
cebom tri puta na tjedan tijekom punih 168 dana (9).
Šest kontroliranih studija, od kojih je pet već spomenuto,
uključeno je u recentno učinjenu metaanalizu u kojoj se
na sveukupno 654 ispitanika procjenjivala učinkovitost i
sigurnost primjene azitromicina u bolesnika s CF. Konačni
rezultati metaanalize pokazali su da je dugotrajno liječenje
azitromicinomu usporedbi s placebomdovelo do značajnog
poboljšanja plućne funkcije ponajprije u bolesnika koji su
bili kolonizirani bakterijom
Pseudomonas aeruginosa
. Povo-
ljan učinak azitromicina očitovao se i u padu upalnih reak-
tanata kao što su C-reaktivni protein i IL-8, a najizraženiji je
bio u bolesnika koji su primali azitromicin u trajanju dužem
od 3 mjeseca. Nije bilo značajne razlike u učestalosti neže-
ljenih reakcija između bolesnika koji su primali azitromicin
i onih koji su bili na placebu (10).
Iako mehanizmi imunomodulacijskog djelovanja makrolida
nisu do kraja točno razjašnjeni, postoje dokazi da azitromi-
cin u koncentracijama višestruko nižim od minimalne inhi-
bitorne koncentracije za
Pseudomonas aeruginosa
inhibira
sintezu faktora virulencije i stvaranje biofilma. Smanjuje lu-
čenje proupalnih citokina i sluzi (11). Izgleda da se ovaj uči-
nak azitromicina gubi šest mjeseci nakon prestanka njegova
uzimanja (12).
Određeni povoljan učinak u obliku smanjenja broja egzacer-
bacija bolesti zabilježen je i u otvorenome kliničkom pokusu
u kojem su azitromicin u dozi od 500 mg dva puta na tjedan
tijekompunih 6mjeseci dobivali ispitanici s bronhiektazijama
koji nemaju CF (13).
Astma
Prvi izvještaj o imunomodulacijskom učinku makrolida u lije-
čenju bolesnika s astmomseže unatrag četrdesetak godina kada
se zamijetilo da primjena troleandomicina snižava dozu oral-
nih kortikosteroida potrebnu za postizanje kontrole bolesti u
astmatičara ovisnih o steroidima. Štoviše, neki bolesnici mogli
112
Banac S.
