Uvod

U posljednjih nekoliko desetljeća provedeno je više stotina epidemioloških studija i metaanaliza koje su dokazale jasnu logaritamsku povezanost između vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL-C) i rizika od razvoja aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti (ASCVD) (1, 2).

U časopisu Lancet je 1994. godine objavljena studija Scandinavian Survival Simvastatin Study (4S) koja je zauvijek promijenila pristup prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Naime, u toj studiji je prvi put pokazan značajan utjecaj simvastatina na globalnu smrtnost i od tog vremena statini su obavezan dio terapijskog liječenja bolesnika s vrlo visokim kardiovaskularnim rizikom (3).

Unatoč impresivnom utjecaju statina na smanjenje kardiovaskularnih događaja, broj bolesnika s ponovljenim kardiovaskularnim događajima i dalje je nezadovoljavajuće visok. Ovaj rezidualni rizik djelomično je posljedica prisutnosti drugih čimbenika rizika, ali i dokaz kako su potrebni agresivniji terapeutski ciljevi, uglavnom kod visokorizičnih pojedinaca što je pokazano nakon 2013. godine i objave dokaza iz promatranja Mendelove randomizacije (4). Snižavanje LDL-C u plazmi s terapijama za snižavanje lipida (LLT; ovdje definirani kao statini, ezetimib i inhibitori proprotein konvertaze subtilizin/keksin tipa 9 [PCSK9]) povezano je sa smanjenjem progresije ateroma i velikim vaskularnim događajima , a bolesnici koji imaju nisku doživotnu izloženost LDL-u na temelju svoje genetike imaju znatno niži rizik od velikog koronarnog događaja od pacijenata s većom doživotnom izloženošću (5 - 9).

Kombinacijsko liječenje: dokazi koji podupiru kombinaciju statina i ezetimiba

Fokus bi trebao biti na što ranijem uvođenju kombinacije statina i ezetimiba posebno u bolesnika kod kojih predmnijevamo kako u skorije vrijeme nakon akutnog kardiovaskularnog incidenta neće postići ciljne vrijednosti LDL od 1,4 mmol/L.

Randomizirana klinička ispitivanja koja su procjenjivala statine i kombinaciju statina s ezetimibom ili PCSK9 monoklonskim protutijelima pokazala su kako je najvažnije koliko, kada i koliko dugo se postiže smanjenje LDL kolesterola, a ne kako se to postiže.

Kako bi se povećala izloženost LLT-u, europske smjernice preporučuju dodatno liječenje ezetimibom za bolesnike koji ne postižu svoje ciljeve liječenja s maksimalno podnošljivom dozom statina. Trostruka terapija s inhibitorom PCSK9 kao što je evolokumab ili alirokumab ili inklisiranom može se razmotriti za bolesnike koji nisu postigli ciljne vrijednosti LDL-C s terapijom ezetimibom/statinom (10). Međutim, važno je napomenuti kako su nedavne studije pokazale kako se u većine bolesnika očekuje da će postići ciljne vrijednosti LDL-C s kombinacijama ezetimiba/statina. Prema modelima, do 85% bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma i 81% pacijenata s dislipidemijom ili koronarnom arterijskom bolešću vjerojatno neće zadovoljiti najnovije kriterije za trostruku terapiju. Temeljem navedenog, fokus bi trebao ostati na što ranijem uvođenju kombinacije statina i ezetimiba posebno u bolesnika kod kojih predmnijevamo kako u skorije vrijeme nakon akutnog kardiovaskularnog incidenta neće postići ciljne vrijednosti LDL od 1,4 mmol/L (11, 12). Studija IMPROVE-IT prva je pokazala kako daljnje snižavanje LDL-a ezetimibom uz dodatak statinu u velikim dozama smanjuje kombinirani kardiovaskularni rizik u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom. Slijedom navedenog, preporuka novih smjernica su značajno niže ciljne vrijednosti LDL-a što je mnogo teže postići kod visoko rizičnih bolesnika u kliničkoj praksi te je nužan dodatak ezetimiba statinu u određenim situacijama (13). Čini se kako se prednosti učinkovitosti dodavanja ezetimiba liječenju statinima održavaju i u podacima iz stvarne kliničke prakse. Analiza zdravstvenih kartona 11 417 bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom koji nisu postigli ciljne vrijednosti LDL-C s monoterapijom statinima od 2004. do 2008. pokazala je kako je prelazak na terapiju kombinacijom ezetimiba/statina povećao izglede za kontrolu LDL-C u usporedbi s intenziviranjem monoterapije statinima (omjer izgleda [OR] 2,5; 95% interval pouzdanosti [CI] 2,2-2,9 za LDL-C < 2,6 mmol/L [100 mg/dL] i OR 3,9; 95% CI 3,3-4,5 za LDL-C < 1,8 mmol/L (14). Osim postizanja ciljnih vrijednosti LDL-C, studije su pokazale kako je kombinirano liječenje statinom i ezetimibom imalo veći učinak na regresiju aterosklerotskog plaka nego monoterapija statinom (15, 16). U prospektivnoj randomiziranoj studiji bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću kojima je bila potrebna perkutana koronarna intervencija, postotak promjene volumena plaka nakon 6 mjeseci liječenja bio je značajno veći u skupini koja je primala kombinaciju ezetimiba 10 mg/rosuvastatina 5 mg nego u skupini na monoterapiji rosuvastatinom od 5 mg (16). Osim toga, u randomiziranoj kontroliranoj studiji PRECISE-IVUS, kombinacija ezetimiba/atorvastatina imala je značajno veći učinak na apsolutne promjene volumena ateroma nego monoterapija statinima. Više bolesnika liječenih ezetimibom/atorvastatinom pokazalo je regresiju koronarnog plaka (78 naspram 58% na monoterapiji; p = 0,004) (17). U skladu s ovim podacima, metaanaliza šest studija koje su koristile intravaskularni ultrazvuk za procjenu volumena ateroma (N = 583) pokazala je kako je liječenje kombinacijom ezetimiba i statina bilo učinkovitije u smanjenju ukupnog volumena ateroma nego liječenje statinom u monoterapiji (15). Iako se tvrdilo kako inhibicija progresije plaka može biti djelomično povezana s protuupalnim učincima statina (18) definitivno je dokazano kako je veće smanjenje LDL-C povezano s većom inhibicijom progresije plaka, što čini razumnim korištenje maksimalnog toleriranog potencijala snižavanja LDL-C za zaustavljanje progresije ateroskleroze.

Adherencija na statine: dugoročan problem

Slaba adherencija i ustrajnost uzimanja terapije prevladavajući su čimbenici vezani uz bolesnika koji utječu na kontrolu lipida i stope negativnih ishoda.

S obzirom na to kako je povećanje doze statina često ograničeno podnošljivošću, dodavanje ezetimiba nudi strategiju liječenja koja podržava intenziviranje liječenja bez povećanja rizika od nuspojava povezanih sa statinima ili prekida liječenja. Studije su pokazale kako dodavanje ezetimiba postojećem liječenju nije značajno povećalo stopu nuspojava povezanih s lijekom (19), te kako je kombinirano liječenje ezetimibom/statinom bilo povezano s nižim stopama nuspojava nego povećanje doze statina (20).

Slaba adherencija i ustrajnost uzimanja terapije prevladavajući su čimbenici vezani uz bolesnika koji utječu na kontrolu lipida i stope negativnih ishoda (21, 22).

U švedskoj studiji u koju je bilo uključeno 54 872 bolesnika koji su imali akutni infarkt miokarda između 2010. i 2012., 20,2% pacijenata nije se pridržavalo svog LLT-a (definiranog kao omjer pokrivenosti < 50%) u godini koja je uslijedila nakon infarkta miokarda. Stopa mortaliteta tijekom druge godine nakon infarkta miokarda bila je 20,9% u bolesnika s niskom adherencijom i 5,3% u bolesnika s visokom adherencijom (23).

Prema analizi iz registra Kliničke bolnice Dubrava u koji je bio uključen 421 bolesnik nakon akutnog infarkta miokarda u razdoblju od 18 mjeseci koji su u terapiji imali propisane visoke doze statina, samo je 24% imalo razinu LDL-C <1,4 mmol/L, dok je 47% i 76% pacijenata imalo LDL-C <1,8 i <2,6 mmol/L. Među 223 bolesnika koji nisu dosegli cilj od najmanje 1,8 mmol/L, 11% bolesnika nisu uopće uzimali statin, 38% bolesnika prijavilo je neadekvatno smanjenu dozu statina, a samo 7% pacijenata koji su uzimali smanjene doze ili nisu uzimali statin, prijavilo je nuspojave kao glavni razlog za nepridržavanje terapije. Najveći udio velikih nepovoljnih kardiovaskularnih događaja (34%) zabilježen je među bolesnicima s LDL-C >2,6 mmol/L koji ujedno i nisu bili adherentni na terapiju statinima. Temeljem navedenog, zaključak ove analize svakako ide u korist ranog uvođenja kombinacijske terapije statinom i ezetimibom u onih bolesnika kod kojih je doza statina smanjena zbog nuspojava, ali i naglašava važnost provođenja aktivnijih mjera u poboljšanju adherencije na LLT.

Prelazak s terapije statinima visokog intenziteta na terapiju visokog intenziteta za snižavanje LDL-C-a

Korištenje kombiniranih terapija za snižavanje lipida omogućilo je postizanje ekstremno niskih koncentracija LDL-C. Vrlo nizak LDL-C siguran je i nije povezan s kognitivnim problemima.

Koncept terapije statinima visokog intenziteta koji je ranije uspostavljen, zadržan je i u trenutnim smjernicama (10). Pragmatičan je i jednostavan, a pokazalo se kako se u novije vrijeme i u stvarnoj kliničkoj praksi povećao broj liječnika koji propisuju odgovarajuću dozu najučinkovitijih statina. Međutim, intervencija snižavanja lipida mora biti usmjerena na smanjenje razina LDL-C-a. Bolesnici koji imaju propisanu visoku dozu statina koji ne postižu odgovarajuće razine LDL-C-a i dalje imaju visok kardiovaskularni rizik. Prihvaćanjem uzročnosti LDL-a i snižavanja LDL-a kao pokretača smanjenja kardiovaskularnog rizika, trebali bismo prijeći s "terapije statinima visokog intenziteta" na koncept "terapije snižavanja LDL-a visokog intenziteta", prihvaćajući činjenicu kako je snižavanje LDL-a visokog intenziteta mnogo više od samo povećanje doze i potencije statina (25).

Korištenje kombiniranih terapija za snižavanje lipida omogućilo je postizanje ekstremno niskih koncentracija LDL-C, što je izazvalo zabrinutost oko njihove sigurnosti. U studiji IMPROVE-IT, uz prosječno 7 godina praćenja, više od 5000 pacijenata postiglo je LDL-C ispod 1,4 mmol/L i oko 1000 ispod 1 mmol/L (13). U Fourierovoj studiji oko 3000 pacijenata imalo je LDL-C ispod 0,5 mmol/L. U obje studije, ove ekstremno niske koncentracije LDL-C bile su povezane s manjim kardiovaskularnim rizikom bez povećanja nuspojava (26).

Od 2015. godine kad je razvijen prvi inhibitor PCSK9, primjena ovih lijekova rasla je u kliničkoj praksi sa snažnim učinkom na snižavanje lipida te dobrom sigurnošću i podnošljivošću. Trenutno su glavni inhibitori PCSK9 koji se koriste u klinici alirokumab, evolokumab i inklisiran. Iako je dokazano kako su ovi lijekovi sigurni nakon kliničke primjene, nuspojave poput nazofaringitisa i blagih samoograničavajućih reakcija na mjestu injiciranja i dalje postoje (27, 28).

Osim toga, uporaba inhibitora PCSK9 povezana je sa značajnim smanjenjem razine LDL-C u plazmi i rizikom od kognitivnog oštećenja (kao što je delirij, poremećaj pažnje, amnezija, demencija, poremećaj mišljenja i percepcije ili mentalni poremećaj) (29). Međutim, zaključak je opovrgnut randomiziranim kliničkim ispitivanjima (30 - 32). Na temelju ovih ispitivanja, vrlo nizak LDL-C siguran je i nije povezan s kognitivnim problemima. S kliničke točke gledišta, ove podatke treba tumačiti kao znanstveni dokaz sigurnosti. Drugim riječima, naš cilj je postizanje terapijskih ciljeva definiranih prema znanstvenim dokazima, međutim, ako LDL-C dosegne niže razine, ne bismo trebali biti zabrinuti, već naprotiv.

Objektivan problem prilikom razmatranja uvođenja ovih lijekova je svakako cijena te kako je već naglašeno da oko 85% bolesnika neće zadovoljiti kriterije (vrijednosti LDL > 2,6 mmol/L) za trostruku terapiju. Prilikom razmatranja potencijalnih kandidata za uvođenje ovih skupih lijekova, svakako ne smijemo zanemariti i adherenciju (a i toleranciju) bolesnika na visoke doze statina odnosno kombinaciju statina i ezetimiba.

Zaključak

Čvrsti znanstveni dokazi podupiru učinak smanjenja LDL-C-a na prevenciju kardiovaskularnih bolesti. Preventivni učinak lijekova za snižavanje lipida posljedica je njihovog učinka na snižavanje LDL-a. Stoga bi se široko primijenjen koncept terapije statinima visokog intenziteta trebao u određenim situacijama zamijeniti terapijom visokog intenziteta za snižavanje LDL-a. Učinkovitost nekoliko kombinacija lijekova potkrijepljena je znanstvenim dokazima i treba je uzeti u obzir pri osmišljavanju terapija za snižavanje lipida; međutim, mora se uzeti u obzir omjer troškova i koristi, osobito kada se propisuju PCSK9 inhibitori. Terapeutska učinkovitost složeno je pitanje koje se razlikuje od zemlje do zemlje i moglo bi predstavljati ograničenje za potpunu provedbu medicinskih smjernica utemeljenih na dokazima. Kombinirane terapije povećavaju učinkovitost i smanjuju nuspojave povezane s višim dozama, povećavajući podnošljivost i dovodeći do većeg pridržavanja. Veća učinkovitost i adherencija rezultirat će većim brojem bolesnika koji će postići preporučene ciljeve terapije.

Literatura

1. Emerging Risk Factors Collaboration. Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302(18):1993–2000. doi: 10.1001/jama.2009.1619.
2. Sniderman AD, Williams K, Contois JH, et al. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4(3):337–345. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.959247.
3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994;344:1383–1389. doi: 10.1016/S0140-6736(94)90566-5
4. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631–2639. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017
5. Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Mihaylova B, Emberson J, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380(9841):581–590. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5.
6. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;316(12):1289–1297. doi: 10.1001/jama.2016.13985.
7. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556–1565. doi: 10.1001/jama.295.13.jpc60002.
8. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(22):2373–2384. doi: 10.1001/jama.2016.16951.
9. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495–507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065.
10. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
11. Koskinas KC, Gencer B, Nanchen D, et al. Eligibility for PCSK9 inhibitors based on the 2019 ESC/EAS and 2018 ACC/AHA guidelines. Eur J Prev Cardiol. 2020 doi: 10.1177/2047487320940102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Vlachopoulos C, Dima I, Soulis D, et al. Eligibility for PCSK-9 inhibitors treatment in acute coronary syndrome, chronic coronary artery disease and outpatient dyslipidemic patients. Atherosclerosis. 2020;303:29–35. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.04.024.
13. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP,et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimib added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015; 372: 2387-2397
14. Toth PP, Foody JM, Tomassini JE, et al. Therapeutic practice patterns related to statin potency and ezetimibe/simvastatin combination therapies in lowering LDL-C in patients with high-risk cardiovascular disease. J Clin Lipidol. 2014;8(1):107–116. doi: 10.1016/j.jacl.2013.09.009
15. Mirzaee S, Thein PM, Nogic J, Nerlekar N, Nasis A, Brown AJ. The effect of combined ezetimibe and statin therapy versus statin therapy alone on coronary plaque volume assessed by intravascular ultrasound: a systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol. 2018;12(5):1133 e15–1140 e15. doi: 10.1016/j.jacl.2018.06.001.
16. Masuda J, Tanigawa T, Yamada T, et al. Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J. 2015;56(3):278–285. doi: 10.1536/ihj.14-311.
17. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495–507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065.
18. Diamantis E, Kyriakos G, Quiles-Sanchez LV, Farmaki P, Troupis T. The anti-inflammatory effects of statins on coronary artery disease: an updated review of the literature. Curr Cardiol Rev. 2017;13(3):209–216. doi: 10.2174/1573403X13666170426104611
19. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489
20. Bays HE, Averna M, Majul C, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to atorvastatin versus atorvastatin uptitration or switching to rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.08.031
21. Drexel H, Coats AJS, Spoletini I, et al. An expert opinion paper on statin adherence and implementation of new lipid-lowering medications by the ESC Working Group on cardiovascular pharmacotherapy: barriers to be overcome. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2020;6(2):115–121. doi: 10.1093/ehjcvp/pvz079.
22. Guglielmi V, Bellia A, Pecchioli S, et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: a real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis. 2017;263:36–41. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.018.
23. Khalaf K, Johnell K, Austin PC, et al. Low adherence to statin treatment during the first year after an acute myocardial infarction is associated with increased second year mortality risk—an inverse probability of treatment weighted study on 54,872 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2020 doi: 10.1093/ehjcvp/pvaa010
24. Hadžibegović I, Jurin I, Skorić I, Raguž M, Vuksanović I, Udovičić M, et al. Is the stent enough? Real life lipid management after percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes.Cardiol Croat. 2023;18(3-4):54.
25. Masana L, Pedro-Botet J, Civeira F. Improve-it clinical implications. Should the high-intensity cholesterol-lowering therapy strategy replace the high-intensity statin therapy? Atherosclerosis. 2015;240:161–162. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.03.002.
26. Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, De Ferrari GM, Gaciong ZA, Ceska R, Fourier Investigators Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the Fourier trial. Lancet. 2017;390(10106):1962–1971. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290-0.
27. Khoshnejad M., Patel A., Wojtak K., Kudchodkar S.B., Humeau L., Lyssenko N.N., Rader D.J., Muthumani K., Weiner D.B. Development of Novel DNA-Encoded PCSK9 Monoclonal Antibodies as Lipid-Lowering Therapeutics. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2019;27:188–199. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.10.016.
28. Wang Y., Wang J., Wang S. Comparative Effectiveness of Inclisiran 100, 300, and 500 mg in a Population with Hyperlipidemia: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2018;18:271–282. doi: 10.1007/s40256-018-0270-7.
29. Rosenson R.S., Hegele R.A., Fazio S., Cannon C.P. The Evolving Future of PCSK9 Inhibitors. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;72:314–329. doi: 10.1016/j.jacc.2018.04.054.
30. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., Kuder J.F., Wang H., Liu T., Wasserman S.M., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017;376:1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.
31. Schwartz G.G., Bessac L., Berdan L.G., Bhatt D.L., Bittner V., Diaz R., Goodman S.G., Hanotin C., Harrington R.A., Jukema J.W., et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: Rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am. Heart J. 2014;168:682–689. doi: 10.1016/j.ahj.2014.07.028.
32. Giugliano R.P., Mach F., Zavitz K., Kurtz C., Im K., Kanevsky E., Schneider J., Wang H., Keech A., Pedersen T.R., et al. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N. Engl. J. Med. 2017;377:633–643. doi: 10.1056/NEJMoa1701131.