x
x

Neuropatska bol - što je uzrokuje?

  mr. sc. Ankica Skorić Burazer, dr. med., specijalist neurolog

  07.01.2017.

Neuropatska bol predstavlja heterogen entitet s različitim uzrocima i mehanizmima nastanka.

Neuropatska bol - što je uzrokuje?

Uvod

Izrazito su složeni dijagnostika i liječenje neuropatske boli. Unatoč sve boljem razumijevanju mehanizama njenog nastanka, još uvijek značajan broj bolesnika nije moguće zadovoljavajuće liječiti. Kronična bol uzrokuje psihičke smetnje te narušava kvalitetu života, što stvara velike socioekonomske poteškoće. Stoga je neuropatska bol značajan javnozdravstveni problem u čijem je liječenju potreban multidisciplinaran i multimodalan pristup. Neuropatska bol može imati različite uzroke, a s obzirom na mjesto nastanka, može biti centralna ili periferna.

Centralna neuropatska bol

Centralna neuropatska bol je bol uzrokovana lezijom ili disfunkcijom središnjeg živčanog sustava. Do centralne boli može dovesti bilo koji patološki proces s naglim ili postupnim početkom (vaskularne lezije, demijelinizacijske lezije, trauma, upala, tumori). Ono što je od presudne važnosti za nastanak centralne neuropatske boli jest lokalizacija patološkog procesa. Svaka lezija koja zahvaća spinotalamički i trigeminotalamički put te njihove kortikalne projekcije može uzrokovati centralnu neuropatsku bol - sve je više dokaza da se radi o neospinotalamičkom (lateralnom) dijelu. Najveća prevalencija boli nastaje kod oštećenja leđne moždine, donjeg dijela moždanog debla i ventroposteriornog dijela talamusa. Bol se projicira u inervacijski teritorij zahvaćene živčane strukture. Nastaje najčešće nekoliko tjedana nakon osnovne bolesti (može se pojaviti istovremeno s osnovnom bolešću ili nakon nekoliko godina). Kvaliteta boli je različita. Gotovo svi bolesnici uz bol imaju poremećaj osjeta za bol i temperaturu. Zona boli uvijek je manja od zone poremećenog senzibiliteta. Bol se obično pojačava fizičkim i emotivnim stresom, a smiruje se relaksacijom. Pretpostavlja se da su uzroci nastanka centralne neuropatske boli hiperaktivnost neurona na mjestu lezije (hipoteza "iritativnog žarišta") i pojačana aktivnost udaljenih nociceptivnih neurona koji gube normalni sinaptički input (hipoteza "denervacijskog hipersenzibiliteta").Teže se liječi ako duže traje, a postoje izvještaji o mogućoj prevenciji centralne boli.

Različiti procesi dovode do centralne neuropatske boli

1. Centralna postinzultna bol nastaje nakon ishemičnog ili hemoragičnog oštećenja bilo gdje duž spino(trigemino)-talamokortikalnog puta (najčešće u lateralnoj meduli oblongati, ventroposteriornom talamusu, stražnjem kraku kapsule interne te kortikalnoj i subkortikalnoj zoni inzule). Potrebno ju je razlikovati od nociceptivne boli u području ramena koja se često razvija zbog nefiziološkog položaja ramenog zgloba usljed oduzetosti ruke. U liječenju centralne postinzultne boli najdjelotvorniji su triciklički antidepresivi, lamotrigin (doza od 200 mg dnevno) i TENS.

2. Većina bolesnika s multiplom sklerozom barem u nekoj fazi bolesti ima bolove. Ektopični impulsi koji nastaju na mjestu demijelinizacije podloga su pozitivnim senzornim simptomima bolesti kao što su bol, parestezije i dizestezije (bol kod akutnog optičkog neuritisa; paroksizmalni bolovi – neuralgije, bol i spazam mišića u zahvaćenom spinalnom segmentu; kronične bolne parestezije i dizestezije). U terapiji paroksizmalnih bolova kod multiple skleroze koriste se antiepileptici (karbamazepin, alternativa su lamotrigin, okskarbazepin, gabapentin, pregabalin). U terapiji kroničnih neparoksizmalnih bolova prvi izbor su triciklički antidepresivi, a mogu se koristiti i antiepileptici. Za bolni spazam koristi se baklofen (zadnje vrijeme i kanabinoidi).

3. Trauma leđne moždine može dovesti do centralne i periferne neuropatske boli. Periferna je bol radikularnog porijekla (to je bol segmentalne "prijelazne zone" u razini ozljede i bol kaude ekvine s lezijom ispod L1 kralješka). Oko trećine bolesnika s traumom leđne moždineima centralnu neuropatsku bol (obično se naziva dizestezijska bol ili centralni dizestezijski sindrom). Radi se o difuznim bolnim pekućim senzacijama ispod razine ozljede. Obično nastaje nekoliko tjedana  do nekoliko mjeseci nakon ozljede. Češća je kod visokih spinalnih lezija i parcijalnih lezija leđne moždine. Ne postoje terapijske smjernice za ovu bol i niti jedan preparat ni postupak nije pokazao zadovoljavajuću efikasnost u dvostruko slijepim studijama. Pokušavaju se davati karbamazepin, pregabalin, gabapentin, lamotrigin, triciklički antidepresivi i baklofen.

4. Kod Parkinsonove bolesti 10-30% bolesnika može imati bolove, koji ponekad mogu prethoditi pojavi motornih simptoma. Bol je uglavnom slabo lokalizirana i često zahvaća bilateralno veće područje tijela. Nepoznato je porijeklo boli. Neki autori dijele je u primarnu i sekundarnu bol. Sekundarna bol nije neuropatska i posljedica je mišićnih grčeva, distonije i cirkulacijskih promjena. Primarna bol je neuropatska te ima porijeklo u živčanom sustavu. Bazalni gangliji sudjeluju u somatosenzornom procesuiranju, dobivaju nociceptivne informacije iz talamusa, amigdala i cerebralnog korteksa te sadrže veliku koncentraciju opioidnih receptora (opijatna analgezija ovisi o dopaminergičkim mehanizmima). Antiparkinsonska terapija često smiruje bol, ali ponekad čak može pogoršati bolne simptome.

5. Kod migrene može doći do neuropatske transformacije primarne glavobolje. Prema suvremenom shvaćanju migrena je glavobolja uzrokovana poremećajem nocicepcijskog sustava usljed senzitizacije zbog neurovaskularne upale u trigeminovaskularnom kompleksu. Ponavljane epizode neurovaskularne upale mogu kronično senzitizirati nociceptore i transformirati bol u centralnu neuropatsku. Centralna senzitizacija očituje se pojačanim spontanim izbijanjem boli, pojačanom osjetljivošću na bolne i nebolne periferne podražaje te proširenjem receptivne zone nociceptivnih neurona. Tako uz tipičnu pulsirajuću bol bolesnici s migrenom imaju pojačanu osjetljivost glave (transkutana alodinija).

Periferna neuropatska bol

Periferna neuropatska bol nastaje lezijom ili disfunkcijom perifernog živčanog sustava. Može biti idiopatska, toksična, ishemična, kompresivna, traumatska i upalna.

Trigeminalna neuralgija može biti idiopatska (bez poznatog uzroka) i simptomatska (posljedica kompresije krvnom žilom ili ekspanzivnim procesom – akustičnim neurinomom, kolesteatomom, meningeomom, osteomom, angiomom; posljedica fokalne demijelinizacije u sklopu multiple skleroze; posljedica traume kod ekstrakcije ili implantacije zuba; posljedica infekcije kod herpesa zostera). Češće se javlja kod žena i najčešće nakon 40. godine života. Idiopatska je najčešće unilateralna (češće desno), zahvaća drugu ili treću granu trigeminalnog živca i aktivira se nebolnim podražajima (govorom, žvakanjem, gutanjem te doticanjem kože i sluznice). Bol je kratkotrajna, lancinirajuća, poput udara struje i učestalo se javlja. Mogu se javiti pridruženi facijalni spazmi (tic douloureux). Kod simptomatske trigeminalne neuralgije često se javlja kontinuirana žareća bol s hiperalgezijom i alodinijom te promjenama temperature kože. Postherpetična trigeminalna neuralgija češće zahvaća prvu granu trigeminalnog živca. U terapiji se koriste karbamazepin (600-1600 mg), okskarbazepin (600-1800 mg), pregabalin (150-600 mg), gabapentin (900-2400 mg), lamotrigin (200-400 mg), topiramat (50-200 mg) i baklofen (30-75 mg). Može se koristiti akupunktura. Ako konzervativno liječenje ne zadovoljava, pokušava se kirurški liječiti (mikrovaskularna dekompresija, perkutana selektivna termokoagulacija, perkutana balonska mikrokompresija; gama nož).

Ostale neuralgije znatno su rjeđe od trigeminalne neuralgije.

Kod glosofaringealne neuralgije bol se javlja u ždrijelu ili uhu koje ponekad bude hiperemično (sindrom crvenog uha) – distribucija boli je u inervacijskom području glosofaringeusa te faringealnim i aurikularnim ograncima vagusa. Treba isključiti kompresiju usljed neoplazme i vaskularne malformacije te infekciju. Uz farmakološko liječenje ponekad je neophodno učiniti dekompresiju živca. 

Neuralgija n. laryngeus superior vrlo je rijetka. Nastaje u lateralnom dijelu ždrijela, submandibularnoj regiji te ispod uha. Izaziva se gutanjem, govorom ili okretanjem glave. Može nastati nakon respiratornih infekcija, tonzilektomije ili karotidne endarterektomije.

Neuralgija sfenopalatinalnog ganglija (Sluder) karakterizirana je bolom u području korijena nosa koja se širi u oči, čeljusti, zube i uši. Na zahvaćenoj strani oslabljen je osjet u mekom nepcu, a nepčani je luk uzdignut.

 

Okcipitalna neuralgija nastaje u distribuciji velikog ili malog okcipitalnog živca. Uz sijevajuću bol i dizesteziju može se javiti bolna osjetljivost mišića vrata. Ako je bol stalna i nema poremećaja osjeta, može se raditi o referirajućoj boli iz atlantoaksijalnog ili C2-C3 fasetnog zgloba, iz stražnje lubanjske jame ili čak prve grane n. trigeminusa. Uz karbamazepin korisna je lokalna infiltracija anestetika ili kortikosteroida.

Dijabetička neuropatija predstavlja subkliničko ili klinički evidentno oštećenje somatskog i/ili autonomnog dijela perifernog živčanog sustava u sklopu šećerne bolesti. Može postojati više oblika dijabetičke neuropatije: dijabetična polineuropatija; fokalne i multifokalne neuropatije (proksimalna dijabetična neuropatija, kompresivne neuropatije, neuropatije moždanih živaca, trunkalna radikuloneuropatija) i autonomna neuropatija.

Kod dijabetičke polineuropatije nastaje simetrično distalno oštećenje perifernih živaca koje se širi ascendentno. Značajnije su oštećena osjetna živčana vlakna. Na distalnim dijelovima udova nastaju osjetne senzacije (utrnjenost, mravinjanje, žarenje, hladnoća, bockanje, sijevajući ili paleći bolovi). Smetnje su izraženije u mirovanju (pogotovo noću). Osjetne smetnje mogu biti podražajne ili "pozitivne" (hiperestezija, hiperalgezija, alodinija) i "negativne" (hipestezija, hipalgezija, termička hipestezija, reduciran osjet vibracije). Granica osjetnog ispada redovito je cirkularna na osovinu ekstremiteta. Miotatski refleksi postupno slabe dok konačno potpuno ne iščeznu (prvenstveno refleks Ahilove tetive). Postupno se razvija i hipotrofija mišića. U liječenju dijabetičke polineuropatije uz regulaciju glikemije koriste se pregabalin (150-600 mg), gabapentin (1200-3600 mg), amitriptilin (75-100 mg), duloksetin (60-120 mg), venlafaksin (150-225 mg), tioktatna kiselina (600 mg), tramadol (150-300 mg) i oksikodon (35-60 mg). Također se koristi TENS i magnetoterapija.

Proksimalna dijabetička neuropatija jest oštećenjeperifernog živčanog sustava kod oboljelih od tipa 2 šećerne bolesti. Nastaje obično kod starijih od 50 godina. Rijetko se javlja. Nastaje zbog imunog vaskulitisa koji ishemijom inducira degeneraciju živca (demijelinizaciju i aksonalnu degeneraciju). Karakterističnu kliničku sliku čine motorni deficit nogu, jaka neuropatska bol natkoljenica i gubitak tjelesne težine. Motorni deficit posljedica je oštećenja aksona i mijelinskih ovojnica motornih neurona lumbosakralnog segmenta te femoralnog i obturatornog živca, s posljedičnom hipotrofijom i slabošću pelvifemoralne muskulature. Zbog oštećenja senzornih neurona naglašena je neuropatska bolnost. Bol je spontana ili provocirana i najmanjim dodirom. Najizraženija je anterolateralno na natkoljenicama. Gubitak tjelesne težine (često 10 kg i više u prvim mjesecima nakon nastupa bolesti) posljedica je mišićne atrofije i patnje zbog bolnosti. Ovo je subakutni oblik proksimalne dijabetičke neuropatije. Rjeđe je razvoj bolesti postupan (kronični oblik). Subakutna proksimalna dijabetička neuropatija liječi se imunosupresivnom terapijom (peroralna primjena kortikosteroida i azatioprina) ili imunomodulacijskom terapijom (imunoglobulini iv.), analgetskom terapijom (tramadol) te fizikalnom terapijom i kineziterapijom.  Kronična proksimalna dijabetička neuropatija liječi se analgeticima, fizikalnom terapijom i kineziterapijom, a imunoterapija se daje ako nastupi naglo pogoršanje bolesti. Kod blažih kroničnih oblika moguć je djelomični spontani oporavak.

Postherpetična neuropatija je najčešća i najteža posljedica infekcije virusom herpes zostera. Uzrokovana je reaktivacijom virusa koji je pohranjen u senzornim ganglijima nakon prethodne sistemske infekcije. Reaktivacija virusa nastaje zbog slabljenja imunološkog sustava. Postherpetična neuropatija definirana je kao perzistirajuća bol koja traje barem tri mjeseca od akutne infekcije. Bol je žareća, oštra, probadajuća ili poput udara struje. Stupanj oštećenja samog živca glavni je prediktor za nastanak neuropatije. Rizični čimbenici za razvoj postherpetične neuropatije jesu dob bolesnika iznad 50 godina, jaka bol za vrijeme akutne faze bolesti, jako izražen osip te intenzivna prodromalna bol. Najčešće se javlja u području interkostalnih živaca i prve grane n. trigeminusa. Najvažnija prevencija postherpetične neuropatije jeste virucidna terapija unutar 72 sata od nastanka herpes zostera i analgetska terapija u akutnoj fazi bolesti. U liječenju postherpetične neuropatije često je potrebno provoditi racionalnu polifarmakoterapiju. Koriste se lidokainski 5%-tni naljepak na bolno mjesto (nakon što zacijele eflorescencije herpesa zostera), pregabalin, gabapentin, triciklički antidepresivi, opioidi, TENS, akupunktura i laser.

Kompleksni regionalni bolni sindrom nastaje nakon regionalne traume uglavnom na distalnom dijelu gornjih i donjih udova. Karakteriziran je vazomotornim (promjena temperature i boje kože), sudomotornim (edem, promjena u znojenju) i trofičkim promjenama te bolovima, alodinijom i hiperalgezijom. Kompleksni regionalni bolni sindrom I (poznat je i kao refleksna simpatička distrofija) nastaje nakon traume i nije ograničen na područje distribucije jednog živca. Simptomi nisu proporcionalni uzročnom događaju. Kompleksni regionalni bolni sindrom II (odgovara kauzalgiji) nastaje nakon djelomične ozljede živca ili njegovih grana. Bol je žarećeg karaktera, uz alodiniju i hiperalgeziju. Razvoj kroničnog bolnog sindroma može se podijeliti u tri faze: 1. akutna faza – obično traje 6-8 tjedana, a može trajati i do 6 mjeseci; prisutni su bol i edem te crvenilo i toplina kože;  2. distrofična faza – obično traje 3 do 6 mjeseci; prisutna je stalna žareća i pulsirajuća bol; javljaju se atrofične promjene svih tkiva; postaje vidljiva osteoporoza;  3. atrofična faza -  atrofične su promjene jako izražene i često ireverzibilne; uz bolove su prisutne kontraktura i ankiloza zglobova; jako je izražena osteoporoza. U liječenju se koriste pregabalin, gabapentin, karbamazepin, triciklički antidepresivi, vitamin C, opioidi i TENS.

Kronični alkoholizam udružen s nutricijskim deficitom (nedostatatk tiamina i drugih vitamina u prehrani) čest je uzrok senzomotorne polineuropatije, koja je obično distalne simetrične distribucije s oštećenjem svih modaliteta osjeta. Težina kliničke slike varira od subkliničkih oblika, slučajeva s bolnim dizestezijama pa sve do teških oblika kad bolesnici ne mogu hodati zbog motoričkog deficita i premećaja dubokog osjeta. Dominira aksonalno oštećenje osjetnih i motoričkih vlakana uz ranije zahvaćanje osjetnih vlakana. Često su oštećena i autonomna živčana vlakna. Potrebno je što prije prekinuti konzumiranje alkohola i provoditi vitaminsku nadoknadu.

Citostaticima uzrokovana neuropatija često se javlja kod liječenja derivatima platine (platimit, karboplatin, oksaliplatin), taksanima (paklitaksel, docetaksel), vinka alkaloidima (vinkristin, vinblastin, vinorelbin) i bortezomibom. Različiti su mehanizmi toksičnog djelovanja citostatika na periferne živce. Citostatici izravno i neizravno uzrokuju dominantno aksonalna oštećenja. Neuropatija se može očitovati kao motorički, senzorni i autonomni poremećaj. Često je praćena vrlo jakim bolovima. S obzirom da oštećenja perifernih živaca uzrokovana citostaticima često mogu biti ireverzibilna, potrebno je redovno ispitivati različite modalitete osjeta koji pružaju uvid u funkcioniranje različitih vrsta vlakana perifernih živaca. Najjednostavnije je, a ne iziskuje mnogo vremena, redovito kontrolirati osjet toplog (C vlakna perifernih živaca), osjet hladnog (A delta vlakna perifernih živaca) i osjet vibracije (A beta vlakna perifernih živaca). U liječenju neuropatije koriste se amitriptilin i nortriptilin, pregabalin, gabapentin, karbamazepin, akupunktura i TENS. Težina neuropatskih promjena nerijetko može biti razlog ukidanja citostatika.

Manjak vitamina B12 (kobalamina) može kod oko 25% bolesnika izazvati neuropatiju. Nastaje aksonalna degeneracija sa ili bez demijelinizacije. Liječenje se provodi parenteralnom primjenom vitamina B12.

Manjak bakra u organizmu može uzrokovati dominantno aksonalnu senzomotornu polineuropatiju. 

Izlaganje velikim količinama olova može izazvati senzorni poremećaj perifernog živčanog sustava, često asimetrične distribucije. Olovo dovodi do toksičnog aksonalnog oštećenja živčanih vlakana. 

Zaključak

Neuropatska bol predstavlja heterogen entitet s različitim uzrocima i mehanizmima nastanka. Uzrokovana je primarnom lezijom ili disfunkcijom živčanog sustava te nije nužno aktualno ili potencijalno oštećenje tkiva, već se ona može pojaviti i bez štetnog perifernog podražaja, kao izraz patoloških promjena u strukturama koje su odgovorne za prijenos i obradu informacija o boli. Nespecifičan je odnos uzročnog agensa i simptoma neuropatske boli. Ne može se predvidjeti kod kojeg će pacijenta s naizgled jednakom bolesti doći do razvoja boli. Kod pojedinog pacijenta obično se ne radi samo o jednom mehanizmu nastanka neuropatske boli, nego o interakciji više različitih mehanizama. Nejedinstvenost i kompleksnost patofizioloških mehanizama ima utjecaj na izbor medikamentozne terapije koja se obično ne zadovoljava jednim lijekom, već se bolji rezultati postižu racionalnom politerapijom. Unatoč sve boljem razumijevanju mehanizama njenog nastanka, još uvijek značajan broj bolesnika nije moguće zadovoljavajuće liječiti. Kronična bol uzrokuje psihičke smetnje te narušava kvalitetu života, što stvara velike socioekonomske poteškoće. Stoga je neuropatska bol značajan javnozdravstveni problem u čijem je liječenju potreban multidisciplinaran i multimodalan pristup. 

Literatura

 

  1. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: Exploring the Brain. 2006.
  2. Fingler M, Braš M. Neuropatska bol: patofiziologija, dijagnostika i liječenje. 2006.
  3. Fuchs PN, Peng YB, Boyette-Davis JA, Uhelski ML. The anterior cingulate cortex and pain processing. Frontiers in integrative neuroscience 2014; 8 (35): 1-10.
  4. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: 1630-5.
  5. Claydon LS. Neuropathic pain: an evidence-based update. New Zealand Journal of Physiotherapy 2009; 37(2):68-74.
  6. Finnerup NB, Otto M, Jensen TS et al. An evidence-based algorithm for the treatment of neuropathic  pain. MedGenMed. 2007 ; 9 (2): 36.
  7. Demarin V, Bašić-Kes V, Zavoreo I, Bosnar-Puretić M, Rotim K, Lupret V i sur. Recommendations for neuropathic pain treatement. Acta Clin Croat 2008; 47: 181-91.
  8. Manchikanti L, Singh V, Datta S, et al. Comprehensive review of epidemiology, scope, and impact of spinal pain. Pain Physician 2009; 12: 35-70.
  9. Somers DL, Clemente R. TENS for the management of neuropathic pain. Phys Ther 2006; 86: 698-706.
  10. Maihofner C, Seifert F, Markovic K. Complex regional pain syndromes: new pathophysiological  concepts and therapies. Eur J of Neurol 2010; 17: 649-60.
  11. Jensen MP, Chodroff  MJ, Dworkin RH. The impact of neuropathic pain on health related quality of life. Neurology 2007; 68: 1178-82.
  12. Cheing Gl, Luk ML. Transcutaneous electrical nerve stimulation for neuropathic pain. Journal of hand Surgery 2005; 30: 50-5.
  13. Erich H, Dong Ch, Dong W. The role of the basal ganglia in nociception and pain. Pain 1995; 60:3-38.
  14. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 2010; 150: 573-81.
  15. Manji H. Toxic neuropathy. Curr Opin Neurol 2011; 24: 484-90.
  16. Beijers AJM, Jongen JLM, Vreugdenhil G. Chemotherapy-induced neurotoxicity: the value of neuroprotective strategies. Neth J Med 2012; 70: 18-25.
  17. Singh Jaggi A, Singh N. Mechanisms in cancer-chemotherapeutic drugs-induced peripheral neuropathy. Toxicology  2012; 291: 1-9.
  18. Javed S, Petropoulos IN, Alam U, Malik RA. Treatment of painful diabetic neuropathy. Ther Adv Chronic Dis  2015; 6 (1): 15-28.
  19. Bril V, England J, Franklin GM, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011; 76: 1758-65.
  20. Johnson RW, Rice ASC. Postherpetic neuralgia. N Engl J Med 2014; 371: 1526-33.
  21. Jensen TS, Baron R, Haanpaa M, et al. A new definition of neuropathic pain. Pain 2011; 152: 2204-5.
  22. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, et al. Antiepileptic drugs for neuropathic pain and fibromyalgia – an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD010567
  23. Chou R, Fanciulo GJ, Fine PG, et al. Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain 2009; 10:113-30. 

 

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
MaxirinoAndol PROIbuxin Rapid
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECT
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: