x
x

Utjecaj COVID-19 infekcije na direktne oralne antikoagulanse

  Kristijan Đula, dr. med.

  31.05.2020.

U radu ću prikazati neke od skupina lijekova koje su dio terapijskog režima bolesnika s COVID-19 infekcijom, a kod kojih je poznata interakcija s metabolizmom DOAK-a. Upoznat ću vas ukratko sa svim kliničkim relevantnim informacijama koje bi vam mogle koristiti u svakodnevnom kliničkom radu.

Utjecaj COVID-19 infekcije na direktne oralne antikoagulanse

Liječenje aritmija u doba COVID-19 infekcije

Otkako se koncem prosinca 2019. godine u Kini pojavila COVID-19 infekcija uzrokovana novim tipom koronavirusa (SARS –CoV2), koja je u međuvremenu poprimila razmjere globalne pandemije, oči cijelog svijeta su uprte u cjelokupnu medicinsku zajednicu i njene napore u nošenju s mnogim izazovima koje ista nosi.  Prema trenutačnim epidemiološkim podacima, u svijetu je koronavirusom zaraženo preko pet i pola milijuna ljudi, od čega njih gotovo polovica ima neki oblik oboljenja srčanožilnog sustava.

Kako većina bolesnika oboljelih spada u dobnu skupinu starijih od 65 godina (oko 70%), onda svakako posebnu pozornost treba posvetiti aritmijama, budući da su one jedna od najčešćih srčanih oboljenja te dobi. Primjerice, fibrilacija atrija koja je najčešća aritmija u svjetskoj populaciji, ima prevalenciju 3 ─ 20% među populacijom starijom od 65 godina. Temelj liječenja predstavlja antikoagulantna terapija čija je svrha spriječiti sistemske tromboembolijske incidente, a posebno moždani udar. To se prvenstveno odnosi na direktne oralne antikoagulanse (DOAK) među koje ubrajamo inhibitore trombina (dabigatran) i inhibitore faktora X (rivaroksaban, apiksaban, edoksaban). Otkako su se prije desetak godina pojavili na tržištu, gotovo su u potpunosti istisnuli antagoniste vitamina K (VKA), među kojima ističemo varfarin kao jedinog predstavnika na našem tržištu.Treba istaknuti da su VKA i dalje jedina terapijska opcija kod bolesnika s umjetnim mehaničkim zaliscima, kao i kod bolesnika kod kojih su DOAK iz nekog razloga kontraindicirani.

DOAK: važnost metaboličkog puta

U svakodnevnoj kliničkoj praksi se DOAK daju u fiksnim dozama koje su se pokazale učinkovitima u randomiziranim kliničkim istraživanjima. Drugim riječima ne vrši se rutinska laboratorijska provjera učinka lijeka, iako postoje dokazi velike interindividualne raznolikosti.

Metabolički put DOAK-a uključuje sustav citokroma P450 i P-glikoproteina. To je iznimno važno, budući da se velik broj lijekova metabolizira istim putem, primjerice neki antibiotici, antiaritmici, citostatici, antiviralni lijekovi, itd. U slučaju istovremenog uzimanja DOAK-a i nekog od lijeka iz navedenih skupina, dolazi do značajnih promjena u farmakokinetici i farmakodinamici DOAK-a, što za posljedicu ima značajno smanjenje, odnosno povećanje njihovog antikoagulantnog učinka. To su još ranije prepoznala razna stručna društva, kao što je Europsko društvo za aritmije (EHRA), koje je još 2018. godine izdalo praktične smjernice za korištenja DOAK-a u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

U nastavku ćemo prikazati  neke od skupina lijekova koje su dio terapijskog režima bolesnika s COVID-19 infekcijom, a kod kojih je poznata interakcija s metabolizmom DOAK-a. Želja nam je kroz kratki osvrt upoznati vas sa svim kliničkim relevantnim informacijama koje bi vam mogle koristiti u svakodnevnom kliničkom radu.

Interakcije DOAK s pojedinim skupinama lijekova

Antiviralni lijekovi

Zbog svog mehanizma djelovanja, neki od registriranih antiviralnih lijekova (liponavir/ritonavir, darunavir) koji se trenutno koriste u liječenju drugih virusnih oboljenja (HIV infekcije) su privukli veliku pažnju znanstvenika širom svijeta tijekom ove globalne pandemije. Radi se o inhibitorima proteaze, čija je osnovna uloga spriječiti daljnje multipliciranje virusa, čime utječu na daljnji razvoj infekcije u organizmu domaćina. Trenutno je u tijeku mnoštvo kliničkih istraživanja koji bi trebali dokazati učinkovitost ili pak otkloniti mogućnost korištenja istih u liječenju COVID-19 infekcije.  

Kod bolesnika na kroničnoj terapiji DOAK-om, a koji uzimaju neki od navedenih antiviralnih lijekova, iznimno je važno voditi računa o interakciji lijeka s lijekom, budući da dijele zajednički metabolički put preko P-glikoprotein i/ili citokroma P450, a samim time utječu na razinu lijekova u krvi. Drugim riječima, istovremeno uzimanje navedenih antiviralnih lijekova će dovesti do povišene razine DOAK-a u krvi, a time i do povišenog rizika od krvarenja. Trenutno nema konsenzusa među kliničarima što poduzeti i kako liječiti takve bolesnike. Neki su skloniji prilagodbi doze DOAK-a, dok su drugi pak skloniji potpunom ukidanju DOAK-a uz primjenu adekvatne alternative (najčešće u vidu niskomolekularnog heparina).

Hidroksiklorokin/klorokin

Zasigurno se radi o lijekovima koji su privukli najviše pažnje ne samo u medicinskoj, nego i u široj javnosti vezano uz liječenje bolesnika s COVID-19 infekcijom. Riječ je o lijekovima čija je primjena do sada bila liječenje malarije, reumatskih i autoimunih bolesti (prvenstveno sistemskog eritematoznog lupusa). Sami po sebi nemaju direktan antikoagulantni učinak, no smatra se da suprimiranjem imunološkog odgovora organizma, posebice kod nekih kliničkih entiteta kao što je antifosfolipidni sindrom,  smanjuju mogućnost trombotskih incidenata.

Iako metabolički put klorokina i hidroksiklorokina uključuje P450 citokrom sustav, trenutno nema dokaza koji bi upućivali na eventualnu mogućnost interakcije s nekim od DOAK-a. Sigurnost u primjeni DOAK kod bolesnika na terapiji klorokinom ili hidroklorokinom temelji se dodatno na činjenici da se metabolizam dabigatrana odvija isključivo preko P-glikoproteina, a rivaroksabana i apiksabana u manjoj mjeri preko izoenzima CYP3A4 (20-30%), čime je onemogućen značajan utjecaj na razinu DOAK-au krvi i samim time na njihov učinak.

Imunoterapija

Poznato je da kod bolesnika s težim oblikom COVID-19 infekcije može doći do razvoja tzv. citokinske oluje. Radi se o vrsti sistemskog upalnog odgovora (SIRS), koja za posljedicu ima oslobađanje većih količina citokina (IL1, IL6, IFN-ɑ, TGF-ß, itd.) u krvotok koji djeluju izrazito proupalno i na taj način nepovoljno na daljnji tijek infekcije. Vođeni time, kliničari pokušavaju iskoristiti već razvijene, i u kliničkoj praksi korištene, imunomodulatorne lijekove (primjerice monoklonalna protutijela) u liječenju težih oblika COVID-19 infekcije. Jedan od takvih je tocilizumab, inhibitor IL6, kod kojeg postoje neka klinička iskustva koja govore da bi mogao biti od pomoći u liječenju COVID-19 bolesnika. U slučaju istodobne primjene s DOAK-om, treba imati na umu da je tocilizumab izraziti induktor P-glikoproteina zbog čega postoji opravdana bojazan od mogućeg tromboembolijskog incidenta.

Antibiotici

Antibiotici nisu svakako lijekovi izbora kod bolesnika s nekim od virusnih oboljenja, uključujući COVID-19 infekciju. No treba istaknuti da veći broj odraslih bolesnika razvije neku od bakterijskih superinfekcija, dok je u početku pandemije čak i 80 do100% bolesnika empirijski liječeno nekim od antibiotika. Tu posebno ističemo skupinu makrolida, prvenstveno klaritromicin i eritromicin. Naime navedena dva lijeka značajno utječu na oba ranije opisana metabolička puta DOAK-a i na taj način utječu i na razinu DOAK-a u krvi zbog čega je najčešće potrebna prilagodba doze lijeka. Svakako treba istaknuti i antifungalne lijekove (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol), budući da su isti korišteni kod oko 10% bolesnika s COVID-19 infekcijom i kompliciranom gljivičnom superinfekcijom, a koji značajno utječu na razinu DOAK-a u krvi zbog čega je istovremena primjena DOAK-a kontraindicirana.

Kortikosteroidi

Kao što znamo radi se o skupini lijekova sa širokom kliničkom primjenom. Ideja za primjenom u bolesnika s COVID-19 infekcijom dolazi iz ranijih kliničkih iskustava kod bolesnika s akutnim respiratornim sindrom distresom (ARDS) i septičkim zbivanjem. U ovom članku ćemo se najviše dotaknuti prednizona odnosno metilprednizolona, budući da su isti najprimjenjiviji kortikosteroidi u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Naime, postoje dokazi da je primjena sistemskih kortikosteroida povoljno utjecala na neke od manjih kliničkih ishoda (primjerice duljina mehaničke ventilacije). No  treba istaknuti da ipak većina novijih istraživanja, uključujući ona s ranijim respiratornim sindromima, kao što su SARS (teški akutni respiratorni sindrom) ili MERS (bliskoistočni respiratorni sindrom), nisu dokazala ukupnu korist primjene kortikosteroda kod takvih bolesnika.

Kad govorimo o interakciji kortikosteroida i DOAK-a, svakako treba reći da je ista moguća budući da se prednizon metabolizira putem oba metabolička puta koje koristi DOAK. Stoga je nužan oprezan i individualan pristup kod takvih bolesnika.

Nesteroidni antireumatici / paracetamol

Najkorišteniji antipiretici kod virusnih oboljenja su svakako nesteroidni antireumatici (NSAID) i paracetamol. Iako je bilo bojazni da su bolesnici s COVID-19 infekcijom pod povećanim rizikom od pogoršanja kliničke slike i težih kliničkih ishoda u slučaju korištenja NSAID, službeni stav Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) na temelju dostupne literature jest da za navedene tvrdnje trenutno nema dovoljno dokaza. Što se tiče potencijalne interakcije nesteroidnih antireumatika i DOAK-a, nema direktnih interakcija između navedenih skupina lijekova, no budući da NSAID utječu na agregaciju trombocita (smanjuju), samim time dovode do većeg rizika od krvarenja u slučaju istodobnog uzimanja nekog od DOAK-a. Glede paracetamola, nema jasnih dokaza vezanih uz utjecaj na bolesnike s COVID-19 infekcijom. Prema sadašnjim spoznajama nema značajne interakcije s nekim od DOAK-a, zbog čega se trenutno smatra antipiretikom izbora kod takvih bolesnika.

Bronhodilatatori

Budući da najčešće korišteni bronhodilatatori kod akutnih bolesnika spadaju u skupinu kratkodjelujućih beta2-agonista (SABA) i antagonista muskarinskih receptora (SAMA), onda ćemo se ovdje dotaknuti dva najvažnija predstavnika: salbutamol i ipratropij bromid.

Sistematskim pregledom literature nema dokaza značajnije interakcije s DOAK-om (tek se minimalna količina navedenih bronhodilatatora metabolizira putem P-glikoproteina i citokrom P450 sustava).

Imunosupresivna terapija

O imunomodulirajućoj terapiji smo pisali nešto ranije (klorokin, kortikosteroidi), dok bi se ovdje dotakli ukratko imunosupresivne terapije koja je standardna terapija kod transplantiranih bolesnika u sklopu prevencije odbacivanja organa. Najpoznatiji predstavnici su svakako ciklosporin i takrolimus za koje je poznato da djeluju kao jaki inhibitori oba metabolička puta DOAK-a zbog čega dovode do pojačanog nakupljanja DOAK-a u krvi, a time i do većeg broja klinički značajnih krvarenja. S obzirom da su imunosupresivni bolesnici pod povećanim rizikom oboljenja od COVID-19 infekcije, kao i da su klinički ishodi znatno lošiji u odnosu na opću populaciju, potrebno je svakako imati u vidu opisanu interakcije lijekova prilikom uvođenja antikoagulantne terapije.

Zaključak

U svakodnevnoj kliničkoj praksi potrebno je svakako zauzeti individualni pristup te na temelju relevantnih kliničkih i znanstvenih spoznaja, procjenjivati koristi i štete određenih terapijskih postupaka.

Epidemiološke karakteristike bolesnika s COVID-19 infekcijom ukazuju da velik broj ima pridružen neki oblik srčanožilnog oboljenja, uključujući aritmije. Budući da je antikoagulantna terapija, a posebice DOAK, temelj liječenja aritmija, iznimno je važno biti oprezan u liječenju takvih bolesnika zbog velikog broja interakcija koje ostvaruju s mnogobrojnim skupinama lijekova. U svakodnevnoj kliničkoj praksi potrebno je svakako zauzeti individualni pristup te na temelju relevantnih kliničkih i znanstvenih spoznaja, procjenjivati koristi i štete određenih terapijskih postupaka.

Literatura

1. https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-age-sex-demographics/
2. Staerk L, Sherer JA, Ko D, Benjamin EJ, Helm RH. Atrial Fibrillation:
a. Epidemiology, Pathophysiology, and Clinical Outcomes. Circ Res. 2017 Apr 28;120(9):1501-1517.
3. Zielinski GD, van Rein N, Teichert M, et al. Persistence of oral anticoagulant treatment for atrial fibrillation in the Netherlands: A surveillance study. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4:141–153.
4. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS et al; ESC Scientific Document Group. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018 Apr 21;39(16):1330-1393.
5. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/the-use-of-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-(nsaids)-in-patients-with-covid-19
6. Clarivet B, Robin P, Pers YM, Ferreira R, Lebrun J, Jorgensen C, Hillaire-Buys D, Brés V, Faillie JL. Eur J Clin Pharmacol. 2016 Nov;72(11):1413-1414.
7. Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine andvchloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020 Mar;16(3):155-166.
8. Vranckx P et al. The Significance of Drug—Drug and Drug—Food Interactions of Oral Anticoagulation. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2018 Mar; 7(1): 55–61.
9. Marik PE. Steroids for sepsis: yes, no or maybe. J Thorac Dis. 2018 Apr; 10 (Suppl 9):S1070-S1073.
10. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up. J Am Coll Cardiol. 2020 Apr 15
11. Stöllberger C. Drug interactions with new oral anticoagulants in elderly patients, Expert Review of Clinical Pharmacology, 10:11, 1191-1202

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
MaxfluMaxirinoIbuxin Rapid
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECT
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: