x
x

Rizik infekcija kod bolesnika oboljelih od RA koji se liječe biološkom terapijom

  Marko Barešić, dr. med.

  06.01.2021.

Reumatoidni artitis (RA) je kronična upalna reumatska bolest kompleksne patofiziološke osnove koja se najčešće javlja u trećem, četvrtom i petom desetljeću života i zahvaća 0.5-1% svjetske populacije. Bolesnici s neliječenim RA zbog prirode svoje autoimune bolesti, disbalansa ravnoteže s prevagom kroničnog upalnog procesa i pratećih komorbiditeta imaju veću učestalost ozbiljnih infekcija što u konačnici pridonosi većoj smrtnosti.

Rizik infekcija kod bolesnika oboljelih od RA koji se liječe biološkom terapijom

Uvod

Reumatoidni artitis (RA) je kronična upalna reumatska bolest kompleksne patofiziološke osnove koja se najčešće javlja u trećem, četvrtom i petom desetljeću života i zahvaća 0,5-1% svjetske populacije. Češće oboljele su žene (2,5x češće nego muškarci), visoka aktivnost bolesti, visoki titar autoimunih proteza i progresivni tijek govore u prilogu bolesti s lošijom dugoročnim prognozom (1). Bolesnici s neliječenim RA zbog iste prirode svoje autoimune bolesti, disbalansa ravnoteže s prevagom kroničnog upalnog procesa i pratećih komorbiditeta imaju veću učestalost ozbiljnih infekcija (2,3) što u konačnici pridonosi većoj smrtnosti (4).

Brojni čimbenici utječu na sklonost infektivnih epizodama bolesnika oboljeloga od RA, a to su prvenstveno dob bolesnici te komorbiditeti. Kardiovaskularne bolesti i kronične bolesti kao što su šećerna bolest, hiperlipidemija i debljina (metabolički sindrom) utječu na povećanu sklonost infekcijama. 

Liječenje reumatoidnog artritisa

Nefarmakološkim i farmakološkim liječenjem kroničnog upalnog procesa smanjen je mortalitet i morbiditet bolesnika oboljelih od RA. Uz nesteroidne protuupalne lijekove i glukokortikoide za liječenje RA su indicirani i lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti (eng. Disease modifying antirheumatic drugs) – DMARD) te čine osnovu farmakološkog liječenja. Konvencionalni sintetski DMARD-ovi (csDMARD) kao što se metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, klorokin/hidroksiklorokin djeluju blokirajući određene enzime i sintezu purina i pirimidina te se za liječenje RA koriste već duže od 50 godina (5,6). Biološki DMARD-ovi (bDMARD) djeluju ciljanije, blokirajući određene proupalne citokine i signalne putove te interakciju između proupalnih stanici. Prošlo je 20-ak godina od početka kliničke primjene blokatora čimbenika tumorske nekroze-alfa (TNF-alfa), a trenutačno se u kliničkoj praksi koristi 5 različitih inhibitora TNF-alfa (infliksimab, adalimumab, etanercept, golimumab i certolizumab pegol). Od ostalih bDMARD-ova za liječenje RA koriste se i blokatori interleukina-6, tocilizumab i sarilumab, te blokator kostimulacije limfocita T (abatacept) i monoklonsko protutijelo usmjereno na limfocite s biljegom CD20 - rituksimab. Među ciljane sintetske DMARD-ove (tsDMARD) ubrajaju se blokatori Janus-kinaze u peroralnom obliku – tofacitinib, baricitinib i upadacitinib. Brojni inhibitori TNF-alfa i rituksimab imaju svoje paralele u biosličnim lijekovima, lijekovima gotovo istovjetne strukture s dokazanim istovjetnim povoljnim učincima kod indikacija kao i originalni lijekovi (5, 6). 

Nuspojave bDMARD-ova

Inicijalni sigurnosni podaci i sigurnosni profili bDMARD-ovi dobiveni su iz studijskih programa koji su bili ograničenog trajanja i uključivali su ispitanike prema striktnim uključnim i isključnim kriterijima. Više sigurnosnih podataka dobiveno je analizom informacija iz postmarketinških studija i studija s otvorenim produžecima te podacima iz registara bolesnika. Moguće nuspojave bDMARD-ova proizlazile su iz mehanizma djelovanja svakog lijeka (blokada TNF-alfa ili interleukina-6 ili deplecija limfocita CD20+), a uključivale su pojavu malignoma (solidnih tumora ili limfoproliferativnih bolesti), infekcija (reaktivacija latentnih ili oportunističkih mikroorganizama), kardiovaskularnih incidenata (infarkt miokarda ili srčanog zatajivanja), neuroloških simptoma (demijelinizacijska bolest) (7). Svakako moramo uzeti u obzir i brojne rizike koji proizlaze iz primjene csDMARD-ova te nadasve glukokortikoida u srednje visokim i visokim dozama kroz duži vremenski period.

Tuberkuloza

Uzimajući u obzir mehanizam djelovanja inhibitora TNF-alfa, najveći rizik infekcije odnosio se na mikobakterijske infekcije i to one uzrokovane mikobakterijom tuberkuloze. Korištenje inhibitora TNF-alfa povećava rizik novim infekcijama M. tuberkuloze, ali i reaktivaciju latentnog oblika M. tuberkuloze. TNF povećava fagocitne mogućnosti makrofaga, pojačava unutarstanično uništavanje mikobakterija i održava čvrstoću zida granuloma u kojima su mikobakterije začahurene i inaktivne. Blokiranjem TNF-alfa sve tri navedene protumikobakterijske mjere su narušene pa može doći do diseminacije mikobakterije u krv i pojave tuberkuloze (plućnog, ali i izvanplućnog oblika) (8). Da bi se izbjegla tj. smanjila mogućnost pojave latentne tuberkuloze, prije započinjanja liječenja bDMARD-om indiciran je probir na latentnu mikobakteriju tuberkuloze. Mjere probira uključuju radiološku obradu pluća i serološku pretragu na bazi interferona-gama (engl. Interferon-gamma release assay - IGRA). U slučaju pozitivnog testa IGRA prije započinjanja liječenja bDMARD-om indicirana je kemoprofilaksa antituberkulotikom izoniazidom (do sveukupno 6 mjeseci). Po potrebi se indicira i analiza i kultivacija sputuma na mikobakteriju tuberkuloze (9).

Teške bakterijske infekcije

Uspoređujući učestalost pojave teških infekcija (infekcije koje zahtijevaju hospitalizaciju ili i.v. primjenu antibiotika ili čak i smrt), veća je kod bolesnika liječenih bDMARD-ovima u odnosu na one liječene csDMARD-ovima. Podaci se temelje na brojnim provedenim istraživanjima i na informacijama dobivenima iz nacionalnih registara (10).

Virusni hepatitisi (HBV i HCV) i Herpes zoster

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) moguća je kod bolesnika na imunosupresivnoj terapiji (bilo csDMARD-ovima ili bDMARD-ovima). Pogotovo su tome skloni bolesnici s pozitivnim antigenom HBsAg, stoga je probir na latentne virusne infekcije preporučen u većini reumatoloških društava prije započinjanja liječenja bDMARD-ovima. U slučaju pozitiviteta na HBsAg indicirana je terapija antiviroticima i striktno praćenje broja kopija virusne DNA (11).

Profilaktička primjena antivirotika (npr. entekavir) mogla bi spriječiti reaktivaciju latentnog HBV-a, ne samo prije početka primjene inhibitora TNF-alfa već i rituksimaba (12).

Što se pak tiče HCV-a, probir prije početka liječenja bDMARD-ovima je također indiciran, a sigurnija kombinacija lijekova kod bolesnika s infekcijom HCV bi mogla biti ciklosporin i inhibitor TNF-alfa. Primjena rituksimaba nalaže često praćenje broja kopija RNA HCV-a (12).

Herpes zoster

Čini se da rizik pojave herpesa zoster nije učestao niti kod jednog bDMARD-a (13). Veća pojavnost bilježi se kod bolesnika liječenih inhibitorima Janus-kinaze.

SARS-CoV-2

Novi koronavirus COVID-19 koji se najčešće prezentira pneumonijama (od asimptomatskih do teških oblika) u mnogočemu može svojim simptomima oponašati bolesti iz spektra upalnog reumatizma i sustavnih bolesti vezivnog tkiva (mialgije / artralgije, opći konstitucionalni simptomi, miokarditis, citopenije i sl.) (14).

Preporuke brojnih svjetskih reumatoloških društava (ACR - American College of Rheumatology, ARA - Australian Rheumatology Association, BSR - British Society for Rheumatology, EULAR - European League against Rheumatism) usmjerene su na poštivanje općih higijenskih mjera (učestalo pranje ruku, izbjegavanje boravljenja u prostorima s velikim brojem ljudi, izbjegavanje nepotrebnih putovanja i bliskog socijalnog kontakta) i nošenje zaštitnih maski (različitog profila). Ne preporuča se nagli prekid glukokortikoidne terapije, niti preventivno niti u slučaju dokazane infekcije. U slučaju dokazane infekcije COVID-19 preporuča se provesti standardnu praksu prekida bilo konvencionalnih DMARD-ova bilo bioloških DMARD-ova (15-17).

Preporuke Hrvatskog reumatološkog društva su u skladu sa svjetskim preporukama krovnih reumatoloških organizacija

Povećana učestalost infekcijama kod bolesnika liječenih biološkim DMARD-ovima nije zabilježena samo kod onih koji lijekove uzimaju zbog reumatoidnog artritisa, već i kod onih liječenih zbog drugih upalnih reumatskih bolesti. Na tu temu su objavljeni brojni radovi, a analiza 71 randomiziranog kontroliranog ispitivanja (22 760 ispitanika) i 7 otvorenih nastavaka ispitivanja (2 236 ispitanika) i pojavnosti teških nuspojava (ozbiljne infekcije, tuberkuloze i oportunističkih infekcija), kod bolesnika liječenih inhibitorima TNF-alfa (za indikacije RA, psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis), utvrdile su veću pojavnost svih infekcija (20%), ozbiljnih infekcija (40%) i tuberkuloze (250%) (18).

Zaključak

Era biološke terapije (biološkim DMARD-ovima) dovela je do značajnog pomaka u liječenju bolesnika s reumatoidnim artritisom i ostalim upalnim reumatskim bolestima. Sve veći postotak bolesnika postiže remisiju ili nisku aktivnost upalnog artritisa što se odražava na povoljan učinak na kvalitetu života i svakodnevno funkcioniranje bolesnika. Biološki DMARD-ovi su potentni lijekovi (inhibitori citokina i proupanih stanica) te osim svojih povoljnih učinaka povremeno mogu uzrokovati neželjene događaje.

Podaci iz dostupnih studijskih, registracijskih programa, produženih, otvorenih ispitivanja te iz registara potvrđuju da bolesnici liječeni bDMARD-ovima (inhibitorima TNF-alfa i ostalim bDMARD-ovima) imaju povećan rizik za infekcije. Rizik je veći ako se uspoređuje s csDMARD-ovima, a podjednak je među svim bDMARD-ovima. Rizik od reaktivacija tuberkuloze je velik kod inhibicije TNF-alfa, no uz dobar probir za latentno kliconoštvo može biti sveden na minimum. Slično je i s probirom na latentnu infekciju HBV i HCV-om. Rizik pojavnosti herpes zostera nije značajan za bDMARD-ove za razliku od inhibitora Janus-kinaze.

Izuzetno je bitno kontinuirano praćenje sigurnosnog profila bioloških lijekova kroz svakodnevnu kliničku reumatološku praksu i redovite kontrole, a ako postoje i kroz registre oboljelih i dugoročne epidemiološke studije.

Literatura

  1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May 3.

  2. Doran MF, Crowson CS, Pond GR i sur. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002;46:2287–93.
  3. Listing J, Gerhold K, Zink A. The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology (Oxford) 2013;52:53–61.
  4. Ogdie A, Maliha S, Shin D i sur. Cause-specific mortality in patients with psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2017;56:907–11.
  5. Gossec, L.; Smolen, J.S.; Ramiro, S. i sur. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann. Rheum. Dis. 2016, 75, 499–510.
  6. Smolen, J.S.; Landewé, R.; Bijlsma, J. i sur. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 2020.
  7. Barbieri MA, Cicala G, Cutroneo PM i sur. Safety Profile of Biologics Used in Rheumatology: An Italian Prospective Pharmacovigilance Study. J Clin Med. 2020 Apr 24;9(4):1227. doi: 10.3390/jcm9041227.
  8. Kindler V, Sappino AP, Grau GE i sur. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection. Cell 1989;56:73140
  9. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ i sur. The Risk of Tuberculosis Related to Tumour Necrosis Factor Antagonist Therapies: A TBNET Consensus Statement. Eur Respir J 2010 Nov;36(5):1185-206. doi: 10.1183/09031936.00028510. Epub 2010 Jun 7.
  10. Ozen G, Pedro S, England BR i sur. Risk of Serious Infection in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Biologic Versus Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. ACR Open Rheumatol. 2019 Aug 6;1(7):424-432. doi: 10.1002/acr2.11064. eCollection 2019 Sep.
  11. Nard FD, Todoerti M, Grosso V i sur. Risk of hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis patients undergoing biologic treatment: extending perspective from old to newer drugs. World J Hepatol 2015;7:344.
  12. Ying-Ming Chiu, Der-Yuan Chen. Infection Risk in Patients Undergoing Treatment for Inflammatory Arthritis: Non-Biologics Versus Biologics. Expert Rev Clin Immunol. 2020 Feb;16(2):207-228. doi: 10.1080/1744666X.2019.1705785. Epub 2020 Jan 11.
  13. Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K i sur. (2017) Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 76(6):1101–1136
  14. Misra DP, Agarwal V, Gasparyan AY i sur. Rheumatologists’ perspective on coronavirus disease 19 (COVID-19) and potential therapeutic targets. Clin Rheumatol. 2020 Apr 10 : 1–8. doi: 10.1007/s10067-020-05073-9
  15. EULAR guidance for patients during Covid-19 outbreak. https:// www.eular.org/eular_guidance_for_patients_covid19_outbreak. cfm.
  16. BSR guidance for patients during Covid-19 outbreak. https://www. rheumatology.org.uk/News-Policy/Details/Covid19-CoronavirusClin Rheumatol (2020) 39:2055–2062 2061 update-members.
  17. ACR guidance for patients during Covid-19 outbreak. https://www. rheumatology.org/announcements.
  18. Minozzi S, Bonovas S. Rizik od infekcije korištenjem anti-TNF sredstava kod reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa: sustavni pregled i metaanaliza Stručnjak za lijekove protiv Saf. 2016. prosinca; 15. (sup1): 11-34. doi: 10.1080 / 14740338.2016.1240783.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECTMaxfluMaxirino
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: