x

SPECIJALIZACIJE

x

Mehanizam djelovanja antipsihotika

  Doc.dr.sc. Marina Šagud, dr. med., specijalist psihijatar
  prof. dr. sc. Alma Mihaljević Peleš, dr.med, specijalist psihijatar

  21.12.2015.

Antipsihotici su među najučinkovitijim lijekovima u psihijatriji - u terapiji akutne psihotične epizode, terapiji manije, te terapiji održavanja kod shizofrenije. Iako nisu učinkoviti u svih bolesnika, te imaju nuspojave, nedvojbeno ublažavaju psihotične simptome i smanjuju vjerojatnost relapsa. Budući da učinak i nuspojave antipsihotika proizlaze iz mehanizma djelovanja, bitno je poznavati sličnosti i razlike među njima.

Mehanizam djelovanja antipsihotika

Uvod

Prije ere antipsihotika, u prvoj polovici XX. stoljeća, prognoza oboljelih od shizofrenije bila je vrlo loša. Većina njih ostatak života su proveli u azilima. Otkriće klorpromazina, te potom i mnogih drugih antipsihotika, dovelo je do masovnog otpuštanja bolesnika iz psihijatrijskih ustanova te njihovog povratka u društvo. Antipsihotici su otkriveni slučajno, u potrazi za antihistaminikom sa sedativnim osobinama za primjenu u anesteziji. Tada se još nije ništa znalo o biologiji shizofrenije, kao niti o mehanizmu djelovanja antipsihotika.

Antipsihotici su među najučinkovitijim lijekovima u psihijatriji - u terapiji akutne psihotične epizode, terapiji manije, te terapiji održavanja kod shizofrenije. Iako nisu učinkoviti u svih bolesnika, te imaju nuspojave, nedvojbeno ublažavaju psihotične simptome i smanjuju vjerojatnost relapsa. Cilj liječenja shizofrenije jest odabrati antipsihotik koji će imati najveći učinak uz najmanji rizik nuspojava. Mogućnosti liječenja shizofrenije danas bogatije su nego ikada. Međutim, i mehanizam djelovanja antipsihotika je jedan od najsloženijih u medicini općenito. Prije svega zato što djeluju na mozak, koji je najsloženija struktura u svemiru. Zatim, zato što djeluju na druge neurotransmitorske sustave u mozgu, prije svega direktnim učinkom na dopaminski, ali i na serotoninski, histaminski, noradrenergički i kolinergički sustav, a indirektnim učinkom na GABA i glutamatni sustav, te konačno složenim mehanizmom, na ekspresiju brojnih gena. Ciljno mjesto djelovanja antipsihotika su receptori u određenim neuronskim putovima. Ali, antipsihotici istovremeno djeluju i na receptore koji se nalaze izvan središnjeg živčanog sustava. Mehanizam djelovanja antipsihotika utvrđuje se in vitro studijama, na animalnim modelima, te u ljudi, pomoću PET i SPECT studija, fMRI, spektroskopije magnetskom rezonancom, te raznim biokemijskim pokazateljima u likvoru i krvi.

Budući da učinak i nuspojave antipsihotika proizlaze iz mehanizma djelovanja, bitno je poznavati sličnosti i razlike među njima.

Psihofarmaci u neuronima djeluju na četiri načina:

1) Učinak na  receptorima

2) Blokada enzima

3) Blokada transportera

4) Blokada ionskih kanalića.

Antipsihotici pripadaju prvoj od navedenih skupina. Mehanizam djelovanja antipsihotika uključuje učinak na dopaminske receptore, te učinak na receptore drugih neurotransmiterskih sustava.

Učinak na dopaminski sustav

Primarni cilj djelovanja svih antipsihotika jest dopaminski D2 receptor (u daljnjem tekstu samo D2 receptor). Međutim, antipsihotici se razlikuju po načinu na koji djeluju na ovom receptoru:

1)   „Apsolutni“ afinitet vezanja na D2 receptore, kao i čvrstoća vezanja na D2 receptore. Apsolutni afinitet iskazuje se kao konstanta inhibicije (Ki), što je ona manja, afinitet vezanja za receptor je veći. Među antipsihoticima postoje velike razlike u Ki, od 0,34 nmol/ml za aripiprazol, pa do 160 nmol/ml za kvetiapin.

Čvrstoća vezanja iskazuje se kao brzina disocijacije („odvezivanja“) sa D2 receptora. Pri tome se najduže „odvezuje“ haloperidol, čije poluvrijeme disocijacije sa D2 receptora je 38 minuta, a najbrže klozapin, sa samo 15 sekundi.

2)  Intrizični učinak na D2 receptorima. Antipsihotici su antagonisti koji blokiraju učinak dopamina, ali sami nemaju nikakav učinak na receptor. Međutim, aripiprazol je parcijalni agonist, koji također blokira učinak dopamina, ali pritom ima učinak na receptor koji je slabiji od učinka dopamina.

3)  „Relativni“ afinitet vezanja na D2 receptore jest mnogo precizniji opis djelovanja antipsihotika. Naime, o omjeru afiniteta za D2 receptore i afiniteta prema drugim neurotransmiterskim sustavima (serotoninskom, histaminskom, kolinergičkom i adrenergičkom) ovisi konačan učinak antipsihotika. Na primjer, antipsihotik (a takvih je mnogo), koji ima veći afinitet prema 5HT2A i H1 receptorima nego D2 receptorima, u malim će dozama već zauzeti 5HT2A i H1 receptore, a tek u višim, terapijskim dozama, zauzet će i D2 receptore.

Posljednjih 20-ak godina, zahvaljujući prije svega PET i SPECT studijama, količina znanja o mehanizmu djelovanja antipsihotika jako se povećala. I rezultati ovih najmodernijih tehnika nisu „srušili“ dopaminsku teoriju shizofrenije staru više od 40 godina, već su je samo nadopunili. Najviše PET studija istraživalo je okupiranost dopaminskih, a zatim i serotoninskih receptora antipsihoticima. Svi antipsihotici su blokatori postsinaptičkih D2 receptora, iako se poremećaj funkcije nalazi presinaptički povećana sinteza dopamina u strijatumu, za oko 14% u odnosu na zdravu kontrolu - prema najvišoj razini dokaza. To se događa ne samo kod shizofrenije, već i kod prodroma. Dok je glavni poremećaj dopaminskog sustava presinaptički, terapija koju primjenjujemo jest „postsinaptička“. Zato antipsihotici ne liječe uzrok poremećaja, već ublažuju, odnosno, suzbijaju simptome. Nakon prekida terapije dolazi do vraćanja simptoma, jer povećana sinteza dopamina traje i dalje. Učinak antipsihotika u dopaminergičkoj sinapsi pokazuje slika 1.

U osnovi, antipsihotici se mogu podijeliti u tri skupine obzirom na stupanj okupiranosti D2 receptora:

1) Snažni antagonisti D2 receptora, zauzetost receptora raste ovisno o dozi, u visokim dozama dostižu blokadu 80% i više D2 receptora;

2) Slabi agonisti D2 receptora, koji niti u visokoj dozi ne zauzimaju više od 60% D2 receptora;

3) Parcijalni agonisti D2 receptora.

Učinke antipsihotika na D2 receptorima pokazuje Tablica 1.

Tablica 1. Učinci blokade D2 receptora

 

Niska okupiranost D2 receptora

Visoka okupiranost D2 receptora

Parcijalni agonizam na D2 receptorima

Antipsihotici

Klozapin, Kvetiapin

Ostali antipsihotici, ovisno o dozi

Aripiprazol, brekspiprazol*, kariprazin**

EPS

Nikada se ne pojavljuju

Nastanak ovisi o stupnju okupiranosti D2 receptora u strijatumu

Rjeđe se pojavljuju, najčešće akatizija

Hiperprolaktinemija

Nikada se ne pojavljuje

Nastanak ovisi o stupnju okupiranosti D2 receptora u hipotalamusu

Nikada se ne pojavljuje

Pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti

Ne pogoršava simptome

Pogoršava simptome

Može pogoršati simptome

„Supersenzitivna“ dopaminska psihoza

smanjuje vjerojatnost

povećava vjerojatnost (kod visokih doza)

smanjuje vjerojatnost

*Odobren od FDA u srpnju 2015. **Odobren od FDA u lipnju 2015.

 

O stupnju okupiranosti D2 receptora ovisi djelotvornost antipsihotika, ali i njihove nuspojave. Općenito, smatra se da je „terapijski prozor“ učinkovitost antipsihotika blokada oko 65%-80% D2 receptora. Ovo je posebice važno u liječenju akutne psihoze. U nekim slučajevima dovoljna je i manja blokada D2 receptora, poput:

1)   U terapiji održavanja remisije može biti dovoljna blokada manja ili jednaka 65%;

2)   Starijim osobama također može biti dovoljna manja blokada D2 receptora. Naime, u njih se EPS pojavljuju već pri okupiranosti većoj ili jednakoj 60% D2 receptora. Njihov„terapijski prozor“ je okupiranost 50%-60% D2 receptora. Zato se u osoba starije životne dobi primjenjuju niže doze antipsihotika.

Okupiranost D2 receptora direktno je proporcionalna plazmatskoj koncentraciji antipsihotika, te se može iz nje i izračunati. Mnoge su studije „indirektno“ istraživale okupiranost D2 receptora iz plazmatske koncentracije.

Blokada D2 receptora u asocijativnom strijatumu ujedno je ključna i za antipsihotični učinak. Međutim, blokada D2 receptora u ventralnom strijatumu može pogoršati negativne, a u DLPFC kognitivne simptome. Stoga bi u idealnom slučaju antipsihotik trebao blokirati D2 receptore u asocijativnom strijatumu, ali „poštedjeti“ D2 receptore u ventralnom strijatumu i DLPFC. Tablica 2 pokazuje dopaminsku disfunkciju u mozgu utvrđenu kod oboljelih od shizofrenije, koja je regionalno specifična.

Kompenzatorni porast broja D2 receptora kod snažne i postojane blokade može uzrokovati DST.

Tablica 2. Regije mozga u kojima je poremećena funkcija dopaminskog sustava kod shizofrenije

Regija

Uloga

Dopaminska disfunkcija kod shizofrenije

Simptomi

Učinak antipsihotika

Asocijativni strijatum

Procesuiranje kognitivnih informacija

povećana sinteza i otpuštanje dopamina

Pozitivni simptomi, prodromi

Blokadom D2 receptora †smanjuje se učinak hiperdopaminergije:

smanjenje† pozitivnih simptoma, prevelika blokada: EPS

Ventralni strijatum

Procesuiranje emocionalnih informacija; sustav nagrade

Blago povećana sinteza i otpuštanje dopamina

Negativni simptomi (sekundarni)

Snažna blokada D2: sekundarni negativni simptomi

DLPFC

Radna memorija, pažnja, planiranje, organizacija

†Smanjena aktivnost dopamina

Kognitivna disfunkcija

Snažna blokada D2: pogoršanje kognitivne disfunkcije, blokada 5HT2A, 5HT2C, α2,

parcijalni agonizam 5HT1A; povećanje dopamina

Između AP velike su razlike u podnošljivosti. Razlike u podnošljivosti proizlaze iz razlika u djelovanju na razne receptore. Na primjer, do razvoja EPS dolazi kada je blokada D2 receptora u nigrostrijatalnom putu veća ili jednaka 80%. Ovaj je učinak najizraženiji kod starijih antipsihotika, ili tzv. „tipičnih“ antipsihotika, a tipičan primjer je haloperidol. Nova generacija antipsihotika, koja započinje klozapinom, te zatim uvođenjem risperidona i olanzapina, a potom i drugih novih lijekova, ima znatno manju učestalost EPS (iako i među njima postoje razlike), a uz održani antipsihotični učinak. Zato se noviji antipsihotici nazivaju i „atipičnima“. Razlozi zbog kojih oni uzrokuju manje EPS su slijedeći:

–    Veći afinitet prema 5HT2A nego D2 receptorima (klozapin, olanzapin, risperidon, paliperidon, sertindol, ziprasidon);

–    Niži stupanj okupiranosti D2 receptora kod terapijskih doza (klozapin, kvetiapin);

–    Brza disocijacija sa D2 receptora (klozapin, kvetiapin, amisulprid, paliperidon);

–    Parcijalni agonizam na 5HT1A receptorima (aripiprazol, sertindol, ziprasidon);

–    Parcijalni agonizam na D2 receptore (aripiprazol, brekspiprazol, kariprazin);

–    Antikolinergički učinak (klozapin, kvetiapin, olanzapin).

Svaki antipsihotik nove generacije ima najmanje jedan, ili kombinaciju više spomenutih mehanizama, i zato svaki ima jedinstvenu kombinaciju učinaka.

Učinak na druge neurotransmiterske sustave

Serotoninski sustav

Serotonin ima bitnu ulogu u regulaciji raspoloženja, sna, apetita, seksualne funkcije. Pojednostavljeno, može se reći da, dok je antagonizam na D2 receptorima bitan za učinak na pozitivne simptome, modulacija serotoninskog sustava bitna je za negativne, kognitivne i afektivne simptome.

Između pojedinih antipsihotika postoje drastične razlike u učinku na serotoninski sustav. Serotoninski 5HT2A receptori imaju relativno nizak afinitet za serotonin, visok afinitet za agoniste poput psihostimulansa, i visok afinitet za antagoniste poput AP. Može se reći da antagonizam na 5HT2A receptorima „pojačava“ antipsihotični učinak, a s druge strane, ublažava nuspojave D2 blokade - poput hiperprolaktinemije. Tablica 3. pokazuje učinke antipsihotika koji moduliraju serotoninske receptore.

Tablica 3. Pokazuje učinke blokade pojedinih serotoninskih receptora

Blokada receptora

Poželjan činak

Nuspojava

5-HT1A serotonergički (parcijalni agonistički učinak)

povećanje dopamina u PFC, ublažavanje negativnih simptoma i kognitivne disfunkcije,

Vrtoglavica

5HT2C serotonergički

povećan dopamin u nucl. accumbensu i PFC, anksiolitički i antidepresivni učinak, Poboljšanje kognitivnih funkcija, povećanje sporovalnog spavanja

Blokada osjećaja sitosti: Porast apetita/tjelesne težine, pospanost, vrtoglavica, sedacija, smanjuje osjetljivost na inzulin

5HT2A serotonergički

povećanje dopamina u frontalnom korteksu, Ublaživanje negativnih simptoma, EPS i akatizije; povećanje sporovalnog spavanja

Vrtoglavica, sedacija

5HT3

Antiemetski učinak

Porast tjelesne težine težine

5HT6 serotonergički

 povećanje sekrecije BDNFa,

 povećano izlučivanje acelilkolina:

 poboljšane kognitivne funkcije,

 povećanje sporovalnog spavanja

Pospanost, porast tjelesne težine težine

5HT7 serotonergički

Poboljšanje spavanja, uspostava dnevnog ritma, Anksiolitički i antidepresivni učinak

Nesanica

Histaminski sustav

Histamin je uključen u budnost i učenje. Ishodište centralnog histaminskog sustava su tuberomamilarne jezgre hipotalamusa, odakle izlaze neuroni koji aktiviraju čitav mozak. Za antihistaminski učinak potrebna je blokada barem 50% H1 receptora. Okupiranost H1 receptora u korteksu u jednokratnim, minimalnim, subterapijskim dozama olanzapina (2,5 mg) i kvetiapina (25 mg) bila je vrlo visoka, do 81%, i jednaka onoj kod antihistaminika I generacije. Budući je u shizofreniji zabilježena pojačana aktivnost histaminskog sustava, ovaj učinak može biti terapijski. Učestalost nesanice u shizofreniji je 36-80%, te često prethodi relapsu. Nesanica je stoga i jedan od ciljeva liječenja u shizofreniji. Nadalje, blokada H1 učinaka se povezuje sa antiementskim učinkom, te učinkom suzbijanja dijareje i glavobolje. S druge strane, antagonizam na H1 receptorima u ventromedijalnim jezgrama hipotalamusa i paraventrikularnim jezgrama dovodi do porasta koncentracije leptina i tjelesne težine. Ovaj učinak je najizraženiji kod istodobne snažne blokade H1 i 5HT2C receptora.

Kolinergički sustav

Centralni kolinergički sustav ima bitnu ulogu u kognitivnim funkcijama, poput pamćenja i učenja, kontroli pokreta, procesuiranju senzornih informacija, te u održavanju budnosti i koncentracije. Neki antipsihotici imaju antikolinergički učinak. Pri tome oni djeluju na muskarinske, ali ne i na nikotinske receptore. M1 receptor je najzastupljeniji muskarinski receptor u mozgu, a na periferiji ostali muskarinski receptori (M2-M5). Blokada M1 učinaka, međutim, osim što ublažava EPS, može dovesti i do ublažavanja glavobolje. Manji broj antipsihotika ima učinak na muskarinske receptore. Klozapin ima najizraženiji, a olanzapin nešto slabiji učinak. Međutim, oba antipsihotika imaju slabiji antikolinergički učinak od klasičnih antikolinergika, poput atropina.

Adrenergički sustav

Adrenergički receptori široko su rasprostranjeni u centralnom i perifernom živčanom sustavu. U piramidnim neuronima korteksa visoki je postotak αlfa-1 receptora, više od 50%, ali također i na GABA neuronima korteksa. Zanimljivo, ovi receptori u korteksu imaju sličnu regionalnu distribuciju kao 5HT2A receptori, što znači da ekscitacija korteksa serotoninskim i noradrenergičkim putovima često završava na istim neuronima, te je aditivna. Visoka razina noradrenalina u stresu može pogoršati funkcioniranje PFC s pomoću utjecaja na manje osjetljive α1 receptore. Blokadom ovih receptora se sprječava štetan učinak previše noradrenalina na radnu memoriju. Inače, u „normalnom“ buđenju, noradrenalin djeluje uglavnom na postsinaptičke αlfa-2 receptore, te ovdje αlfa-1 antagonisti nemaju učinka. αlfa-2 receptori se nalaze u presinaptičkim dopaminergičkim završecima u PFC. Njihovom se aktivacijom povećava oslobađanje dopamina. Mnogi lijekovi djeluju na αlfa1, a manji dio antipsihotika na αlfa2 receptore. Blokada αlfa1 receptora dovodi do vazodilatacije i hipotenzije. Tijekom vremena uglavnom dolazi do razvoja tolerancije. Zato terapija antipsihoticima koji imaju ovo svojstvo započinje titracijom doze. Najsnažniji blokatori αlfa1 receptora su iloperidon, asenapin, sertindol, risperidon, paliperidon, promazin, klozapin i kvetiapin, a αlfa2 receptora asenapin, risperidon, paliperidon, klozapin i promazin.

Među antipsihoticima postoje 532 puta velike razlike u afinitetu prema αlfa1, te 400 puta velike razlike u afinitetu prema αlfa2 receptorima.

 

OGLASI
MaxfluAndol effectGastal
OGLAS
Bisolex
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: