Uvod

Nemotorički simptomi mogu nastati zbog same Parkinsonove bolesti ili zbog lijekova koji se koriste u liječenju bolesti.

Parkinsonova bolest zahvaća mnoga područja mozga koja nisu direktno uključena u motornu kontrolu. Olfaktorni bulbus i prednja olfaktorna jezgra vjerojatno su prvi zahvaćeni i nastaje olfaktorna disfunkcija. Degenerativni proces širi se na donji dio moždanog debla uzrokujući poremećaj autonomnih funkcija i poremećaj spavanja. Zatim budu zahvaćene substantia nigra i druge jezgre srednjeg mozga uzrokujući tipične motorne simptome. Kasnije u toku bolesti mogu biti zahvaćeni limbički sustav i frontalni neokorteks uzrokujući kognitivne smetnje i psihičke simptome.

Halucinacije i psihoza povezani su s poremećajem dopaminergičnog sustava u prefrontalnoj regiji. Kod depresije smanjen je broj 5-HT neurona u dorzalnoj rafe jezgri i dopaminskih neurona u ventralnoj tegmentalnoj arei. Poremećaj kognitivnih funkcija povezan je sa smanjenjem dopamina u glavi nukleusa kaudatusa, koji je povezan s moždanim putovima između bazalnih ganglija, talamokortikalnih projekcija i prefrontalnog korteksa (naročito deplecija dopamina u lateralnim orbitofrontalnim i dorzolateralnim prefrontalnim krugovima). Veliki broj Lewyevih tjelešaca s agregiranim alfa-sinukleinom nađen je u ovim područjima. Gubitak kolinergičnih stanica u Meynertovoj jezgri doprinosi nastanku kognitivnog oštećenja u PD bolesnika. Poremećaj kontrole mokrenja nastaje zbog degenerativnih promjena u frontalnom korteksu i disfunkcije autonomnog sustava. Ortostatska hipotenzija vjerojatno nastaje zbog simpatičke denervacije centralnih kontrolnih područja smještenih u dorzalnoj jezgri vagusa, n. ambiguusu i drugim medularnim centrima (kaudalna rafe jezgra, rostralna ventrolateralna medula i ventromedijalna medula). Lewyeva tjelešca nađena su i u mienteričkom pleksusu PD bolesnika, što objašnjava gubitak dopaminergičnih stanica u probavnom sustavu i opstipaciju.

Nemotorički simptomi Parkinsonove bolesti

Većina bolesnika s Parkinsonovom bolesti ima različite nemotoričke simptome: bol, psihičke poremećaje, kognitivni poremećaj, poremećaj ciklusa spavanja i budnosti, autonomne poremećaje i osjetne simptome. Nemotorički simptomi mogu nastati zbog same Parkinsonove bolesti ili zbog lijekova koji se koriste u liječenju bolesti. U kasnijem stadiju bolesti nastaju halucinacije, demencija, urinarna inkontinencija i simptomatska ortostatska hipotenzija.

Bol

Oko 60% bolesnika s Parkinsonovom bolešću ima bolove koji se ne mogu objasniti postojanjem druge bolesti.

Oko 60% bolesnika s Parkinsonovom bolešću ima bolove koji se ne mogu objasniti postojanjem druge bolesti. Kod nekih bolesnika nastaju prije manifestacije PD-a ili kao rani simptom bolesti koji često ostaju neprepoznati i neliječeni. Za dijagnosticiranje i razlikovanje vrste bolova koriste se King's Parkinson's disease Pain Scale (KPPS) i King's Parkinson's disease Pain Questionnaire (KPPQ). Najčešći su muskuloskeletni bolovi. Povezani su s parkinsonskom ukočenošću i smanjenom pokretljivošću zglobova. Mogu zahvatiti bilo koji dio tijela, najčešće vrat i križa. Mogu se javiti radikularni i neuropatski bolovi, bolovi udruženi s distonijom (bolni spazmi različitih dijelova tijela), bolovi udruženi s akatizijom (potreba za stalnim kretanjem može povremeno biti bolna), bolovi udruženi sa sindromom nemirnih nogu i bolovi u sklopu centralnog bolnog sindroma (nastaje poremećaj modulacije boli i sniženje praga boli u mozgu).

Bolovi mogu biti izraženiji na strani tijela koja je više zahvaćena parkinsonskim motornim simptomima. Često su izraženiji u off fazi bolesti. Ponekad mogu biti izraženiji na vrhuncu djelovanja antiparkinsonika (peak-dose pain – bolovi udruženi s diskinezijama). Zbog opstipacije često nastaju bolovi u trbuhu. Parkinsoničari koji imaju bolove često pate od tjeskobe, depresije i poremećaja spavanja.

Liječenje boli

Učinkovito liječenje Parkinsonove bolesti levodopom i agonistima dopaminergičnih receptora smanjuje i bolove (češći su u off fazi bolesti, a rjeđi u on fazi bolesti). Dopaminergična terapija, fizikalna terapija i vježbe smanjuju muskuloskeletnu bol (ponekad treba dodati nesteroidne antireumatike i analgetike). Za neuropatsku bol treba uvesti pregabalin, gabapentin, duloksetin ili amitriptilin. Rani jutarnji distonični bolovi povezani su sa sniženjem koncentracije dopaminergičnih lijekova u plazmi pa je potrebno što prije dati dozu lijeka. Neki bolesnici imaju distonične bolove povezane s dopaminergičnim lijekom pa treba smanjiti dozu lijeka ili uvesti manje potentan dopaminergični lijek ili uvesti amantadin. Neki bolesnici s refrakternom distonijom mogu se liječiti apliciranjem botulinum toksina u zahvaćeni mišić ili mogu biti kandidati za duboku moždanu stimulaciju. Centralna bol liječi se dopaminergičnim lijekovima, opioidima, antidepresivima, antikonvulzivima i antipsihoticima. Bolna akatizija liječi se dodatnom dozom dopaminergičnog lijeka, a kod refraktornih oblika provodi se duboka moždana stimulacija ili unilateralna palidotomija. Bolovi u sklopu sindroma nemirnih nogu smanjuju se uz dopaminergične lijekove. Refraktorni bolovi u off fazi Parkinsonove bolesti mogu se liječiti supkutanom injekcijom apomorfina (može se aplicirati i apomorfinska pumpa) ili kontinuiranom aplikacijom levodope.

 

Psihički poremećaji

Od svih SSRIs sertralin najmanje pogoršava motorne simptome PD bolesnika.

Depresija

Depresija je jedan od najčešćih psihijatrijskih poremećaja u Parkinsonovoj bolesti (ponekad uz javljanje suicidalnih ideja). Liječenje se provodi antidepresivima i kognitivno-bihevioralnom terapijom. I sami agonisti dopamina mogu poboljšati depresiju kod PD bolesnika. Obično se daju inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRIs: venlafaksin 75 mg do 150 mg dnevno podijeljeno u dvije doze ili u jednoj dozi ako je produženog djelovanja; duloksetin 60 mg jednom dnevno) ili inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRIs: sertralin 50 do 100 mg jednom dnevno; fluoksetin 20 do 40 mg jednom dnevno; citalopram 20 do 40 mg jednom dnevno; escitalopram 10 do 20 mg jednom dnevno). Mogu se dati i triciklički antidepresivi, ali imaju više nuspojava (amitriptilin 50 do 100 mg dnevno u podijeljenim dozama). Antidepresivi mogu pogoršati sindrom nemirnih nogu i poremećaj REM spavanja kod PD bolesnika (bupropion u dozi 150 do 300 mg jednom dnevno najmanje izaziva ova pogoršanja). SSRIs mogu pogoršati tremor, parkinsonsku ukočenost, distoniju i akatiziju kod bolesnika te uzrokovati produženje QT intervala. Od svih SSRIs sertralin najmanje pogoršava motorne simptome PD bolesnika. Ako se triciklički antidepresivi i SSRIs daju s inhibitorima MAO B (selegilin i razagilin), rijetko može nastati serotoninski sindrom (autonomna disfunkcija, neuromišićna ekscitacija, povišen CK, poremećaj mentalnog statusa).

Apatija i abulija

Apatija i abulija mogu se vidjeti kod PD bolesnika u sklopu depresije, ali i bez drugih znakova depresije. Ako se javljaju u sklopu depresije, liječe se antidepresivima i/ili psihoterapijom. Nema standardizirane terapije za apatiju i abuliju bez drugih znakova depresije (pokušana je primjena inhibitora acetilkolinesteraze rivastigmina, ali s promjenjivim terapijskim učinkom).

 

Tjeskoba

Tjeskoba se javlja kod trećine PD bolesnika (ponekad uz panične reakcije). Može nastati samostalno ili udružena s depresijom. Tjeskoba može biti simptom wearing off dopaminergičnih lijekova koji imaju motorne i nemotoričke fluktuacije. Wearing off je slabljenje, jenjavanje, učinka lijeka te pojava simptoma bolesti, uglavnom neposredno prije slijedeće doze lijeka. Tjeskoba i akatizija klinički mogu biti vrlo slične, a mogu se javiti spontano ili na kraju djelovanja doze levodope. Liječi se antidepresivima (SSRIs – citalopram, escitalopram i sertralin; SNRIs – venlafaksin i mirtazapin; serotonin-selektivni lijekovi – buspiron). Prigodno se mogu dati benzodiazepini (alprazolam 0,5 − 3 mg podijeljeno u 2 − 3 doze; diazepam 2 − 5 mg 3 x dnevno; lorazepam 1 − 4 mg dnevno podijeljeno u 2 − 3 doze).

Psihoza

Psihoza je česta komplikacija Parkinsonove bolesti. Uglavnom nastaju vidne halucinacije i deluzije, koje su često paranoidnog sadržaja. Halucinacije su pogotovo česte kod bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolesti. Faktori rizika za nastanak psihoze jesu starija dob bolesnika, prisutnost demencije, polipragmazija i prisutnost bilo koje infektivne bolesti. Halucinacije mogu biti nuspojava dopaminskih agonista. Antikolinergici mogu izazvati konfuziju kod PD bolesnika i pogoršati psihozu. Psihoaktivni lijekovi, uključujući sedative, anksiolitike i antidepresive, mogu pogoršati psihozu pa treba smanjiti dozu lijeka ili ga ukinuti. Antiparkinsonici se moraju reducirati ili ukinuti ako izazivaju halucinacije, ali njihovo ukidanje pogoršava motorne simptome bolesnika. Ako nije sigurno koji od antiparkinsonika izaziva halucinacije, najprije se ukidaju antikolinergici, zatim amantadin, agonisti dopaminergičnih receptora, MAO B inhibitori pa COMT inhibitori. Levodopa se zadnja ukida jer je najefikasniji antiparkinsonik i najrjeđe uzrokuje psihozu. Ako je psihoza prisutna i nakon korigiranja antiparkinsonske terapije, daju se antipsihotici kvetiapin ili klozapin. Antipsihotici se uvode postupno počevši s malom dozom i postupno se povećava doza do najniže koja je potrebna za optimalni klinički odgovor. Iako je klozapin djelotvorniji od kvetiapina, rjeđe se ordinira zbog mogućnosti nastanka granulocitopenije (potreban je redoviti hematološki monitoring prvih mjeseci uzimanja lijeka; nakon šest mjeseci gotovo da i nema opasnosti od fatalne granulocitopenije). Kvetiapin je najčešće ordiniran antipsihotik kod PD bolesnika. Počinje se navečer s 12,5 mg lijeka i može se povisiti do 100 mg ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka. Kvetiapin smanjuje konfuziju, psihotične smetnje i nesanicu bolesnika. Ponekad je večernja doza dovoljna da kupira i dnevne psihotične simptome. Ako je potrebna još jedna dnevna doza, daje se ujutro (od 12,5 do 100 mg). Jutarnja doza kvetiapina može ponekad izazvati dnevnu pospanost. Tipični neuroleptici te od atipičnih neuroleptika olanzapin i risperidon pogoršavaju ekstrapiramidalnu simptomatiku i ne koriste se kod PD bolesnika.

Kognitivno oštećenje

U PD-MCI - Parkinson disease – mild cognitive impairment ubrajamo simptome koji nastaju u ranom stadiju Parkunsonove bolesti.

Kognitivno oštećenje često nastaje kod bolesnika s Parkinsonovom bolesti. U ranom stadiju bolesti može nastati poremećaj pažnje, kognitivna usporenost, poremećaj vizuospacijalnog funkcioniranja, poremećaj izvršnih funkcija, poremećaj pamćenja i kognitivni deficit u jeziku, koji se karakterizira kao PD-MCI (Parkinson disease – mild cognitive impairment). Oko 80% bolesnika s PD-MCI razvit će demenciju. Demencija se češće javlja kod starijih bolesnika, uznapredovale Parkinsonove bolesti, koegzistirajuće depresije, razvoja manije, agitacije ili psihoze u toku liječenja levodopom, predominantne bradikinezije i posturalnog poremećaja, izloženosti psihičkom stresu i kod lošijeg socioekonomskog statusa bolesnika. U liječenju PD-MCI koristi se inhibitor acetilkolinesteraze donepezil (početna doza je 5 mg navečer i nakon mjesec dana poveća se na 10 mg navečer). U liječenju demencije kod PD bolesnika koristi se inhibitor acetilkolinesteraze rivastigmin (početna doza je 2x1,5 mg i postupno se povećava na 3-6 mg dva puta dnevno). Memantin (antagonist N-metil-D-aspartat receptora) nema terapijski učinak.

Poremećaji spavanja

Prekomjerna dnevna pospanost može se javiti zbog umora karakterističnog za PD bolesnike i poremećaja noćnog spavanja.

Poremećaji spavanja česti su kod PD bolesnika. Češće se javljaju kod muških bolesnika s uznapredovalom PD, kognitivnim oštećenjem, psihozom induciranom lijekovima i ortostatskom hipotenzijom. Nakon što zaspu, mnogi bolesnici se često bude zbog parkinsonske ukočenosti tijela i učestalog noćnog mokrenja.

Poremećaji REM spavanja karakterizirani su gubitkom atonije tijela tijekom REM spavanja, što dovodi do prekomjerne motorne aktivnosti za vrijeme snova. Kod neurodegenerativnih bolesti često se javljaju poremećaji REM spavanja. Mogu nastati i prije pojavljivanja motornih parkinsonskih simptoma. Liječe se prilagođavanjem doze dopaminergičnih lijekova (naročito smanjivanje doze lijeka navečer). Mogu biti korisni i dugodjelujući dopaminski agonisti. Koristi se i klonazepam (0,5-2 mg navečer), ali treba paziti da ne izazove prekomjernu dnevnu pospanost.

Prekomjerna dnevna pospanost može se javiti zbog umora karakterističnog za PD bolesnike i poremećaja noćnog spavanja. Danju se javlja pospanost uz iznenadno usnivanje slično narkolepsiji. Dopaminski agonisti mogu izazvati ovaj poremećaj pa treba smanjiti dozu lijeka ili ga ukinuti. Levodopa može izazvati pospanost, ali znatno blaže. Treba poboljšati noćno spavanje. Izlaganje bolesnika svjetlosti ili pojačana tjelesna aktivnost mogu smanjiti dnevnu pospanost. Također se može liječiti modafinilom (200 − 400 mg), ali s različitim terapijskim učinkom.

Sindrom nemirnih nogu

Sindrom nemirnih nogu uzrokuje neugodan osjećaj u nogama za vrijeme mirovanja danju ili noću. Micanje nogu ili hodanje prekida neugodan osjećaj, ali noću ometa spavanje. Sindrom nemirnih nogu može se javiti uz periodične repetitivne miokloničke trzaje udova prilikom spavanja, što još više pogoršava kvalitetu spavanja. Dopaminski agonisti (ropinirol 2 − 4 mg navečer i pramipeksol 0,18 − 0,7 mg navečer) najefikasniji su u liječenju sindroma nemirnih nogu. Mogu se koristiti levodopa, gabapentin i klonazepam.

 

Autonomni poremećaji

Autonomni poremećaji javljaju se kod nekoliko različitih organskih sustava. Najčešći su poremećaji kardiovaskularnog i gastrointestinalnog sustava.

Autonomni poremećaji javljaju se kod nekoliko različitih organskih sustava. Od kardiovaskularnih poremećaja javlja se srčana aritmija i ortostatska hipotenzija.

Ortostatska hipotenzija može biti veliki problem kod PD bolesnika, naročito kod uznapredovalog stadija bolesti. Može nastati i kao nuspojava levodope, agonista dopaminskih receptora i MAO B inhibitora. Javljaju se vrtoglavica vezana za položaj tijela, umor i čak nesvjestica, koji mogu dovesti do pada bolesnika. Bolesnicima se savjetuje da uzimaju dovoljnu količinu vode, konzumiraju više soli, polako ustaju iz sjedećeg ili ležećeg položaja te polako započinju kretanje. Kompresijske čarape također mogu biti korisne. Kod ozbiljnijih slučajeva daju se fludrokortizon i midodrin (selektivni periferni agonist alfa-adrenergičnih receptora).

Poremećaj gastrointestinalnog sustava dovodi do disfagije, pojačane salivacije, rinoreje, žgaravice, mučnine uzrokovane antiparkinsonicima i opstipacije.

Opstipacija se najčešće javlja (oko 60% PD bolesnika) i može nastati prije motornih simptoma Parkinsonove bolesti. Bolesnici trebaju uzimati dosta hrane koja sadrži vlakna i dosta tekućine te provoditi redovito tjelesno vježbanje. Redukcija antikolinergičnih lijekova može smanjiti opstipaciju. Kod težih slučajeva daju se laksativi i klizme.

Disfagija može dovesti do gušenja i aspiracijske pneumonije. Bolesnicima se savjetuje da jedu polako i dobro sažvaču hranu prije gutanja. Mogu se koristiti zgušnjivači hrane. Ako postoji teška disfagija, bolesnicima se postavljaju nazogastrična sonda ili gastrostoma.

Mučnina može biti nuspojava antiparkinsonika, pogotovo levodope i agonista dopaminskih receptora. Lijekovi stimuliraju dopaminergične receptore u centru za mučninu u moždanom deblu i receptore u gastrointestinalnom sustavu. Korekcija doze dopaminergičnih lijekova ili postupnije uvođenja lijeka mogu smanjiti mučninu. Antiemetici kao klorpromazin, cisaprid i metoklopramid blokiraju dopaminergične receptore periferno i centralno te pogoršavaju simptome Parkinsonove bolesti pa ih treba izbjegavati. Ondansetron je pogodan za liječenje mučnine kod PD bolesnika (8-32 mg podijeljeno u dvije doze).

Pojačana salivacija nastaje zbog smanjene oromotorne kontrole i autonomne disfunkcije. Žvakanje gume za žvakanje ili tvrdih bombona može potaknuti gutanje sline i smanjiti blage oblike hipersalivacije. Za teže oblike mogu pomoći injekcija botulinum toksina u žlijezde slinovnice i antikolinergični lijekovi (npr. amitriptilin peroralno ili ipratropij sublingvalno).

Ostali poremećaji

Poremećaj osjeta mirisa jedan je od najranijih nemotoričkih simptoma Parkinsonove bolesti, a često nastaje prije motoričkih simptoma.

Rinoreja može nastati kod Parkinsonove bolesti a okidač je određena hrana (gustatorna rinoreja). Nije povezana s alergijom, infekcijom gornjeg dišnog sustava niti s bolesti sinusa. Ipratropij u nazalnom spreju može biti efikasan u liječenju.

Poremećaji mokraćnog sustava nastaju kod 30 − 40% PD bolesnika. Bolesnici imaju učestalo mokrenje ili urgenciju mokrenja, ali malih količina mokraće. Često su smetnje mokrenja izraženije noću pa narušavaju kvalitetu spavanja. Urinarna inkontinencija često nastaje kod bolesnika koji sporo hodaju pa ne mogu stići do WC-a. Antikolinergici (propiverin 15 − 45 mg, oksibutinin 5 − 20 mg, darifenacin 7,5 − 15 mg), beta-3-agonisti (mirabegron 50 mg) te alfa-blokatori (tamsulozin 0,4 mg) smanjuju učestalost i urgenciju mokrenja. 

Poremećaji seksualnih funkcija nastaju kod oko 25% PD bolesnika. Variraju od snižene seksualne aktivnosti do hiperseksualnosti. Kod nekih bolesnika poboljšanje motornih funkcija uz dopaminergične lijekove dovodi i do poboljšanja seksualnih funkcija. Muškarcima s erektilnom disfunkcijom može pomoći sildenafil uzet jedan sat prije seksualne aktivnosti (25 − 100 mg). Također su djelotvorni tadalafil (10 mg) i vardenafil (10 − 20 mg). Lijekovi se mogu uzeti samo jednom dnevno. Sildenafil trebaju oprezno uzimati bolesnici s ortostatskom hipotenzijom, a izbjegavati bolesnici s kardiovaskularnim faktorima rizika. Kod refraktornih slučajeva mogu pomoći intrapenilne injekcije vazoaktivnih lijekova. Kod žena mogu pomoći vaginalni lubrikanti i mokrenje prije seksualne aktivnosti. Hiperseksualnost češće nastaje kod mlađih PD bolesnika i kod bolesnika liječenih dopaminskim agonistima ili dubokom moždanom stimulacijom.  

Poremećaji termoregulacije mogu nastati kod PD bolesnika. Najčešće je ekscesivno znojenje, koje se javlja ili u off periodu bolesti ili u on periodu s diskinezijama. Uglavnom zahvaća lice, glavu i trup. Injekcije botulinum toksina mogu smanjiti znojenje na pojedinim dijelovima tijela, ali ne mogu poboljšati termoregulaciju čitavog tijela. Mogu nastati suhoća očiju (apliciraju se umjetne suze) te intolerancija topline ili hladnoće.

Poremećaj osjeta mirisa jedan je od najranijih nemotoričkih simptoma Parkinsonove bolesti, a često nastaje prije motoričkih simptoma. Oko 90%  bolesnika ima poremećaj osjeta mirisa. Hiposmični bolesnici u pravilu imaju teži tijek Parkinsonove bolesti te češće imaju kognitivno oštećenje i apatiju. Nema specifičnog liječenja olfaktorne disfunkcije. Dopaminergični lijekovi ne poboljšavaju osjet mirisa. Studije su pokazale da olfaktorni trening (udisanje različitih mirisa kroz određeni period) poboljšava raspoznavanje mirisa, ali ne poboljšava olfaktorni prag.

Umor je uobičajen problem kod PD bolesnika. Poseban je simptom Parkinsonove bolesti, ali ga pogoršavaju depresija i dnevna pospanost. Umor se pokušava liječiti metilfenidatom, modafinilom i amantadinom, ali često sa slabim terapijskim učinkom.

 

Rasprava

Nemotorički simptomi mogu nastati zbog same Parkinsonove bolesti ili zbog lijekova koji se koriste u liječenju bolesti i znatno narušavaju kvalitetu života bolesnika.

Kako Parkinsonova bolest zahvaća mnoga područja mozga koja nisu uključena u motornu kontrolu, javljaju se mnogi nemotorički simptomi bolesti. Neki nemotorički simptomi mogu nastati u premotornoj fazi bolesti (olfaktorna disfunkcija, bol, opstipacija). Nemotorički simptomi mogu nastati zbog same Parkinsonove bolesti ili zbog lijekova koji se koriste u liječenju bolesti. Znatno narušavaju kvalitetu života bolesnika. Nemotorički simptomi često su neprepoznati i ne dijagnosticiraju se. Stoga su kreirani brojni upitnici koji smanjuju postotak nedijagnosticiranih slučajeva. Neke nemotoričke simptome teško je liječiti, a neki uopće nemaju adekvatnu terapiju. Treba paziti da se ordiniranjem lijekova za nemotoričke simptome ne pogorša motorni status bolesnika. Neki lijekovi za nemotoričke simptome kontraindicirani su kod Parkinsonove bolesti. Stoga je potreban strpljiv i minuciozan rad liječnika s bolesnikom. Unatoč liječenju, neki nemotorički simptomi progresivno se pogoršavaju kako napreduje Parkinsonova bolest. 

 

Zaključak

Unatočvelikom napretku urazumijevanju patofiziologije nemotoričkih simptoma Parkinsonove bolesti, shvaćanju Parkinsonove bolesti kao udruženosti motornih i nemotoričkih simptoma te liječenju samih nemotoričkih simptoma, još uvijek ima dosta neprepoznatih, nedijagnosticiranih i neadekvatno liječenih bolesnika, kojima nemotorički simptomi značajno narušavaju kvalitetu života.

 

Literatura

1. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: A review. J. Am. Med. Assoc. 2020, 323, 548–560.

2. Simon DK, Tanner CM, Brundin P. Parkinson disease epidemiology, pathology, genetics, and pathophysiology. Clin. Geriatr. Med. 2020, 36, 1–12.

3. Kalia L, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet 2015, 386, 896–912.

4. Werner P, Seppi K, Tanner CM,  Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, Schrag AE, Lang AE. Parkinson disease. Nat. Rev. Dis. Primers 2017, 3, 17013.

5. Ferrazzoli, D, Ortelli P, Cucca A, Bakdounes L, Canesi M, Volpe D. Motor-cognitive approach and aerobic training: A synergism for rehabilitative intervention in Parkinson’s disease. Neurodegener. Dis. Manag. 2020, 10, 41–55.

6. Berganzo K, Tijero B, González-Eizaguirre A, Somme J, Lezcano E, Gabilondo I, Fernandez  M, Zarranz J, Gómez-Esteban J. Motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease and their impact on quality of life and on different clinical subgroups. Neurología 2016, 31, 585–591.

7. Seppi K, Chaudhuri KR, Coelho M, Fox SH, Katzenschlager R, Perez Lloret S, Weintraub D, Sampaio C. Collaborators of the Parkinson’s disease Update on Non-Motor Symptoms Study Group on behalf of the Movement Disorders Society Evidence-Based Medicine Committee Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson’s disease—An evidence-based medicine review. Mov. Disord. 2019;34:180–198.

8. Schapira AHV, Chaudhuri KR, Jenner P. Non-motor features of Parkinson disease. Nat. Rev. Neurosci. 2017;18:435–450.

9.Vuletić V. Mind and Brain. Springer International Publishing; Cham, Switzerland: 2020. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease; pp. 109–118.

10. Pontone GM, Mills KA. Optimal treatment of depression and anxiety in Parkinson’s disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2021.

11. Church, FC. Treatment Options for Motor and Non-Motor Symptoms of Parkinson’s Disease. Biomolecules 2021, 11, 612

12. Weintraub, D.; David, A.S.; Evans, A.H.; Grant, J.E.; Stacy, M. Clinical spectrum of impulse control disorders in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015, 30, 121–127.

13. Sierra, M.; Carnicella, S.; Strafella, A.P.; Bichon, A.; Lhommée, E.; Castrioto, A.; Chabardes, S.; Thobois, S.; Krack, P. Apathy and Impulse Control Disorders: Yin & Yang of Dopamine Dependent Behaviors. J. Parkinson’s Dis. 2015, 5, 625–636. 

14. Zhang, J.-F.; Wang, X.-X.; Feng, Y.; Fekete, R.; Jankovic, J.; Wu, Y.-C. Impulse Control Disorders in Parkinson’s disease: Epidemiology, Pathogenesis and Therapeutic Strategies. Front. Psychiatry 2021, 12, 97.

15. Congcong F, Longgin L, Shanping M, Huimin D, Baohui L. Cognition deficits in Parkinson's disease: Mechanisms and treatment. Parkinsons Dis. 2020; 2020: 2076942

16. Rotondo J, Toro M, Bolivar M, Seijas ME, Carrillo C. Pain in Parkinson's disease. A look at a little known aspect of this pathology. Rev. Soc. Esp. Dolor. 2019; 26 (3): 184-198.