Uvod

Ne postoji jedinstvena i jasna teorija nastanka depresije, ali brojni teorijski koncepti uključuju genetiku, neuroimaging, neuroinflamaciju, neuroendokrine i brojne druge čimbenike.

Depresija je jedan od najčešćih oblika mentalnih poremećaja danas koja predstavlja značajan javnozdravstveni problem s povećanim rizikom nastanka disabiliteta, suicidalnosti te različitih drugih zdravstvenih komplikacija. Etiologija depresije još uvijek nije dokraja poznata, ali se vjeruje da je depresija multifaktorijalna bolest koja nastaje interakcijom socijalnih, psihologijskih i biologijskih čimbenika.

Ne postoji jedinstvena i jasna teorija nastanka depresije, ali brojni teorijski koncepti uključuju genetiku, neuroimaging, neuroinflamaciju, neuroendokrine i brojne druge čimbenike. Postoje različiti terapijski pristupi pacijentu s depresijom, uključujući opće mjere, farmakoterapiju, psihoterapiju, TMS (transmagnetnu stimulaciju), EKT (elektrokonvulzivnu terapiju) i brojne druge. Antidepresivi koji se danas najviše koriste u svakodnevnoj praksi uglavnom su monoaminergički agensi, ali se kontinuirano istražuju i nove terapijske strategije u vidu N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonista, opioidnih agonista, gama-aminomaslačna kiselina (GABAA) receptora i ostali.

Antidepresivi su skupina lijekova koji se većinski koriste za liječenje depresije. S obzirom na to da je depresija jedan od vodećih uzroka disabiliteta i uvelike pridonosi globalnom teretu bolesti, ne čudi da antidepresivi čine jednu od najpropisivanijih skupina lijekova danas.

Iako ih primarno koristimo u liječenju depresivnih simptoma, antidepresivi su lijek izbora u brojnim drugim bolestima. Možemo ih koristiti u liječenju opsesivno-kompulzivnog poremećaja, socijalnih fobija, generaliziranog anksioznog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, poremećaja osobnosti, bipolarnog afektivnog poremećaja, shizofrenije i nekih bolnih sindroma.

Smatra se kako u općoj učinkovitosti pojedinih antidepresiva nema značajnijih razlika, no postoje razlike u djelovanju antidepresiva na pojedine simptome. Važno je da liječnik poznaje mehanizme djelovanja različitih antidepresiva jer o tome ovisi učinak lijeka na depresivne simptome pacijenta. Iako ne postoje značajne razlike u općoj učinkovitosti pojedinih antidepresiva, postoje razlike u učinku između pojedinih pacijenata.

Kao i kod brojnih drugih lijekova, prilikom propisivanja antidepresiva potrebno je pitati pacijenta uzima li kakve druge lijekove ili biljne pripravke u cilju izbjegavanja mogućih interakcija.

U kliničkoj praksi možemo vidjeti brojne antidepresive koji se razlikuju s obzirom na strukturu i mehanizam djelovanja. Ne možemo s potpunom sigurnošću reći kako antidepresivi djeluju, no smatra se kako povećavaju koncentraciju monoamina u određenim regijama mozga. Također, djeluju na serotoninske, noradrenergičke i dopaminergičke transportere, MAO enzime i serotoninergičke i adrenergičke receptore.

Kako se uzimaju antidepresivi?

Antidepresivi se najčešće uzimaju u formi tableta. Liječnik bi na početku trebao propisati lijek u najnižoj mogućoj dozi za koju se smatra da će imati učinak. Važno je imati na umu da antidepresivi ne pokazuju svoj učinak odmah, već je potrebno imati strpljenja. Bitno je naglasiti pacijentima da bi učinak  trebao biti vidljiv nakon najmanje dva do četiri tjedna kako bismo poboljšali njihovu suradljivost te spriječili prekidanje uzimanja propisanog lijeka.

Podjela antidepresiva

Prema mehanizmu djelovanja antidepresive možemo podijeliti u više skupina.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

SSRI inhibiraju transporter serotonina presinaptičkog neurona, pa povećana količina serotonina ostaje u sinaptičkoj pukotini i može stimulirati postsinaptičke receptore kroz dulji vremenski period.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina su najčešće propisivani lijekovi u liječenju depresije zbog dobre podnošljivosti i malog broja nuspojava, a mogu ih propisivati i liječnici primarne zdravstvene zaštite. Predstavnici ove skupine lijekova su citalopram, escitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, sertralin i paroksetin. Uzimaju se oralno, većinom jednom dnevno, a odobreni su za upotrebu i kod odraslih i kod djece.

SSRI inhibiraju transporter serotonina (SERT) presinaptičkog neurona. Inhibicijom SERT-a, povećana količina serotonina (5-hidroksitriptamina ili 5HT) ostaje u sinaptičkoj pukotini i može stimulirati postsinaptičke receptore kroz dulji vremenski period

Iako svi imaju sličan mehanizam djelovanja na serotoninski sustav, među ovom klasom antidepresiva ipak postoje i razlike u djelovanju. Tako npr. sertralin djeluje i na ponovnu pohranu dopamina. Nadalje, jedna važna razlika u njihovu djelovanju je i njihov potencijal da izazovu interakcije između lijekova putem inhibicije izoformi citokroma-P450 (CYP), pri čemu je važno naglasiti da je citalopram najsigurniji kada govorimo o riziku farmakokinetskih interakcija.

Prilikom propisivanja SSRI-a, važno je uzeti detaljnu farmakološku anamnezu jer postoji povećan rizik toksičnosti ako se ovi lijekovi uzimaju u kombinaciji s drugim antidepresivima (inhibitori monoaminooksidaze), ali i nekim biljnim pripravcima kao što je gospina trava. Nadalje, pošto SSRI imaju i antitrombocitno djelovanje, važno je biti pri oprezu kod propisivanja SSRI-apacijentima koji uzimaju antikoagulanse ili nesteroidne protuupalne lijekove.

Iako se relativno bolje podnose od ostalih grupa antidepresiva zbog svoje selektivnosti za serotonin, kod uzimanja SSRI-a javljaju se neke nuspojave. Uobičajene nuspojave SSRI-a uključuju glavobolju, gastrointestinalne tegobe, promjene težine, poremećaje spavanja, seksualnu disfunkciju, tjeskobu i vrtoglavicu. Također, SSRI, a pogotovo citalopram, rijetko imaju potencijal za produljenje QT intervala, što može dovesti do po život opasanog oblika ventrikularne tahikardije koji se naziva Torsades de pointes, pa je potreban oprez  kod primjene SSRI-a u bolesnika sa stanjima koja pogoduju produljenju QT intervala, kao što su hipokalijemija, hipomagnezijemija i bradikardija, te u bolesnika s urođenim ili stečenim produljenjem QT intervala.

SSRI su i najčešće korišteni antidepresivi u trudnoći pa su i najbolje istraženi. Smatra se da sertralin najmanje od svih antidepresiva prolazi kroz placentu pa je najbolji izbor ako se prvi put uvodi antidepresivna terapija. Važno je kod trudnica izbjegavati paroksetin zbog povezanosti korištenja paroksetina i srčanih malformacija novorođenčadi.

Također, SSRI je odličan izbor za pacijente koji, osim dijagnoze depresije, imaju i značajne simptome anksioznosti ili imaju komorbidni anksiozni poremećaj, a prva su linija terapije i za liječenje depresije u starijoj dobi.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)

Osim u liječenju depresije, ova skupina antidepresiva važna je u liječenju nekih kroničnih bolnih stanja, uključujući fibromijalgiju, kroničnu mišićno-koštanu bol i dijabetičku perifernu neuropatsku bol.

Predstavnici SNRI su venlafaksin i duloksetin. Djeluju tako da inhibiraju ponovnu pohranu neurotransmitera serotonina i noradrenalina što rezultira povećanim izvanstaničnim koncentracijama serotonina i noradrenalina.

SNRI su generalno sigurni, no potreban je povećan oprez kod pacijenata koji imaju problema s jetrom i hipertenzijom.

Inhibitori monoaminooksidaze

Antidepresivi iz ove skupine blokiraju enzim monoaminooksidazu (MAO) koji razgrađuje neurotransmitore. Posljedica je povećanje koncentracije neurotransmitora u mozgu.

Prva generacija ovih lijekova može imati opasne nuspojave. Istovremenim uzimanjem tih lijekova i hrane koja sadrži mnogo tvari zvane tiramin (primjerice fermentirani sirevi i pivo) može nastati iznenadni, smrtonosni porast krvnog tlaka. Prvu generaciju inhibitora monoaminooksidaze danas su zamijenili reverzibilni inhibitori monoaminooksidaze tipa A, kao što je moklobemid. To su sigurni lijekovi, dobre podnošljivosti, a pri uzimanju nije potrebna dijeta.

Triciklički antidepresivi (TCA)

TCA su neselektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina s djelovanjem i na antihistaminske i antimuskarinske receptore. Među predstavnike ove skupine lijekova spadaju amitriptilin, imipramin, nortriptilin i dr. Djelovanje na više receptora objašnjava i širok raspon nuspojava zbog čega većinski nisu terapija prvog izbora za liječenje depresije već se koriste u slučaju terapijskog neuspjeha.

Bupropion

Bupropion pripada skupini inhibitora ponovne pohrane dopamina i noradrenalina. Osim za liječenje depresije, djelotvoran je i kod odvikavanja od pušenja. Za razliku od nekih drugih antidepresiva, ne izaziva seksualnu disfunkciju i pretjeranu pospanost preko dana pa je vrlo važan lijek pri liječenju depresije kod pacijenata koji su iskusili takve nuspojave kod drugih antidepresiva. Također, istraživanja pokazuju da uzrokuje blago smanjenje tjelesne mase pa se koristi kod pretilih pacijenata s depresijom.

Jedna od rijetkih nuspojava je i pojava epileptičkih napadaja stoga je potrebno izbjeći propisivanje bupropiona pacijentima s dijagnozom epilepsije. Uz to, zbog dopaminergičkog učinka je potrebna oprezna primjena bupropiona kod osoba sa psihotičnim poremećajima u anamnezi.

Mirtazapin

Mirtazapin svoje djelovanje ostvaruje učinkom na noradrenergičke i specifično serotoninergičke receptore. Prednost mirtazapina nad drugim antidepresivima je manji gubitak seksualne funkcije, rjeđe gastrointestinalne smetnje te širi terapijski raspon. Lijek je izbora kod depresivnih pacijenata koji nemaju apetit ili odbijaju jesti jer je povezan s porastom apetita i posljedičnim dobivanjem tjelesne mase. Međutim, zbog toga ga treba izbjegavati kod pretilih pacijenata. Nadalje, djeluje sedativno pa je dobar lijek kod depresivnih pacijenata s teškom nesanicom.

Trazodon

Trazodon je inhibitor ponovne pohrane serotonina i antagonist 5-HT₂ receptora. Glavna indikacija za trazodon su depresivni pacijenti s nesanicom zbog izražene sedacije koju uzrokuje. Može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, a karakteristična nuspojava je i prijapizam, tj. produljena bolna erekcija.

Antidepresivi u drugim specijalnostima

Antidepresivi u liječenju kronične boli

Liječenje i terapija kronične boli obuhvaća širok spektar lijekova, od nesteroidnih antireumatika, opioida, antiepileptika i antidepresiva. Što se tiče antidepresiva, najčešće korištene skupine antidepresiva su TCA i SNRI. Pogodni su u liječenju fibromialgije, kroničnih glavobolja, dijabetičke neuropatije, kronične lumboishialgije, postherpetične neuralgije i dr.

 

Antidepresivi u neurologiji

Neki antidepresivi se mogu primijeniti kao preventiva migrenoznih napadaja. Amitriptilin se smatra najboljim za primjenu u prevenciji migrene, a nortriptilin može poslužiti kao alternativa kod pacijenata koji možda ne podnose amitriptilin. Postoje i dokazi o učinkovitosti SNRI (venlafaksin i duloksetin) kod pacijenata s komorbidnom depresijom i migrenom.

 

Antidepresivi u gastroenterologiji

Određeni antidepresivi mogu pomoći u reguliranju simptoma sindroma iritabilnog crijeva (IBS). TCA pomažu kod proljeva, SSRI pomažu kod opstipacije, a SNRI mogu pomoći kod visceralne boli.

Zaključak

Neliječena depresija povezana je s nižom kvalitetom života, višom stopom suicidalnosti i pogoršanjem kroničnih tjelesnih bolesti kod pacijenata s depresijom. U nedavnoj metaanalizi, antidepresivna terapija (SSRI, SNRI, bupropion i vortioksetin) bila je povezana s više od 50%-tnom redukcijom simptoma u usporedbi s placebom u liječenju akutne umjerene i teške depresije kod odraslih. Niski stupanj terapijske adherencije i visoka stopa prekidanja terapije negativno utječu na terapijske ishode u depresiji. Čimbenici kao što su snažna terapijska alijansa između pacijenta i liječnika, edukacija pacijenata i osnaživanje samopomoći mogu pojačati terapijsku adherenciju, a time i terapijske ishode.  

Literatura

1. Mihaljević-Peleš, A, Šagud, M, Živković M: Antidepresivi u kliničkoj praksi Medicinska naklada, 2022
2. Burch R. (2019). Antidepressants for Preventive Treatment of Migraine. Current treatment options in neurology, 21(4), 18. https://doi.org/10.1007/s11940-019-0557-2
3. Agius, M., & Bonnici, H. (2017). Antidepressants in use in clinical practice. Psychiatria Danubina, 29(Suppl 3), 667–671.
4. Mikocka-Walus, Antonina, Alexander C. Ford, and Douglas A. Drossman. "Antidepressants in inflammatory bowel disease." Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 17.3 (2020): 184-192.
5. Chin T, Huyghebaert T, Svrcek C, Oluboka O. Individualized antidepressant therapy in patients with major depressive disorder: Novel evidence-informed decision support tool. Can Fam Physician. 2022 Nov;68(11):807-814.