x
x

Multipli mijelom

  Dr. sc. Ivana Jurin, dr. med. specijalist internist, kardiolog
  Ivan Durlen, dr. med.
  Mira Stipčević, dr. med.

  18.10.2011.

Multipli mijelom (MM) karakteriziran je infiltracijom koštane srži malignim plazma stanicama koje luče monoklonalne imunoglobuline (IgG,IgA ili slobodne lake lance) u serumu ili urinu.Kliničke značajke progrediraju od asimptomatskih oblika do manifestacije anemije, bolova u kostima, spontanih fraktura, bubrežnog zatajivanja i učestalih infekcija.

Multipli mijelom
Unatoč nedavnom značajnom terapijskom napretku, multipli mijelom i dalje ostaje neizlječiv.

Godišnja incidencija MM je oko 4 na 100 000 stanovnika. To čini 1% svih malignih bolesti, a gotovo 15% svih hematoloških maligniteta. Učestalost u crnaca je dva puta veća nego li u bijelaca. Vrhunac učestalosti je između 60. i 70. godine života. Očito je da je MM vezan uz dob, no glavni uzrok ostaje nepoznat. Nedavno je prepoznato da gotovo svim slučajevima MM prethodi monoklonska gamapatija neodređenog značenja (MGUS) (asimptomatsko stanje s koncentracijom M-proteina od <3 g / dl i <10% plazma stanica u koštanoj srži (BMPCs).

Šuljajući(asimptomatski) multipli mijelom (SMM) definiran je prisutnošću M-proteina u ≥ 3 g /dl i / ili ≥ 10% BMPCs u odsutnosti simptoma ili oštećenja tkiva ili organa zbog monoklonske gamapatije .

Unatoč nedavnom značajnom terapijskom napretku, multipli mijelom i dalje ostaje neizlječiv. Iako su brojni prognostički i 'staging' faktori primijenjeni i potvrđeni, postoje kliničke podskupine s dobrim i lošim ishodom koje ostaju neidentificirane i koje bi mogle profitirati od specifičnijeg načina liječenja.

Prognostički faktori procijenjeni u novodijagnosticiranih bolesnika povezani su i/ili reflektiraju infiltriranost tumorom kao i značajke domaćina i karakteristike neoplastičnih stanica. Dobiveni su iz kliničkih opservacija te poboljšanog znanja o biologiji MM te razvoja laboratorijske tehnologije.

Faktori temeljeni na kliničkom nalazu i rutinskim laboratorijskim testovima

Dob i ocjena performance-statusa bolesnika važni su prognostički faktori iz očitih razloga. Stariji bolesnici mogu biti nepodobni za agresivniji način liječenja, a bolesnici sa lošim performance-statusom nisu kandidati za liječenje transplantacijom uz visoke doze kemoterapije. Nadalje, obje skupine bolesnika su više skloni infekcijama i ostalim komorbiditetima.

Što sve određujemo kod sumnje na multipli mijelom?

Posebnu pozornost treba obratiti na broj trombocita, tip paraproteina, LDH i albumin.

Postoji više važnih prognostičkih varijabli, poznatih više od 40 godina, koji se uvijek određuju kod bolesnika sa sumnjom na MM, to su vrijednosti hemoglobina, broj trombocita, kreatinin, kalcij, albumin, laktat dehidrogenaza(LDH), tip monoklonalnog imunoglobulina (Ig), stupanj infiltracije koštane srži i prisutnost teške koštane bolesti prema radiološkom prikazu. Svi su ovi faktori od velikog prognostičkog značaja te je većina uključena u Durie i Salmon 'staging' sustav.

Od gore spomenutih varijabli, posebnu pozornost treba obratiti na broj trombocita, tip paraproteina, LDH i albumin. Samo nekolicina bolesnika s MM kod postavljanja dijagnoze ima mali broj trombocita i oni imaju lošu prognozu. Proizvodnja trombocita, neovisno o stupnju plazmatske infiltracije koštane srži, vjerojatno je u svezi s citokinima involviranim u patogenost MM, uključujući faktore rasta megakariocita.

Važnost tipa paraproteina već je davno prepoznata. Internacionalna studija koja je dovela do razvoja ISS (International Staging System) pokazala je kako je medijan preživljenja IgG bolesnika (49 mjeseci) superiorni u usporedbi s medijanom preživljenja IgA bolesnika (40 mjeseci) i bolesnika "samo s lakim lancima"(35 mjeseci). Ekscesivna sekrecija lakih lanaca putem urina povezana je sa lošijim tijekom bolesti, neovisno o izotipu teškog lanca. To je djelomično vezano uz oštećenje bubrega koje je samo po sebi povezano s lošim ishodom. Međutim, trenutne koncentracije serumskih monoklonalnih imunoglobulina ili lakih lanaca u urinu, prilikom prezentacije bolesti, nisu povezane s ishodom.

Ostali važni prognostički indikatori

Približno 40% bolesnika s multiplim mijelomom ima bubrežno oštećenje prilikom postavljanja dijagnoze, a kod 5%-10% je potrebna hemodijaliza zbog akutnog bubrežnog zatajivanja.

LDH, koja katalizira reverzibilnu transformaciju piruvata u laktat u putu glikolize, važan je marker kod hematoloških malignih bolesti. Veza ishoda bolesti i povišenog LDH identificirana je prije više od 30 godina. Inicijalno je pokazano kako je LDH povišen kod limfoma visokog stupnja kao rezultat veće tumorske mase, odnosno infiltacije tumorom.
Nadalje, nekoliko je autora indiciralo prognostičku važnost LDH kod MM, no za sada LDH nije uključen niti u jedan 'staging' sustav

Serumski albumin proizvodi se u jetri i čini oko 70%proteina ljudske plazme. Njegova osmotska aktivnost pomaže u održavanju volumena krvi i služi kao nosač za molekule sa malom topljivošću u vodi. Dobro je poznat kao važan prognostički faktor kod bolesnika sa MM i nedavno je uključen u 'staging' sustave.

Prisutnost cirkulirajućih plazma stanica, identificiranih u razmazima krvi ili imunofenotipizacijom, također je povezano s lošim ishodom.

Beta-2-mikroglobulin (ß2M) je 11-kd protein povezan s vanjskom membranom stanica s jezgrom. Čini laki lanac molekula MHC I razreda. Ligacija sa ß2M generalno je potrebna za unutarstanični transport peptida od endoplazmatskog retikuluma do površine stanice. Visoke serumske vrijednosti ß2M detektiraju se kod bolesnika sa bubrežnim poremećajima i limfoidnim malignim bolestima, ali i kod bolesnika s autoimunim bolestima. Kod bolesnika sa MM, ß2M se pojavio kao prediktor preživljenja prije više od 30 godina. Kako bi se poboljšao njegov prognostički potencijal, predložen je korekcijski sistem koji je uključivao i razinu serumskog kreatinina. Od tada, nekoliko je studija pokazalo kako je to jedan od najmoćnijih prognostičkih faktora bez korekcije kreatinina te je dio mnogih sustava 'staginga', uključujući i trenutni ISS.

C- reaktivni protein je još jedna rizična varijabla za preživljenje. To je protein akutne faze kojeg proizvode hepatociti kao odgovor na proupalne citokine, osobito Il-6. Stoga, CRP reflektira biološki aktivni IL-6, a to s druge strane, može biti odraz rasta MM.

Nedavno su serumski slobodni laki lanci (sFLCs) postali važni prognostički indikatori kod raznih monoklonalnih gamapatija, uključujući i MM. Omjer tumor-producirajućih sFLCs i netumor-producirajućih FLCs je konzistentno povezan s ishodom bolesti.

Klinička korist analize sFLCs u predviđanju ishoda tumora nadilazi početne dijagnoze.Dobri sFLCs odgovori koji slijede po indukcijskoj terapiji bolji su nego li odgovor M-proteina u predviđanju ishoda.To je djelomično zahvaljujući njihovom znatno kraćem vremenu poluživota u serumu, ali njihove koncentracije su također u svezi s osnovnom agresijom tumora čiji mehanizam nije još do kraja shvaćen.

sFLCs testovi se temelje na imunoesejima radije nego li na elektroforetskim tehnikama te su stoga senzitivniji za detekciju monoklonalnih proteina.
Brzo rastući sFLC koji su opaženi prilikom monitoriranja bolesnika mogu također predvidjeti loš ishod zbog predstojećeg bubrežnog zatajivanja. Približno 40% bolesnika s MM ima bubrežno oštećenje prilikom postavljanja dijagnoze, a kod 5%-10% je potrebna hemodijaliza zbog akutnog bubrežnog zatajivanja. S obzirom da je prerenalno opterećenje sFLCs direktan uzročnik bubrežnom oštećenju, logično je pratiti porast koncentracije sFLCs kod svih bolesnika kako bi se izbjeglo akutno bubrežno zatajivanje tijekom relapsa bolesti.

Faktori povezani s mehanizmom bolesti (mikrookoliš)

Tijekom proteklih 30 godina, intenzivno je istraživanje otkrilo doprinos medularnog miljea kod MM. Kad plazma stanice adheriraju na stromalne stanice, luče se brojni citokini i faktori rasta koji održavaju preživljenje mijelomskih stanica i promoviraju neoangiogenezu i osteoklastogenezu. Serumska koncentracija nekih od tih faktora prilikom kliničke prezentacije, važna je za prognozu preživljenja ili za razvoj specifičnih kliničkih manifestacija. Dva najvažnija su topljivi IL-6 receptori. i topljivi syndecan-1.Ovi se faktori također mogu odrediti pomoću imunohistokemije kod biopsije koštane srži.

Genetski faktori rizika

Obično, proliferativni stupanj neoplastičnih plazma stanica je nizak, ali, kao što bi se moglo očekivati, bolesnici s brzo dijelećim plazmacitima imaju znatno kraće preživljenje. Proliferativni potencijal plazma stanica može se odrediti s indeksom koji označava postotak stanica u S-fazi. Zbog niskog proliferativnog stupnja MM stanica, abnormalnosti kariotipa detektiraju se u manje od 30% bolesnika. Kad su prisutne, pojedinačne ili multiple abnormalnosti su faktor loše prognoze, a najvažniji je hipodiploidija i delecija 13. kromosoma. Značaj potonjeg je manje snažan kad se detektira pomoću FISH (fluorescentna in-situ hibridizacija).

Staging sustavi

Razvijeni su mnogi prognostički modeli koji koriste različite kombinacije nezavisnih prognostičkih varijabli. Od 1975. godine, Durie i Salmon staging sustav koji se temelji na matematičkom modelu kako bi odredio zahvaćenost tumorom, koristi se kao standardni sustav za prognozu MM. Njegovo najveće ograničenje leži u kategorizaciji koštanih lezija. Zbog toga je 2006. godine, Durie predložio poboljšan Durie-Salmon sustav koji je uključivao sofisticirane metode za evaluaciju koštanog statusa. ISS kombinira B2M i serumski albumin kako bi dobio tri skupine sa medijanom preživljenja od 62,45 i 29 mjeseci. Iako je sustav visokoprognostičan, ne može razlučiti podskupine bolesnika s posebno dobrom ili lošom prognozom. Što se tiče genetskih abnormalnosti, osmišljeno je nekoliko prognostičkih sustava koji se temelje na prisustvu ili odsustvu nepovoljnih čimbenika (hipoploidija, del113q, t(4;14, t(14;16, del17p13, del 11q) bilo sa ili bez prisutnosti biokemijskih markera.

Dispenzieri i suradnici su predložili stratifikacijski sustav bolesnika sa MM koji se temelji na genetskim faktorima zajedno sa terapijom prilagođenom riziku. No, ti sustavi su teško primjenjivi u svakodnevnoj kliničkoj praksi zbog ograničene dostupnosti i skupoće tih testova. Nedavno je predloženo kako bi sFLCs trebao biti uvršten u ISS. Studije koje su proveli Kyrstonis i suradnici te Snozek i suradnici su indicirale kako su omjeri FLC neovisni o serumskom albuminu i B2M kad su dio ISS.

Terapija prilagođena riziku temeljena na prognostičkim faktorima i sustavima

Prognostički faktori temeljeni na kliničkom statusu i rutinskim laboratorijskim nalazima doveli su do aksioma kako simptomatske bolesnike treba liječiti, a asimptomatske ne treba liječiti.

Cilj prognostičkih parametara i sustava je naznačiti kad bi trebalo promijeniti strategiju liječenja kako bi se poboljšao ishod. Prognostički faktori temeljeni na kliničkom statusu i rutinskim laboratorijskim nalazima doveli su do aksioma kako simptomatske bolesnike treba liječiti, a asimptomatske ne treba liječiti.Potonja skupina uključuje bolesnike s tinjajućim mijelomom i stadija I, ili čak II, po Durie-Salmon ili ISS.

U ovoj skupini, ne liječiti je važan terapijski izbor.
Predvidjeti razvoj bolesti u pojedinca je nepouzdano, no bolesnici s infiltracijom koštane srži plazma stanicama većom od 10%, koncentracijom od više od 30g/l serumskog M-proteina i s visoko abnormalnim omjerima sFLC imaju četverostruko veći rizik progresije bolesti. U praktičnim uvjetima, takve je bolesnike potrebno češće monitorirati.

Za bolesnike koje je potrebno odmah liječiti, racionalni terapijski izbor je izabrati linije liječenja te ih koristiti u najboljim kombinacijama kako bi se spriječile komplikacije, produljilo preživljenje i poboljšala kvaliteta života.Više agresivni pristupi kombiniraju maksimalno učinkovite lijekove unaprijed u svrhu eradikacije klona sanamjerom liječenja.

Sada su dostupni lijekovi s velikim terapijskim potencijalom. Terapijske sheme s talidomidom, bortezomibom i lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom ili kemoterapijom mogu postići odgovor veći od 80% uključujući i kompletnu remisiju(CRs) kod 20 do 30% bolesnika. Nekoliko je studija pokazalo kako bortezomib može nadvladati negativan učinak del13 i t(4;14),a talidomid može poboljšati inače lošu prognozu povezanu sa ciklin-D1 negativnošću i pozitivnošću faktora rasta fibroblasta-3. Lenalidomid je dostupan unatrag nekoliko godina, te još nisu dostupni usporedni rezultati. No, treba zapamtiti u svim tim studijama da kompletna remisija kod MM ne znači i izlječenje.

Prognostički faktori i sustavi doprinose odluci o izboru terapije. Mnoge su skupine objavile njihovu sugestiju smjernica liječenja MM u kojima se odluka o liječenju vodi na temelju prisustva ili odsustva navedenih prognostičkih faktora. Bolesnici se dijele na niskorizične, bolesnike srednjeg rizika (standard) i visokorizične temeljem ISS klasifikacije, citogenetskih nalaza metafaze, proliferacije stanica i FISH studija.Temeljem standardnog rizika, može se predložiti konvencionalni modalitet liječenja dok se kod visokorizičnih bolesnika potiče upotreba novijih lijekova. Nadalje, kod bolesnika pogodnih za liječenje visokim dozama, upotreba lijekova koji ne štete mobilizaciji matičnih stanica je obavezna. Preporučuju se i dodatni prognostički faktori koji obuhvaćaju ISS i sFLC omjere, kao i razmatranje nepovoljnih učinaka LDH. Prerano bi bilo generalno prihvaćanje modela koji se temelje na proliferaciji i citogenetici budući da možda nisu svima dostupni.
Kombinacije lijekova koje se koriste u Europi kao prva linija liječenja su melfalan-prednison (MP), visoke doze deksametasona i VAD (vinkristin, doksorubicin i deksametason), no ovi režimi liječenja se polako napuštaju u korist nedavno odobrenim kombinacijama talidomida i MP s dodatkom bortezomiba kod bolesnika starijih od 65 godina.

Izbor liječenja treba biti od gore spomenutih liječenja, u protivnom bolesnike treba uključiti u kliničke studije. Kod visokorizičnih bolesnika cilj je postići najranije najbolji mogući odgovor kako bi se spriječio razvoj dodatnih genetskih alteracija. Liječenje novim kombinacijama lijekova trebalo bi biti vođeno dokazima o njihovoj učinkovitosti u svladavanju nepovoljnih genetskih abnormalnosti i abnormalnosti mikrookoliša.

Za bolesnike s visokim sFLCs i bubrežnim zatajivanjem, početak liječenja bortezomibom (u kombinaciji s deksametsonom i moguće doksorubicinom) s dodatkom uklanjanja sFLCs hemodijalizom povećava mogućnosti za normalizacijom bubrežne funkcije i posljedičnog preživljenja. Kod bolesnika s visokim sFLCs,no bez oštećenja bubrežne funkcije, terapijski režim koji sadrži bortezomib također je prikladan.

Zaključak

Povećan prognostički kapacitet zahvaljujući novim parametrima i sustavima te novodostupni lijekovi, poboljšava opcije liječenja. ISS je jednostavan i prognostički efikasan, no ima svoja ograničenja. On ne uspijeva odijeliti bolesnike s očekivano agresivnim tijekom i povišenim β2-mikroglobulinom od bubrežne insuficijencije zbog dijabetesa, hipertenzije itd.koji može lažno uključivati bolesnike s trećim stadijem bolesti. Dodatak sFLCR u ISS stadijima poboljšava njegov prognostički potencijal, ali najbolji model i krajnje vrijednosti za sFLCs trebaju tek biti određene.Najvjerojatnije je da povećana sekrecija FLC povezana s bolesnicima s lošijom prognozom reflektira mehanizme bolesti ili genetičke faktore koji još nisu definirani. LDH je još jedna visoko prognostička vrijednost koja je izostavljena u mnogim prognostičkim sustavima, a koja bi trebala biti ozbiljno razmotrena kad se odlučujemo za početni terapijski izbor.

U budućnosti, genetski sustavi koji su u razvoju vjerojatno će predvidjeti ponašanje bolesti vrlo precizno, ali za sada oni još nisu dostupni u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Glede novih lijekova, povećavaju se dokazi o njihovoj mogućnosti svladavanja nepovoljnih faktora, no to se još treba dokazati u velikim kliničkim studijama koje procjenjuju ukupno preživljenje.

Optimalan način propisivanja novih lijekova tek treba biti određen. Je li sigurno propisati 2 potencijalno neurotoksična lijeka zajedno ili odvojeno?
Kako bi se odgovorilo na takva pitanja, bit će potrebne velike studije uključujući i procjenu kvalitete života.

Važni su faktori koji prethode specifičnim kliničkim manifestacijama.
Povišen sFLCs predviđa nadolazeće bubrežno oštećenje, ali prognostički čimbenici za druge simptome i znakove kao što su neuropatija ili brzo koštano oštećenje još se istražuju.

Velik napredak tek će biti učinjen u prognozi i liječenju multiplog mijeloma, ali daljnja intenzivna laboratorijska istraživanja i kliničke studije su potrebna prije nego preživljenje i kvaliteta života sustignu napredak postignut kod većine drugih tipova tumora.

Literatura

1. Seminars in Hematology, Vol 46,No 2, April 2009,pp 110-117
2.Hose D, Rème T, Hielscher T, Moreaux J, Messner T, Seckinger A, Benner A, Shaughnessy JD Jr, Barlogie B, Zhou Y, Hillengass J, Bertsch U, Neben K, Möhler T, Rossi JF, Jauch A, Klein B, Goldschmidt H.Haematologica. 2011 Jan;96(1):87-95. Epub 2010 Sep 30.
3.Harousseau JL.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Dec 1;10(6):424-42.
4. Bladé J, Rosiñol L, Cibeira MT.Ann Oncol. 2008 Sep;19 Suppl 7:vii117-20.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECTIbuxin RapidBisolex
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: