x
x

Inhibitori protonske pumpe - osnove farmakologije

  dr. sc. Luka Bielen, dr. med., specijalist internist

  09.12.2019.

Inhibitori protonske pumpe najpropisivanija su skupina lijekova u svijetu. Najviše se koriste za ubrzanje cijeljenja želučanih i duodenalnih ulkusa te za liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti. Koriste se i za sekundarnu prevenciju ulkusa uzrokovanih primjenom nesteroidnih antireumatika te su dio eradikacijske terapije H. pylori infekcije.

Inhibitori protonske pumpe - osnove farmakologije

Uvod

Inhibitori protonske pumpe (u daljnjem tekstu: IPP) su dolaskom na tržište donijeli korak naprijed u liječenju poremećaja u čijoj patogenezi bitnu ulogu ima sekrecija želučane kiseline. Važna su adjuvantna terapija krvarećih ulkusa, a široko se primjenjuju i za prevenciju ulkusa udruženih s upotrebom nesteroidnih antireumatika. Profil nuspojava im je prihvatljiv i usporediv s placebom i jedni su od najčešće korištenih lijekova u kliničkoj praksi. U upotrebi su od 1989. godine, a na hrvatskom tržištu trenutno su prisutna 4 inhibitora protonske pumpe: pantoprazol, lanzoprazol, omeprazol, esomeprazol i rabeprazol.

Farmakokinetika

IPP-i se vežu za protonsku pumpu parijetalnih stanica kovalentnom vezom te je na taj način ireverzibilno inhibiraju. Obnova sekrecije želučane kiseline odvija se isključivo sintezom novih molekula protonske pumpe u parijetalnim stanicama.

Zanimljivost farmakokinetike IPP-a ogleda se u činjenici da suprimiraju lučenje želučane kiseline kroz 24 do 48 sati, iako im poluživot iznosi svega 0,5 do 2 sata. Naime, IPP-i se vežu za protonsku pumpu parijetalnih stanica kovalentnom vezom te je na taj način ireverzibilno inhibiraju. Obnova sekrecije želučane kiseline stoga se odvija isključivo sintezom novih molekula protonske pumpe u parijetalnim stanicama. Inhibitori protonske pumpe se eliminiraju prvenstveno metabolizmom u jetri putem mikrosomalnog sustava jetrenih enzima. Najvažniju ulogu u eliminaciji IPP-a imaju CYP2C19 i CYP3A4 izoenzimi, što objašnjava i dio interakcija IPP-a (vidi pod "INTERAKCIJE"). Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre potrebno je stoga smanjiti dozu esomeprazola i lansoprazola.

Farmakodinamika

Ovi lijekovi djeluju tako što inhibiraju aktivnost "protonske pumpe" (vodik - kalij ATP-aze) - glavnog enzima odgovornog za sekreciju želučane kiseline. Riječ je o najpotentnijim inhibitorima lučenja želučane kiseline - u uobičajenim dozama smanjuju dnevnu proizvodnju želučane kiseline za čak 80 do 95%. U odnosu na blokatore histaminskih H2 receptora, dovode do dugotrajnije i izraženije supresije lučenja želučane kiseline pa primjena IPP-a dovodi do uspješnijeg cijeljenja želučanih i duodenalnih ulkusa.

Indikacije

Inhibitori protonske pumpe najviše se koriste za ubrzanje cijeljenja želučanih i duodenalnih ulkusa te za liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti, a koriste se i za sekundarnu prevenciju ulkusa uzrokovanih primjenom nesteroidnih antireumatika.

Inhibitori protonske pumpe najviše se koriste za ubrzanje cijeljenja želučanih i duodenalnih ulkusa te za liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti. Također se koriste za sekundarnu prevenciju ulkusa uzrokovanih primjenom nesteroidnih antireumatika kod bolesnika u kojih je nužan nastavak liječenja nesteroidnim antireumaticima. Nadalje, IPP su dio eradikacijske terapije H. pylori infekcije, a kamen temeljac su i u liječenju stanja s hipersekrecijom želučane kiseline poput Zollinger - Ellisonovog sindroma, u kojem se primjenjuju u visokim dozama. Također, postoje podaci o potencijalnom smanjenju incidencije karcinoma jednjaka u pacijenata s Barretovim jednjakom koji godinama uzimaju IPP.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na pojedini IPP ili na neku od njegovih pomoćnih tvari jedina je kontraindikacija za terapiju IPP-om. Treba napomenuti da postoji ukrižena preosjetljivost između omeprazola i esomeprazola, budući da je esomeprazol S-izomer omeprazola pa se tako osoba preosjetljiva na omeprazol smatra preosjetljivom i na esomeprazol i obrnuto.

Nuspojave

Preporuča se primjena najniže učinkovite doze te periodičko provjeravanje opravdanosti daljnje primjene.

Inhibitori protonske pumpe se u načelu vrlo dobro podnose. Najčešće nuspojave su one vezane za probavni sustav: mučnina, bolovi u trbuhu, konstipacija, flatulencija i proljev. Dijareja se javlja u oko 4 do 8% pacijenata, a povezuje se s učinkom supresije lučenja želučane kiseline na sastav bakterijske crijevne flore.

S ciljem ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene IPP-a, Moayyedi i suradnici su proveli dvostruko slijepo randomizirano ispitivanje na uzorku od 17.598 bolesnika sa stabilnom kardiovaskularnom i perifernom arterijskom bolesti. Bolesnici su primali pantoprazol 40 mg dnevno ili placebo. Također su randomizirani u tri skupine vezano za antiagregacijsku terapiju: rivaroksaban 2,5 mg dvaput dnevno i acetilsalicilna kiselina 100 mg dnevno, rivaroksaban 5 mg dvaput dnevno te acetilsalicilna kiselina 100 mg dnevno. Bolesnici su tijekom ispitivanja praćeni kroz medijan od tri godine te su prikupljani podaci vezani za razvoj pneumonije, Cl. difficile infekcije i druge enteralne infekcije, koštane prijelome, želučanu atrofiju, kroničnu bolest bubrega, dijabetes, KOPB i demenciju. Od svih navedenih ishoda jedino je incidencija enteralnih infekcija bila statistički značajno veća kod pantoprazola u odnosu na placebo (1,4 naspram 1%). Iako je incidencija Cl. difficile infekcije bila vrlo mala u obje grupe bolesnika, zabilježen je veći broj navedenih infekcija u grupi bolesnika liječenih pantoprazolom (9 epizoda u grupi od 8791 bolesnika) u odnosu na placebo (4 epizode u grupi od 8807 bolesnika). Razlika međutim nije bila statistički značajna. IPP-ovi smanjujući aciditet želučanog sadržaja smanjuju i obranu od mikroorganizama unijetih hranom. Smatra se i da IPP-ovi mogu utjecati na sastav ljudskog mikrobioma.

Kvaliteta dokaza kojima se povezuje terapiju IPP-om s razvojem demencije, infarkta miokarda, moždanog udara, kronične bolesti bubrega, koštanih prijeloma i smrtnog ishoda uglavnom je slaba. Podaci su većinom prikupljeni iz opservacijskih retrospektivnih studija te metaanaliza tih istih istraživanja. Moguć izvor greške je činjenica da je terapija IPP-om češća u bolesnijim populacijskim skupinama kod kojih je i veći rizik od razvoja gore navedenih bolesti, pri čemu terapija IPP-om onda nije nužno uzročno posljedično povezana s tim komplikacijama.

Valja naglasiti da propisivanje IPP-a u utemeljenim kliničkim indikacijama ne bi trebalo izbjegavati zbog bojazni od nuspojava ove skupine lijekova. Kod primjene u etabliranim indikacijama, korist terapije IPP-om jasno nadilazi rizik od nuspojava. Preporuča se primjena najniže učinkovite doze te periodičko provjeravanje opravdanosti daljnje primjene.

U generalno mali potencijal nuspojava uklapaju se i gore spomenute farmakokinetske i farmakodinamske karakteristike IPP-a: ovi lijekovi imaju kratki poluvijek eliminacije od oko jednog sata te se preferentno nakupljaju na mjestu djelovanja – luminalnoj membrani parijetalnih stanica; dok je sistemska izloženost, i time potencijalni utjecaj na druge organske sustave, istovremeno relativno mali.

Primjena u trudnoći i dojenju

Lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol i esomeprazol se ubrajaju u skupinu B prema klasifikaciji Američke administracije za hranu i lijekove (ispitivanja u životinja nisu pokazala štetan učinak na plod, ali nema kontroliranih ispitivanja u žena ili su ispititvanja na životinjama pokazala štetan učinak, ali on nije potvrđen u žena), dok omeprazol pripada skupini C (ispitivanja su pokazala štetne učinke na životinjama, a kontrolirani pokusi na ženama nisu provedeni ili nisu dostupni; ti se lijekovi primjenjuju samo ako je korist za majku veća od rizika za plod). Podaci o uzimanju ovih lijekova u dojenju su ograničeni te se ne može isključiti štetan utjecaj na dojenče.

Interakcije s drugim lijekovima

Inhibitori protonske pumpe metaboliziraju se putem mikrosomalnog sustava jetrenih enzima te mogu povećati koncentracije varfarina, ciklosporina i diazepama.

Inhibitori protonske pumpe smanjuju biodostupnost lijekova čija apsorpcija ovisi o kiselosti želučanog soka. Primjeri su ketokonazol, itrakonazol, pripravci željeza i vitamin B12. Stoga se preporuča navedene lijekove uzeti 2 sata prije uzimanja IPP-a. Budući da se metaboliziraju putem mikrosomalnog sustava jetrenih enzima, podižu koncentracije lijekova s kojima kompetiraju za isti put razgradnje. Stoga IPP mogu povećati koncentracije varfarina, ciklosporina i diazepama.

Posljednjih godina bilo je mnogo govora o potencijalnoj interakciji između IPP-a i klopidogrela. Naime, za djelovanje klopidogrela nužna je njegova pretvorba u aktivni metabolit putem enzima CYP2C19, kojega različiti IPP u različitoj mjeri inhibiraju. Uz istovremenu primjenu IPP i klopidogrela dokazan je smanjeni učinak na agregaciju trombocita i smanjenje koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela. Europska medicinska agencija i Američka agencija za hranu i lijekove stoga preporučuju izbjegavanje istovremene primjene klopidogrela i omeprazola odnosno esomeprazola. Drugi se IPP, poput pantoprazola, metaboliziraju drugačijim putevima te u manjoj mjeri inhibiraju CYP2C19. Rezultati pojedinih studija upućuju na manji potencijal interakcije pantoprazola s klopidogrelom u odnosu na omeprazol. Prema preporukama Europske medicinske agencije i Američke agencije za hranu i lijekove, pantoprazol i lansoprazol se smatraju sigurnijima u odnosu na omeprazol i esomeprazol zbog minimalnog ili nikakvog inhibitornog učinka na CYP2C19.

Prvi put objavljeno: 7. 6. 2010.

Obnovljeno: 9. 12. 2019.

Literatura

1. The pharmacological basis of Therapeutics: Goodman and Gilman; Eleventh edition, 2006.
2. Proton Pump Inhibitors: An Update. Vanderhoff, BT., Tahboub, RM., American Family Physician - July, 2002.
3. European Medicines Agency: Interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors; 17 March 2010.
4. Micromedex Healthcare Series: Volume #143 1st Quarter 2010.
5. Proton-pump inhibitors in peptic ulcer disease: Francis KL Chan, The Lancet, Oct 04, 2008 Vol. 372 pp 1198-1200
6. Continuous treatment of Barrett's oesophagus patients with proton pump inhibitors up to 13 years: observations on regression and cancer incidence. Cooper BT, Chapman W, Neumann CS, Gearty JC. Aliment Pharmacol Ther. 2006. Mar 15;23(6):727-33. http://www.rxlist.com/script/main/hp.asp
7. Paul Moayyedi, et al. The COMPASS Investigators. Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin. Gastroenterology 2019;157:682–691
8. Chua D, Bolt J, Lo A, Lo A. Clopidogrel and proton pump inhibitors: a new drug interaction? Can J Hosp Pharm. 2010 Jan;63(1):47-50.
9. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2011/020839s055ltr.pdf.
 10. http: //www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf
11. Schubert, Mitchell L.Proton pump inhibitors: placing putative adverse effects in proper perspective. Current Opinion in Gastroenterology. November 2019.35(6):509-516.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Ibuxin RapidGastalMaxirino
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: