Bolesnici s epilepsijom mogu imati i druge bolesti koje zahtijevaju farmakoterapiju uz primjenu antiepileptika te imaju povećan rizik za interakcije lijekova koje mogu dovesti do pogoršanja simptoma bolesti. Mnogi čimbenici rizika mogu provocirati epileptičke napadaje kao što su moždani udar, traumatska ozljeda mozga, tumor mozga, metabolički poremećaji ili infekcija. Važno je poznavati klinički značajne interakcije antiepileptika s antibioticima kako bi se osiguralo učinkovito i sigurno liječenje infekcija u bolesnika s epilepsiijom. Primjerice, poznato je da eritromicin i klaritromicin povećavaju koncentracije karbamazepina, rifampicin povećava klirens (snižava koncentraciju) lamotrigina, a izonijazid povećava razine karbamazepina, etosuksimida i fenitoina.
Valproat/valproična kiselina/natrij-valproat je široko propisivani antiepileptik u liječenju parcijalnih ili generaliziranih epileptičkih napadaja. Lijek se ekstenzivno metabolizira u jetri te su moguće interakcije s drugim lijekovima; tako karbamazepin, fenitoin, fentobarbital, oralni kontraceptivi i karbapenemi smanjuju serumsku koncentraciju valproata, dok je klorpromazin povećava.
Karbapenemi su beta-laktamski antibiotici širokog spektra djelovanja koji se primjenjuju u bolničkom liječenju infekcija uzrokovanih multi-rezistentnim uzročnicima. U Hrvatskoj su dostupni meropenem, imipenem sa cilastatinom i ertapenem.
Klinička značajnost interakcije
Opisana interakcija između valproata i karbapenema klinički je značajna i opisana je u Sažetku opisa svojstava lijeka za karbapeneme i valproat uz preporuku da se ova kombinacija treba izbjegavati, a ako to nije moguće, potrebno je pratiti koncentracije valproata dok traje primjena karbapenema.
Karbapenemi su u retrospektivnim i prospektivnim studijama pokazali da statistički i klinički značajno smanjuju koncentracije valproata do subterapijskih razina te je zabilježeno da mogu pogoršati kontrolu bolesti i provocirati epileptičke napadaje.
U kliničkim studijama je prosječan pad koncentracije valproata bio uz meropenem 67-82%, uz ertapenem 68-72% te imipenem 51%. Neke od studija zabilježile su i povećanu učestalost epileptičkih napadaja u bolesnika s padom koncentracije valproata ispod terapijskih razina (u 48% bolesnika). Pad koncentracije valproata obično nastupa naglo već unutar 1-2 dana od početka terapije karbapenemom. U većini studija je zabilježeno da se koncentracije valproata vraćaju na početne razine ubzro nakon prekida terapije karbapenemom, iako je jedna studija izvijestila o perzistentnoj (do 2 tjedna) redukciji koncentracije valproata. U jednom je izvješću ova interakcija iskorištena za povećanje klirensa valproata u bolesnika s predoziranjem i toksičnim koncentracijama valproata.
Mehanizam ove interakcije su kompleksni i nisu u potpunosti pojašnjeni.
Opisana interakcija između valproata i karbapenema klinički je značajna i opisana je u Sažetku opisa svojstava lijeka za karbapeneme i valproat uz preporuku da se ova kombinacija treba izbjegavati, a ako to nije moguće, potrebno je pratiti koncentracije valproata dok traje primjena karbapenema.
Čimbenici razika za ovu interakciju su istovremena primjena lijekova induktora hepatalnih enzima te oštećenje bubrežne funkcije.
Preporuke za kliničku praksu
Nisu zabilježene klinički značajne interakcije karbapenema s drugim antiepilepticima.
Istodobna primjena karbapenema (meropenem, imipenem/cilastatin, ertapenem) i valproata se ne preporučuje. Treba razmotriti primjenu alternativnih antibiotika. No, ako je primjena karbapenema potrebna, važno je pratiti koncentracije valproata tijekom terapije (posebno kod uvođenja i ukidanja terapije karbapenemom) te u slučaju njihovog pada ispod terapijskih razina razmotriti primjenu dodatnog antiepileptika poput benzodijazepina ili drugog antiepileptika koji se izlučuje bubrežnim putem. Ne preporučuje se povećavati dozu valproata jer povećanje doze vjerojatno neće dovoljno kompenzirati interakciju. Nakon ukidanja karbapenema, razine valproata vraćaju se na početne vrijednosti unutar 1-2 tjedna te je potrebno postepeno ukidati terapiju dodanim antiepileptikom (ako je uvedena).
Nisu zabilježene klinički značajne interakcije karbapenema s drugim antiepilepticima.
Literatura
1. Huang CR, Lin CH, Hsiao SC, i sur. Drug interaction between valproic acid and carbapenems in patients with epileptic seizures. Kaohsiung J Med Sci. 2017;33(3):130-136.
2. Miranda Herrero MC, Alcaraz Romero AJ, Escudero Vilaplana V, i sur. Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem: what about levels in pediatrics? Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(2):155-161.
3. Haroutiunian S, Ratz Y, Rabinovich B, Adam M, Hoffman A. Valproic acid plasma concentration decreases in a dose-independent manner following administration of meropenem: a retrospective study. J Clin Pharmacol. 2009;49(11):1363-1369.
4. Wu CC, Pai TY, Hsiao FY, Shen LJ, Wu FL. The effect of different carbapenem antibiotics (ertapenem, imipenem/cilastatin, and meropenem) on serum valproic acid concentrations. Ther Drug Monit. 2016;38(5):587-592.
5. Al-Quteimat O, Laila A. Valproate Interaction With Carbapenems: Review and Recommendations. Hosp Pharm. 2020;55(3):181-187.
