x
x

Medikamentozno liječenje simptoma donjeg mokraćnog sustava (LUTS)

  Ivan Milić, dr. med., spec. urolog

  06.07.2020.

Kratica LUTS (engl. lower urinary tract symptoms) označava skup simptoma donjeg mokraćnog sustava koji su česta pojava u muškaraca srednje i starije životne dobi. Za ova stanja postoje brojni lijekovi, a osim medikamentozne terapije moguće je aktivno praćanje (u blažim slučajevima) te kirurško liječenje (u težim slučajevima).

 Medikamentozno liječenje simptoma donjeg mokraćnog sustava (LUTS)

Uvod

LUTS (engl. lower urinary tract symptoms) označava skup simptoma donjeg mokraćnog sustava koji značajno utječu na kvalitetu života muškaraca srednje i starije životne dobi te predstavljaju značajan ekonomski i javnozdravstveni problem. S obzirom na težinu simptoma i etiologiju osnovne bolesti, LUTS-u se pristupa aktivnim praćenjem, medikamentoznom terapijom ili kirurškim liječenjem.

Aktivno praćenje (engl. watchful waiting, WW) preporučuje se kod muškaraca čiji simptomi nisu značajni, odnosno ne utječu na njihov svakodnevni život i kod kojih tijekom vremena ne dolazi do progresije bolesti. Studije su pokazale kako je 85% muškaraca s blagim LUTS-om stabilno uz WW i nakon godinu dana.

Medikamentozno liječenje primjenjuje se kod bolesnika sa srednje teškim do teškim simptomima LUTS-a. U medikamentoznom liječenju koriste se blokatori alfa 1 receptora, inhibitori 5 alfa reduktaze, antikolinergici, inhibitori 5-fosfodiesteraze, beta-3 agonisti i analozi vazopresina.

Antagonisti alfa-1 receptora

U skupini alfa-1 blokatora pripadaju tamsulozin, alfuzosin, doksazosin, terazosin koji se međusobno razlikuju prema afinitetu za podjedinice receptora i nuspojavama.

Alfa-1 blokatori su lijekovi prvog izbora u liječenju LUTS-a zbog brzog nastupa djelovanja, dobre djelotvornosti i povoljnog profila nuspojava. Svi α1-blokatori (tamsulozin, alfuzosin, doksazosin, terazosin) imaju sličnu djelotvornost, no u svakodnevnoj kliničkoj praksi najčešća je primjena tamsulozinskih preparata zbog njihove uroselektivnosti. Vezanjem za alfa receptore, ovi lijekovi inhibiraju efekt endogenog noradrenalina, dovode do opuštanja glatkih mišića prostate i time smanjuju opstruktivne smetnje. Nuspojave su obično blage i najčešće uključuju ortostatsku hipotenziju i retrogradnu ejakulaciju. Nuspojava koju treba imati u vidu je tzv. floppy iris syndrome, važan za bolesnike koji trebaju operaciju katarakte, u slučaju čega nije indicirano uvoditi alfa blokator prije operacije.

Tamsulozin

Selektivni blokator alfa-1 receptora s većim afinitetom za alfa-1a podjedinicu receptora uslijed čega ciljano djeluje na glatko mišićje prostate i vrata mokraćnog mjehura, a minimalno na receptore u kontroli krvnog tlaka i tonusa krvnih žila. Klinička istraživanja sugeriraju da pozitivne učinke pokazuje već nakon 24 sata, smanjujući subjektivne tegobe i poboljšavajući Qmax. Nuspojave se javljaju u oko 20% bolesnika, a najčešće je to vrtoglavica (u oko 14,9%) te retrogradna ejakulacija (oko 8,4%).

Silodosin

Selektivni blokator alfa-1a receptora odobren za liječenje LUTS-a uzrokovanog benignom hiperplazijom prostate. Zbog izraženog afiniteta za 1a podjedinicu receptora (600 puta više nego za A1b) pokazao se selektivnijim od tamsulozina. Primjena silodosina povezuje se s nešto većom učestalošću retrogradne ejakulacije, ali i s manjom učestalošću ortostatske hipotenzije.

Inhibitori 5 alfa reduktaze (5ARI)

Najznačajnije nuspojave su smanjeni libido, erektilna disfunkcija i poremećaji ejakulacije.

Svoj učinak ostvaruju inhibicijom pretvorbe testosterona u potentniji oblik dihidrotestosteron u stanicama prostate. Zbog svog mehanizma djelovanja sporije postižu učinak (za 6 ─ 9 mjeseci), ali dugoročno pokazuju bolje rezultate u sprječavanju progresije bolesti. Preporučuju se samo za liječenje muškaraca s umjerenim i teškim simptomima LUTS-a i većim volumenom prostate. U 5ARI spadaju dutasterid i finasterid. Oba lijeka imaju podjednaku učinkovitost i profil nuspojava. Dutasterid inhibira oba izoenzima 5-alfa reduktaze, a finasterid inhibira tip 2 izoenzima. Dutasterid 40 ─ 60 puta jače inhibira tip 1, a 2,5 puta tip 2 izoenzima u odnosu na finasterid. Dugoročno, oba lijeka reduciraju rizik za akutnu urinarnu retenciju i potrebu kirurškog liječenja.

Antikolinergici

Antimuskarinski lijekovi su prvi izbor u liječenju pacijenata s PAMM-om (prekomjerno aktivan mokraćni mjehur).

Antikolinergici su skupina lijekova koji blokiraju djelovanje acetilkolina u glatkim mišićnim stanicama detruzora mokraćnog mjehura, stanicama urotela te perifernom i središnjem živčanom sustavu. Indicirani su za izražene simptome pohrane urina kao što su frekvencija i urgencija, koji kod nekih pacijenata mogu biti dominantni simptomi te ukoliko simptomi perzistiraju unatoč primjeni alfa-blokatora. Najselektivniji lijekovi ove skupine su solifenacin i darifenacin, uz nešto starije i manje primjenjivane lijekove kao što su npr. propiverin, oksibutinin i tolterodin.

Analize su pokazale da muškarci sa PSA < 1,3 ng/mL (manje prostate) mogu imati veću korist od terapije antimuskarinicima. Nuspojave uključuju suha usta (16%), konstipaciju (4%), nazofaringitis (3%) i vrtoglavicu (5%). Terapija antimuskarinicima može biti povezana s većim rezidualnim volumenom urina, ali jako rijetko dolazi do akutne retencije urina. Kombinirana terapija alfa blokatorom i antimuskarinikom nije indicirana kod pacijenata s volumenom rezidualnog urina > 150 mL zbog niskog rizika akutne retencije urina.

Inhibitori 5-fosfodiesteraze (PDE5I)

Ostvaruju učinak povećavanjem intracelularnog cGMP-a i tako reduciraju tonus glatkog mišićja detruzora mokraćnog mjehura, prostate i uretre. Kronična primjena ovih lijekova povećava protok krvi i oksigenaciju donjeg urinarnog sustava. Mogući mehanizam djelovanja je i reduciranje kronične upale prostate i mokraćnog mjehura. Samo je tadalafil (5 mg dnevno) odobren za liječenje LUTS-a. Moguće nuspojave PDE5I su gastroezofagealni refluks, glavobolja, dispepsija, bol u leđima i nazalna kongestija. Lijekovi su kontraindicirani kod pacijenata koji uzimaju nitrate, blokatore kalcijskih kanala i neselektivne alfa-blokatore doksazosin i terazosin. Kontraindicirani su u pacijenata s nestabilnom anginom pectoris, infarktom miokarda u posljednja 3 mjeseca, moždanim udarom u posljednjih 6 mjeseci, srčanom insuficijencijom NYHA ≥ II, hipotenzijom, nereguliranom hipertenzijom te značajnom bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom.

Beta-3 agonisti

Beta-3 adrenoreceptori su predominantni beta-receptori na stanicama glatkog mišićja detruzora mokraćnog mjehura, a njihova stimulacija potiče relaksaciju istog.

Mirabegron 50 mg je prvi klinički odobren beta-3 agonist u terapiji prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura (PAMM). Njegova učinkovitost u liječenju simptoma PAMM-a se očituje smanjenjem epizoda frekvencije, urgencije, inkontinencije te subjektivnim olakšanjem simptoma. Primjena ovog lijeka pokazala je povoljniji profil nuspojava od antimuskarinika. U kliničkoj praksi se koristi kao druga linija liječenja sindroma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura u bolesnika kod kojih su antimuskarinski lijekovi kontraindicirani ili klinički neučinkoviti nakon 3 mjeseca primjene. Pojavnost suhih usta i opstipacije je na razini placeba. Mirabegron je kontraindiciran u pacijenata s teškom nereguliranom hipertenzijom (sitolički ≥180, ili dijastolički ≥110). Potrebno je kontrolirati arterijski tlak prije i tijekom terapije.

Analozi vazopresina - dezmopresin

Dezmopresin je sintetski analog antidiuretskog hormona (vazopresina) koji regulira zadržavanje vode u tijelu i njenu ekskreciju putem bubrega. On se veže na V2 receptore u sabirnim kanalićima bubrega te potiče reapsorpciju vode i povećava osmolalnost urina, smanjuje ekskreciju vode, kao i ukupni volumen urina. Inicijalno se koristio u liječenju dijabetesa insipidusa i noćne enureze. U posljednje vrijeme se koristi za liječenje nokturalne poliurije, odnosno nikturije. Nakon njegova uzimanja prije spavanja dolazi do značajnog smanjenja ekskrecije urina tijekom noći te posljedično smanjenja broja noćnih mokrenja. Učinak traje 8 ─ 12 sati. Uzima se peroralno u dozi od 0,1 mg dnevno, a s obzirom na efikasnost dnevna doza se može povisiti do 0,4 mg. Potrebne su redovne kontrole serumskog natrija zbog rizika od razvoja hiponatrijemije.

Rasprava

Izbor pojedinog lijeka treba krojiti po mjeri pacijenta. Prevalencija LUTS-a se povećava s dobi pacijenata. Žene se češće prezentiraju sa simptomima pohrane urina (59,2% prema 51,3%), dok muški pacijenti u većoj mjeri imaju smetnje mokrenja (25,7% prema 19,5%) i postmikcijske smetnje (16,9% prema 14,2%). Prevalencija LUTS-a kod muškaraca je u rasponu od 10,3% do 25,1%. Najčešći simptom LUTS-a u žena reproduktivne dobi je neki oblik inkontinencije urina. Prevalencija PAMM-a u sklopu LUTS-a se javlja u 12,8% žena i 10,8 % muškaraca. U pacijenata kod kojih dominiraju smetnje mokrenja izbor lijeka su alfa- blokatori, 5ARI i PDE5I. Nekoliko faktora treba razmatrati pri izboru terapije: težinu simptoma, veličinu prostate, volumen rezidualnog urina i pacijentove želje. U pacijenata kod kojih dominiraju simptomi pohrane urina terapija će zahtijevati uvođenje antimuskarinskih lijekova i beta-3 agonista. Kod pacijenata s noćnom poliurijom (noćna diureza preko 20% ukupne dnevne diureze u mladih pacijenata, tj. 33% u pacijenata starijih od 65 god) biti će potrebno primijeniti drugačije dijagnostičke i terapijske strategije. Izbor lijeka u tom slučaju jesu analozi vazopresina - dezmopresin. Ciljevi terapije LUTS-a uključuju olakšanje simptoma, smanjivanje obstrukcije urina, poboljšanje pražnjenja mjehura i sprječavanje progresije bolesti. Promjena u simptomima, procijenjena kliničkim alatima poput IPSS-a, se smatra zlatnim standardom za praćenje učinka terapije LUTS-a. Kombiniranom terapijom postiže se sinergistički učinak oba lijeka u svrhu smanjenja simptoma. Kombinirana terapija alfa blokatorima i inhibitorima 5-alfa reduktaze je superiornija za 66% u smanjenju relativnog rizika akutne urinarne retencije (AUR) i BPH-vezanih kirurških zahvata u odnosu na monoterapiju tamsulozinom ili dutasteridom. Dugotrajna primjena (> 48 mjeseci) rezultira kontinuiranim poboljšanjem urinarnih simptoma, smanjenjem ukupnog volumena prostate i potrebe za kirurškim liječenjem. Kombinirana terapija alfa blokatorima i antimuskarinicima dovodi do smanjenja učestalosti mokrenja, urgencije, urgentne inkontinencije i povećava kvalitetu života. Nuspojave su jednake kao i kod monoterapije, a neophodno je redovito mjerenje rezidualnog urina. Muškarci koji imaju simptome LUTS-a obično imaju i neki stupanj erektilne disfunkcije. Dokazano je kroz brojne opservacijske studije da kod muškaraca koji uzimaju PDE5I zbog erektilne disfunkcije dolazi i do poboljšanja simptoma LUTS-a. FDA je 2011. godine odobrio korištenje tadalafila kod muškaraca s erektilnom disfunkcijom i pratećim LUTS-om. Studije su pokazale kako uporaba tadalafila dovodi do smanjenja IPSS-a (22-37%), smanjenja iritativnih i opstruktivnih simptoma LUTS-a, povećanja kvalitete života, smanjenja erektilne disfunkcije dok Qmax nije značajno promijenjen. Prema kliničkoj studiji Casabe i suradnika kombinirana terapija 5ARI (finasterid) i PDE5I (tadalafil) dovodi do smanjenja IPSS-a za 3 boda i poboljšanja erektilne funkcije. Ovi podaci ukazuju na korist ranog uvođenja tadalafila uz terapiju 5ARI u svrhu ranijeg postizanja učinka. Kod pacijenata sa simptomima pohrane mokrenja (storage LUTS) i PAMM-a, ako imamo nezadovoljavajući odgovor na monoterapiju antimuskarinikom, možemo razmišljati o uvođenju kombinirane terapije beta-3 agonistom.

Zaključak

Aktualna klinička praksa govori u prilog kombiniranoj terapiji za liječenje simptoma umjerenog i teškog LUTS-a. Najispitivanija kombinacija je alfa blokator i inhibitor 5-alfa reduktaze. Ova kombinacija je djelotvorna na više razina, osobito u muškaraca s umjerenim do teškim LUTS-om koji imaju povišen rizik za progresiju bolesti (veliki volumen prostate, više koncentracije serumskog PSA-a, dob, veći volumen rezidualnog urina, nizak Qmax i drugi). Kombinirana terapija je također značajno učinkovitija u smanjenju broja noćnih mokrenja u odnosu na monoterapiju. Druga najčešće korištena kombinacija, kod muškaraca i kod žena s LUTS-om, je kombinacija antimuskarinika (solifenacin) i mirabegrona. Ova kombinacija je učinkovita u smanjenju urinarne inkontinencije, frekvencije i urgencije, bez značajnog povećanja nuspojava u odnosu na monoterapiju. Imajući na umu da većinu naših pacijenata čine osobe starije životne dobi s velikim brojem komorbiditeta treba voditi računa da se kombiniranom terapijom postigne maksimalni učinak uz minimalne nuspojave.

Literatura

1. Serati M, et al. Systematic Review of Combination Drug Therapy for Non - neurogenic Lower urinary Tract Symptoms. Eur Urol (2018), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.09.029/ Datum pristupa 15.03.2020.
2. Markić D, Kaštelan Ž, El- Saleh A et al. Benigna hiperplazija prostate - medikamentozno liječenje:http:/hrcak.srce.hr/medicina, Medicina Fluminensis 2017, Vol. 53, No. 3, p. 273 - 284/ Datum pristupa 18.03.2020.
3. Gravas S, Cornu J.N., Gacci M et al: EAU Guidelines on Management of Non-neurogenic Male LUTS, incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO), Edn. presented at the EAU Annual Congress Barcelona 2019. ISBN 978-94-92671-04-2/ Datum pristupa 15.03.2020.
4. Novara G, Ficarra V, Zattoni F. Medical Treatment of LUTS/BPH in: Chapple CR i sur. Male LUTS/BPH Made Easy: pages 67-89: ISBN 978-1-4471-4687-2 Datum pristupa 20.03.2020.
5. Bakula, M., Kuliš, T., Nađ Škegro i sur. Urinarna inkontinencija kod muškaraca i smjernice za liječenje. Medicus, 24 (1 Urologija), 7-12. Preuzeto s https://hrcak.srce.hr/144609/ Datum pristupa 18.03.2020.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
BisolexGastalMaxflu
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: