x
x

Antihistaminici

  prof. dr. sc. Jasna Lipozenčić
  prim. Elvira Čeljuska - Tošev, dr.med.

  03.10.2012.

Naziv antihistaminici uobičajeno objašnjava antagoniste H1 receptora, koji djeluju na različite mehanizme upale i alergije. U radu su opisane indikacije za primjenu antihistaminika. Kombinacija H1 i H2 antihistaminika učinkovita je u liječenju kronične urtikarije.

Antihistaminici

Sažetak

Alergijske bolesti u kojima su oni posebice učinkoviti jesu: urtikarija, anafilaksija i angioedem, alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, mastocitoze, kontaktni alergijski i atopijski dermatitis, reakcije na ubode kukaca, pruritičke dermatoze, dijareja, anafilaktoidne reakcije, mučnine i povraćanja.

Antihistaminici su antagonisti receptora histamina koji utječu na histaminske receptore: H1, H2, H3 i H4. Alergijske bolesti u kojima su oni posebice učinkoviti jesu: urtikarija, anafilaksija i angioedem, alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, mastocitoze, kontaktni alergijski i atopijski dermatitis, reakcije na ubode kukaca, pruritičke dermatoze, dijareja, anafilaktoidne reakcije, mučnine i povraćanja. Za suzbijanje alergijskih simptoma uporabljuju se sistemski sami ili u kombinaciji s kortikosteroidima, lokalnim dekongestivima, natrijevim kromoglikatom i antagonistima leukotriena. U radu se opisuju njihove patofiziološke značajke, indikacije, najčešće primjenjivani antagonosti H1 receptora i nuspojave. H2-antagonisti rabe se u liječenju peptičkih bolesti i GERB-a. Kombinacije H1 i H2 antihistaminika dokazale su učinkovitost u kroničnoj urtikariji. Godine 1933. otkriven je prvi AH - piperoksan (D. Bovet i E. Fourneau, 1933.). Nakon toga razvijaju se brojni antagonisti H1-receptora prve generacije, zatim II. i III. generacije koji su selektivni, nesedativnog su učinka i nisu kardotoksični. Ne primjenjuju se u trudnoći.

Definicija

Antihistaminici su klasični lijekovi koji se široko primjenjuju u liječenju različitih alergijskih stanja uzrokovanih histaminom i drugim medijatorima upale.

Patofiziološke značajke

Histamin je bazični amin malene molekularne težine koji nastaje iz L-histidina. U organizmu je prisutan u većini tkiva. U velikim koncentracijama histamin se nalazi u plućima i koži, a nešto je manje prisutan u probavnom sustavu. Nalazimo ga u bazofilima i mastociima te u želucu i histaminergičnim neuronima u mozgu. Histamin sudjeluje u imunološkom odgovoru, regulaciji funkcije crijeva, te djeluje kao neurotransmiter. Oba histaminska glavna receptora, H1 i H2 široko su izraženi u organizmu. Nađeni su na neuronima, glatkim mišićima, epitelu i endotelu i na brojnim stanicama. H2-receptori smješteni su u sluznici želuca, glatkim mišićima, epitelu i endotelu. H3 i H4 receptori znatno su manje izražajnosti. H3 su otkriveni na histaminergičnim neuronima, dok su H4-receptori visoko izraženi u koštanoj srži i na perifernim hematopoetske stanicama.

U alergijskim reakcijama humoralnog tipa alergen se veže s IgE protutijelom na mastocitima i bazofilima. Nakon formiranja kompleksa uslijedi degranulacija bazofila i mastocita te oslobađanje histamina i drugih kemijskih medijatora (prostaglandini, leukotrieni) koji se vežu s lokalnim ili drugim tkivom preko histaminskih receptora (npr. H1, H2, H3) (sl. 1.).

H1-receptori nalaze se posvuda u organizmu, najviše u koži. Vezanje histamina na receptore uzrokuje početak alergijske reakcije.

H2-receptori nalaze se u parijetalnim stanicama želudca i vezanje histamina na te receptore potiče lučenje želučanog soka (HCl). Lijekovi koji inaktiviraju H2-receptore jesu cimetidin, ranitidin, nizotidin i famotidin, te u svijetu roksatidin i niperotidin.

Pri djelovanju na H1-receptore nastaju svrbež, vazodilatacija, hipotenzija, glavobolja, tahikardija, povećana vaskularna permeabilnost, bol i drugo. Najizraženiji su ovi simptomi u anafilaksiji i angioedemu.

Antihistaminici su lijekovi koji neutraliziraju aktivaciju receptora histamina, a tako i histamina koji je važan posrednik upale, uzrokuje vazodilataciju, povećanu permeabilnost krvnih žila, svrbež, a ima i druge učinke na unutrašnje organe poput želudca i središnjega živčanog sustava. Aktivacija H1-receptora bitna je za udružene histaminske kožne simptome.

Postoje različite vrste antihistaminika. Različiti su mehanizmi djelovanja antihistaminika: 1. smanjuju izgradnju histamina (koče aktivnost histidinkarboksilaze); 2. blokatori su receptora histamina (H1 i H2-antagonisti) i 3. koče oslobađanje histamina (antaganosti H2-receptora). Cetirizin je prvi AH1 koji inhibira učinak ICAM-1 izražajnost u endotelnim stanicama. Prva generacija ima kratko poluvrijeme raspada, može se primijeniti parenteralno i učinkoviti su u primjeni kod akutne anafilaktične reakcije. Budući da prolaze moždanu barijeru, uzrokuju sedaciju koja koristi za smanjenje svrbeža, no nisu pogodni za svakodnevne aktivnosti ni vožnju.

Antihistaminici druge generacije ne prolaze moždanu barijeru, primjenjuju se oralno i općenito imaju dulje vrijeme poluraspada.

Antihistaminici mogu reagirati i s drugim lijekovima koji se metaboliziraju s istim enzimatskim sustavom kroz jetru (makrolidi, barbiturati, ciklosporin i drugi). Svojom razgradnjom antihistaminici pri interakciji s drugim lijekovima mogu uzrokovati kardiovaskularne simptome.

Podjela antihistaminika

Po svojem djelovanju, ali i nuspojavama antagonisti H1-receptora dijele se u tri generacije.

Prva generacija H1-antihistaminika uključuje etilendiamine (antazolin, pirilamin, tripelenamin), etanolamine (difenhidramin, klemastin, karbinoksamin, doksilamin, dimenhidrinat), alkilamine (klorfeniramin, bromfeniramin, triprolidin, deksklorfeniramin), fenotijazine (prometazin), piperazine (ciklizin, klorciklizin, hidroksizin, meklizin), triciklici i tetraciklici (prometazin, alimemazin, ciproheptadin, azatadin, ketotifen, doksepin) i piperidine (ciproheptadin, azatadin, ketotifen).

Druga generacija H1-antihistaminika uključuje cetirizin, astemizol, akrivastin, feksofenadin, mizolastin, heksofenadin, loratadin, terfenadin, a lokalni azelastin, levokabastin i olopatadin. H2-antihistaminici su cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin i amotidin. U svijetu, osim njih, postoje još i roksatidin i niperotidin.

Treću generaciju H1-antagonista čine: levocetirizin, desloratadin i feksofenadin (Tablica 1).

Antagonist H1 i H2-receptora sa značajnim antihistaminskim učinkom jest triciklički antidepresiv doksepin.

Triciklički antidepresivi
Triciklički antidepresivi vežu se i za H1 i H2-receptore. Doksepin se najčešće rabi u liječenju rezistentnih oblika kronične idiopatske urtikarije, fizikalnih urtikarija i svrbeža u sistemnih bolesti. U nekim studijama pokazao je bolji učinak od difenhidramina u liječenju kronične idiopatske urtikarije. Nalazi se i u lokalnoj primjeni kao krema. U studijama kronične idiopatske urtikarije, atopijskog dermatitisa, bolesnika i lichena simplex chronicus, doksepin krema znatno je smanjila svrbež. Sedacija je nuspojava oralne i lokalne primjene. Može uslijediti i tolerancija zbog regularne primjene. Njegova se primjena ne preporučuje za vrijeme dojenja i u trudnoći. U studijama nije dokazana sigurnost, ali ni djelotvornost primjene u djece mlađe od 12 godina. Oprez potreban pri indiciranju u starijih osoba zbog antikolenergičnog učinka, uključujući retenciju urina. Ne smije se primjenjivati uz inhibitore monoamino oksidaze, a bolesnici s depresijom trebaju se dobro monitorirati. Doksepin može povisiti intraokularni tlak i ne treba ga primjenjivati u bolesnika s glaukomom.

Indikacije za primjenu antihistaminika

Antihistaminici se često rabe u liječenju alergijskih stanja i kožnih bolesti: urtikarije, akutne i kronične, i angioedema, pigmentozne urtikarije i sistemne mastocitoze, anafilaktične reakcije, alergijskog rinitisa, alergijskog konjunktivitisa, atopijskog dermatitisa, pruritičke dermatoze, reakcije na ubode insekata, dijareje, pruritisa udružena s drugim stanjima, posebice u Hodgkinova limfoma, mučnine i za sedaciju (antihisataminici prve generacije).

H1-antihistaminici mogu se unositi lokalno (preko kože, nosa ili očiju) ili sistemski, ovisno o prirodi alergijskoga stanja. Antihistaminici prve generacije djelotvorniji su u olakšavanju kašlja i prohodnosti dišnih putova pri prehladi od novih nesedirajućih antihistaminika.

Prema Cochraneovoj sistematskoj reviji (2007), istraživanja antihistaminika u anafilaksiji nema relevatnih podataka za preporuku antihistaminika u liječenju anafilaksije. Potreban je postupnik za liječenje anafilaksije.

Poseban oprez u liječenju s antihistaminicima

Djeca, starija populacija, trudnice i dojilje podliježu strogim kriterijima za primjenu antihistaminika.
U djece se primjenjuju u odgovarajućoj dozi nisko sedirajući H1 antihistaminici.

Nuspojave: akutno trovanje je rijetkost, no zbiva se kao i halucinacije, ataksija, nekoordinacija i konvulzije.

U starijih bolesnika zbog sniženja klirensa kreatinina komorbiditetna stanja i interakcije s drugim lijekovima su česta. Mogu se razviti antikolergijski čimbenici, npr. retencija mokraće, konstipacija i hipertenzija.

U trudnica je ograničena primjena antagonista H1 receptora. Većina antihistaminika prema FDA (Food and Drug Administration) u kategoriji su B i C i uporaba antihistaminika može dovesti do intrauterinih malformacija (rascjep nepca). U prva tri mjeseca trudnoće zabranjena je njihova primjena. U prospektivnim studijama s H1 antihistaminicima, astemizol u trudnica nije uzrokovao intrauterinu retardaciju ili prenatalne komplikacije.

U dojilja nisu provođene kontrolirane studije. Poznato je da se putem mlijeka izlučuju: clemastin, difenhidramin, prometazin, tripralidin, cetirizin, loratadin, feksofenadin i desloratadin, no nisu poznati njihovi učinci na dojenčad. Stoga se ayntihistaminici ne koriste u dojilja.

Nuspojave antihistaminika

Neželjene su nuspojave poznate kad je riječ o H1-antihistaminicima prve generacije. To je uglavnom sedacija kao posljedica neselektivnosti. Ovaj je popratni učinak iskorišten u indikaciji za smirenje (sedaciju) te se uporabljuje bez liječničkog recepta. Ostale nuspojave H1 - antihistaminika prve generacije jesu: vrtoglavica, tinitus, zamućenje vida, euforija, gubitak koordinacije, strah, insomnija, povraćanje, drhtanje, mučnina, konstipacija, dijareja, halucinacije i psihoza. Češći su u starijoj populaciji.

Novi H1-antihistaminici druge generacije mnogo su selektivniji za histaminske H1-receptore. Najznačajnije su nuspojave pospanost, umor, glavobolja, suhoća usta i mučnina.

H1-antihistaminici prve generacije relativno su jeftini i u širokoj su primjeni. Djelotvorni su u ublaživanju alergijskih simptoma, ali su ujedno i umjereni do jaki antagonisti acetilkolinskih receptora te antikolinergici. Ne uporabljuju se uz konzumaciju određenih jela i pića: alkoholna pića (pivo, šampanjac, crno vino); sirevi (s plijesni); riba (crvena); različite suhomesnate namirnice i povrće (zelje, rajčica, gljive, kečap).

Zaključak

Prednost novih antihistaminika jest selektivnost, bez interakcije su s drugim lijekovima, hranom i pićima, bez interakcije s transportnim crijevnim proteinima, nisu kardiotoksični i bez sedativnog su učinka.

Klasični antihistaminici prve generacije: klemastin, klorfeniramin, difenhidramin, hidroksizin posjeduju sedirajući učinak. Antihistaminici druge generacije: terfenadin, akrivastin, astemizol, cetirizin, loratadin, mizolastin, kao i njihovi derivati znatno manje sediraju.

Antihistaminici treće generacije: feksofenadin, desloratadin i levocetirizin imaju daljnju prednost i nisu kardiotoksični, niti sedativnog učinka. Antagonisti H2 -receptora i dalje se rabe za gastrointestinalnu problematiku i u liječenju kronične urtikarije.

Antagoniste H1-receptora zbog lipofilnih značajki treba s oprezom ordinirati oboljelima od epilepsije i djeci. U bolesnika s poremećajem srčanog ritma potreban je oprez zbog eventualnih kardiotoksičnih nuspojava. U trudnoći treba izbjegavati antihistaminike, uz izuzetak klemastina. Rjeđe se antihistaminici primjenjuju u liječenju atopijskog dermatitisa, odnosno samo sa sedirajućim učinkom, a antihistaminici nove generacije samo u kombinaciji s protuupalnim liječenjem.

H1 antihistaminici terapijski su izbor za kroničnu idiopatsku urtikariju i fizikalnu urtikariju. Korisni su i u liječenju drugih alergijskih stanja.

Dozu H2 antihistaminika treba prilagoditi za djecu, stariju populaciju i bolesnike s bubrežnim oštećenjima. Ne primjenjuju se u bolesnika s glaukomom i onih koji se koriste inhibitorima monoaminooksidaze. H2 antihistaminici korisni su uz H1 u liječenju kronične idiopatske urtikarije, angioedema i svrbeža različite etiologije.
Prednost novih antihistaminika jest selektivnost, bez interakcije su s drugim lijekovima, hranom i pićima, bez interakcije s transportnim crijevnim proteinima, nisu kardiotoksični i bez sedativnog su učinka.

Literatura

1. Chang CH. Systemic mast cell diseases. U: Gershwin ME, Naguwa SM. Allergy & Immunology Secrets. 2. izd. Elsner Mosby 2009; 301-315.
2. van de Kerhof PCM, Brathen LR. Systemic therapy. U: Fritsch P, Burgdorf W, ur. EDF White Book Skin Diseases in Europe. 2. izd. ABW. Wissenschaftverlag 2005; 99.
3. Black AK, Greaves MW. Antihistamines in urticaria and angioedema. U: Simons FER, ur. Histamine and H1 - Antihistamines in Allergic Diseases, 2. izdanje, New York, Marcell Dekker 2002; str. 249.
4. Limb SL, Wood RA. Antihistamines. U: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ. Fitzpartick's Dermatology in General Medicine. McGrow Hill, New York 2003; 2186-2193.
5. Sheikh A, ten Broek V, Brown SGA, Simons FER. H1 -antihistamines for the treatment of anaphylaxis. Cochrane systemic review. Allergy 2007; 62:830-837.
6. Kawashima M, Tango T, Noguchi T, Inagi M, Nakagawa H, Harada S. Addition of fexofenadine to a topical corticosteroid reduces the pruritus associated with atopic dermatitis in a 1-week randomized, multicentre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Br J Dermatol 2003; 148:1212-1221.
7. Klein PA, Clark RA. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999; 135(12):1522-5.

OGLASI
Andol PROMaxfluGastal
OGLAS
Maxirino
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: