x
x

Oksikodon - nalokson: fiksna kombinacija u terapiji jake boli

  Dr. sc. Vlasta Orlić Karbić, dr. med., spec. anesteziologije, reanimatologije i intenzivnog liječenja

  04.11.2020.

Smanjenje poremećaja funkcije crijeva, uz zadržavanje zadovoljavajućeg analgetskog učinka, glavni je cilj u bolesnika koji koriste opijatne analgetike. Tablete s produženim oslobađanjem oksikodon/nalokson (3) sadrže µ-opioidni agonist oksikodon u kombinaciji s µ-opioidnim antagonistom naloksonom. Nalokson na nivou gastrointestinalnog trakta blokira djelovanje oksikodona na µ-receptore. Nekoliko studija potvrdilo je da liječenje oksikodon/naloksonom pruža učinkovito ublažavanje bolova uz smanjenje poremećaja funkcije crijeva.

Oksikodon - nalokson: fiksna kombinacija u terapiji jake boli

Uvod

Opstipacija uzrokovana opijatinim analgeticima nastaje uslijed vezivanja opijatnih analgetika na µ-opijatne receptore u submukoznom i mijenteričkom pleksusu GI trakta, čime smanjuje izlučivanje unutar GI trakta i peristaltičku aktivnost, i povećava reapsorpciju tekućine, što rezultira suhim i tvrdim stolicama.

Opijatni analgetici imaju središnju ulogu u multimodalnom pristupu liječenja akutne i kronične boli srednje jakog i jakog intenziteta. Dostupni podaci ukazuju da gotovo 20% ukupne populacije svakodnevno trpi srednje jaku do jaku kroničnu bol unatoč dostupnim suvremenim metodama liječenja. Ukupno je 64% bolesnika procijenilo kako njihova bol nije zadovoljavajuće kupirana trenutnom terapijom, a 66% od njih je spremno isprobati novi analgetik. Liječenje boli često je suboptimalno zbog zabrinutosti oko neželjenih učinaka opijatnih analgetika. Smjernice temeljene na dokazima (engl. Evidence-based) za liječenje srednje jake do jake boli ukazuju kako je liječenje opijatnim analgeticima učinkovito u bolesnika u kojih je primjena ostalih skupina analgetika bila nedostatna u kupiranju boli.

Unatoč zadovoljavajućem analgetskom učinku, opijatni analgetici izazivaju i niz neželjenih učinaka. Nadasve su neugodne gastrointestinalne (GI) nuspojave koje se zajednički nazivaju “opijatnim analgeticima izazvana disfunkcija crijeva” (OIBD), i često pričinjavaju značajniji problem nego bol sama po sebi. Najčešća od nuspojava izražena u GI traktu je opstipacija uzrokovana opijatinim analgeticima (engl. opioid-induced constipation, OIC). Ona nastaje uslijed vezivanja opijatnih analgetika na µ-opijatne receptore u submukoznom i mijenteričkom pleksusu GI trakta, čime smanjuje izlučivanje unutar GI trakta i peristaltičku aktivnost, i povećava reapsorpciju tekućine, što rezultira suhim i tvrdim stolicama. Bolesnici rijetko razviju toleranciju na OIC. Nastanak OIC utječe na smanjenje svakodnevne kvalitete života (engl. quality of life, QoL) i određuje bolesnikov društveni život i svakodnevnu aktivnost. Gotovo polovica od 439 bolesnika obuhvaćenih studijom navodi kako nastanak OIC ometa adekvatnu kontrolu boli.

Smanjenje poremećaja funkcije crijeva, uz zadržavanje zadovoljavajućeg analgetskog učinka, glavni je cilj u bolesnika koji koriste opijatne analgetike. Tablete s produženim oslobađanjem oksikodon/nalokson sadrže µ-opioidni agonist oksikodon u kombinaciji s µ-opioidnim antagonistom naloksonom. Nalokson na nivou GI trakta blokira djelovanje oksikodona na µ-receptore u GI traktu. Primijenjen oralno, nalokson ima zanemarivu bioraspoloživost (≤3%) kao rezultat opsežnog metabolizma prvog prolaza kroz jetru. Stoga su njegovi učinci na središnji živčani sustav minimalni i ne ometaju analgetske učinke oksikodona.

Nekoliko studija potvrdilo je da liječenje oksikodon/naloksonom pruža učinkovito ublažavanje bolova uz smanjenje OIC. Bolesnici liječeni oksikodon/naloksonom bilo za kroničnu nemalignu bol ili za kroničnu karcinomsku bol, naveli su poboljšanje QoL. Kod bolesnika koji su prethodno liječeni nekim od opijatnih analgetika, već nakon prvog tjedna uočena je normalizacija crijevne funkcije koja je praćena vrijednostima indeksa funkcije crijeva (engl. Bowel Functional Indeks, BFI).

Oksikodon/nalokson u liječenju srednje jake i jake karcinomske boli

Nakon 4 tjedna korištenjaoksikodona/naloksona 80% bolesnika nije više navodilo mučninu, 97% povraćanje, 80% je bilo bez abdominalne boli i 75% bez vrtoglavice.

Smjernice za liječenje srednje jake i jake karcinomske boli preporučaju korištenje oksikodona uz morfij i hidromorfon oralnim putem kao prvi izbor opioida III. stepenice na trostupanjskoj analgetskoj ljestvici Svjetske zdravstvene organizacije (WHO). U studijama koje su ispitivale i komparirale učinkovitost oksikodon/nalokson u usporedbi s drugima opijatnim analgeticima, primijećena je bolja učinkovitost na smanjenje intenziteta bolova (≥30% smanjeni intenzitet boli), utjecaj boli na kvalitetu života (QoL), ali manji broj epizoda probadajuće boli, uz značajno poboljšanje funkcije debelog crijeva. Isti su rezultati primijećeni i u bolesnika koji su koristili oksikodon/nalokson u maksimalnoj dnevnoj dozi od 160/80 mg. Učestalost korištenja laksativa značajno je smanjena u grupi koja je koristila oksikodon/nalokson u usporedbi s bolesnicima koji su koristili samo oksikodon (31 vs. 55%). Usporedno sa smanjenjem učestalosti OIC, smanjena je i učestalost drugih simptoma koji često prate u bolesnika koji koriste opijatne analgetike. Nakon 4 tjedna korištenja 80% bolesnika nije više navodilo mučninu, 97% povraćanje, 80% je bilo bez abdominalne boli i 75% bez vrtoglavice.

Oksikodon/nalokson u liječenju srednje jake i jake nekarcinomske boli

Široki je spektar entiteta u liječenju kod kojih se koristi oksikodon/nalokson za kupiranje srednje jake do jake nekarcinomske boli, kao što su križobolja, mišićno-koštana bol, neuropatska bol, bol povezana s Parkinsonovom bolešću i postoperativna bol. Smjernice preporučuju korištenje opijatnih analgetika onda kada se niti na jedan način nije uspjelo adekvatno suzbiti bol.

Liječenje se započinje postepenom titracijom do postizanja najniže učinkovite doze. Potreban je individualizirani pristup određivanja adekvatne doze sukladno zdravstvenom stanju svakog bolesnika, terapijskim ciljevima i prethodnoj upotrebi opijatnih analgetika.

Križobolja

Smatra se da križobolja uzrokuje veću radnu nesposobnost nego ijedan drugi razlog. Nažalost, nova saznanja o etiologiji nastanka križobolje nisu u korelaciji s prevalencijom, a uspješnost liječenja ovisi o tome je li bol nociceptivna, neuropatska ili miješanog tipa o čemu ovisi i uspješnost konačnog ishoda liječenja. Štoviše, 10% bolesnika razvije kronično oštećenje, a 84% od njih zahtijeva zdravstvenu skrb. U liječenju se preporučuje kombinacija farmakoloških i interventnih postupaka u širem terapijskom okviru, koji uključuje fizički i psihosocijalni pristup. Opijatni analgetici se koriste kroz najkraći mogući vremenski period u onih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući terapijski odgovor korištenjem ostalih skupina analgetika.

U studijama koje su komparirale učinkovitost opijatnih analgetika i fiksne kombinacije oksikodon/naloksona primijećeno je značajno smanjenje vrijednosti NRS (engl. Numerical Rating Scale), normalne vrijednosti BFI i većeg zadovoljstva bolesnika učinkovitošću propisane terapije uz poboljšanje QoL.

Neuropatska bol

Neuropatska bol ili bol koja nastaje kao direktna posljedica lezije ili bolesti koja utječe na somatosenzorni sustav može biti vrlo onesposobljavajuća, a uzroci i manifestacije su brojni. Primjeri bolesnika koji su pogođeni mogu uključivati one s neuropatijom zbog dijabetesa, onkološke bolesnike koji primaju kemoterapiju, bolesnike s oštećenjima živaca nakon traume ili operacije te bolesnike s oštećenjima središnjeg živčanog sustava kao što su moždani udar ili lezija kralježnične moždine. Nažalost, više od dvije trećine bolesnika navodi da ima nezadovoljavajuće kupiranu neuropatsku bol.

Preporuke za liječenje neuropatske boli Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) podržava uporabu oksikoodona kao terapiju treće linije za bolesnike koji imaju nezadovoljavajuće kupiranu bol primjenom drugih sredstava, kao što su antikonvulzivi, triciklički antidepresivi, inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i serotonina i lidokainski naljepci. Neadekvatno kontrolirana bol pregabalinom ili gabapentinom dodavanjem oksikodon/naloksona (početna doza 20/10 mg/dan) pruženo je značajno poboljšano ublažavanje boli i bolja kontrola intenziteta neuropatske boli (utrnulost i trnjenje ruku i nogu).

Bol uslijed osteoartritisa i ostalih poremećaja mišićno-koštanog sustava

Oksikodon/nalokson smanjuje intenzitet najjače boli i smanjuje broj bolesnika bez bolova tijekom prva 24 sata.

Učestalost nastanka osteoartritisa povećava se u starijih, a gotovo trećina bolesnika stariji su od 65 godina. Bolesnici s OA liječe se kombinacijom nefarmakoloških i farmakoloških postupaka, a opijatni analgetici preporučuju se bolesnicima koji ne reagiraju na paracetamol, i kod kojih su nesteroidni antireumatici i ciklooksigenaza (COX) -2 inhibitori kontraindicirani, ili koji se ne žele podvrgnuti artroplastici zglobova. OXN je pružio nižu i stabilniju učinkovitu dozu analgetika u usporedbi s drugim opioidnim analgeticima (oksikodon, hidromorfon i transdermalni fentanil) kao i poboljšanje BFI skora. Oksikodon/nalokson smanjuje intenzitet najjače boli (P < 0,001) i smanjuje broj bolesnika bez bolova tijekom prva 24 sata (P < 0,001), vrijednosti BFI i QoL su bile bolje u svih bolesnika obuhvaćenih studijom. Čak 84% bolesnika je analgeziju oksikodon/naloksonom ocijenilo kao “dobru” i “vrlo dobru”.

Parkinsonova bolest

Bol je čest nemotorni simptom koji se pojavljuje u dvije trećine bolesnika s Parkinsonovom bolesti. Bol je u tih bolesnika složen poremećaj i ima razne manifestacije, uključujući mišićno-koštanu bol, visceralnu bol, nokturnalnu (noćnu) bol, abdominalnu bol ili bol u zglobovima.

Oksikodon/nalokson nažalost nije bio povezan s ublažavanjem ostalih neminovnih simptoma Parkinsonove bolesti kao što su poremećaj raspoloženja i percepcije, ali značajno smanjuje intenzitet boli i ne pogoršava rad crijeva.

Poslijeoperacijska bol

Oksikodon/nalokson pokazao se učinkovitim u poboljšanju kontrole boli nakon velikih ortopedskih operacija jer se brzo postiže i održava učinkovita koncentracija oksikodona u krvi tijekom 12 sati, što omogućava bolesnicima da budu pokretni te bolju kvalitetu sna.

Postoperativna bol nakon velikih operativnih zahvata često je jaka i može trajati nekoliko tjedana. Jaka akutna bol faktor je rizika za nastanak kronične poslijeoperacijske boli. Liječenje akutne boli mora biti učinkovito kako bi se spriječili mogući fizički i psihički problemi koji nastaju kao posljedica nastanka kronične boli. Nesteroidni protuupalni lijekovi vrlo su učinkoviti u ublažavanju bolova u kostima i obično su dovoljni da upravljaju blagom do umjerenom boli. Međutim, nisu primjereni bolesnicima s jakom boli, a ponekad su u nekih bolesnika i kontraindicirani. U multimodalnom pristupu liječenja akutne poslijeoperacijske boli, neopioidni analgetici se kombiniraju s opijatnim analgeticima kako bi se poboljšala efikasnost analgezije, smanjili štetni učinci i poboljšalo zadovoljstvo bolesnika. Oksikodon/nalokson pokazao se učinkovitim u poboljšanju kontrole boli nakon velikih ortopedskih operacija jer se brzo postiže i održava učinkovita koncentracija oksikodona u krvi tijekom 12 sati, što omogućava bolesnicima da budu pokretni te bolju kvalitetu sna. Bolesnici obuhvaćeni istraživanjem navode zadovoljavajuću kontrolu boli u kretanju i mirovanju, bez pojave probadajuće boli i bez potrebe za dodatnim analgetikom (recsue analegtic). Gotovo 72% bolesnika je bilo “vrlo zadovoljno” analgetskim učinkom primijenjenog oksikodon/naloksona.

Zaključak

Unatoč dostupnim različitim metodama liječenja bol je i dalje neprepoznata i nezadovoljavajuće liječena u svim skupinama bolesnika. Prema dostupnim smjernicama, opioidi su temeljni analgetici u liječenju boli srednje jakog i jakog intenziteta. Međutim, poremećaj funkcije crijeva uzrokovan korištenjem opijatnih analgetika zbog odbijanja bolesnika ograničava njihovu primjenu. Oksikodon iz fiksne kombinacije oksikodon/nalokson osigurava učinkovitu analgeziju, a nalokson sprječava poremećaj crijevne funkcije uzrokovane opioidima, sprečavajući vezanje opioidnog analgetika za opioidne receptore u gastrointestinalnom taktu. Na taj način nalokson djeluje na uzrok, a ne samo na sprečavanje nastanka simptoma.

Literatura

1. NappPharmaceuticals. Targinact summary of product characteristics. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/ 22908 (accessed January 13, 2017).
2. van den Beuken-van Everdingen MH, Hochstenbach LM, Joosten EA, Tjan-Heijnen VC, Janssen DJ. Update on prevalence of pain in patients with cancer: systematic review and meta-analysis. J Pain Symptom Manage. 2016;51:1070–1090.
3. Smith BH, Hardman JD, Stein A, Colvin L, SIGN Chronic Pain Guideline Development Group. Managing chronic pain in the non-specialist setting: a new SIGN guideline. Br J Gen Pract. 2014;64:e462–e464.
4. Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, et al. Clinical guide- lines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain. 2009;10:113–130.
5. Mueller-Lissner S, Bassotti G, Coffin B, et al. Opioid- induced constipation and bowel dysfunction: clinical guide- line. Pain Med. 2017; 18:1837–1861.
6. Ducrotte P, Causse C. The Bowel Function Index: a new validated scale for assessing opioid-induced constipation. Curr Med Res Opin. 2012;28:457–466.
7. Smith K, Hopp M, Mundin G, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetic evaluation of oxycodone and naloxone in an opioid agonist/antagonist prolonged-release combination in healthy adult volunteers. Clin Ther. 2008;30:2051–2068.
8. Ahmedzai SH, Leppert W, Janecki M, et al. Long- term safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged- release tablets in patients with moderate-to-severe chronic cancer pain. Support Care Cancer. 2015;23:823–830.
9. Dupoiron D, Stachowiak A, Loewenstein O, et al. A phase III randomized controlled study on the efficacy and improved bowel function of prolonged-release (PR) oxy- codone-naloxone (up to 160/80 mg daily) vs oxycodone PR. Eur J Pain. 2017;21:1528–1537.
10. Pillastrini P, Gardenghi I, Bonetti F, et al. An updated overview of clinical guidelines for chronic low back pain management in primary care. Joint Bone Spine. 2012;79:176– 185.
11. National Institute for Health and Care Excellence. Low back pain and sciatica in over 16s: assessment and management (NICE guideline NG59). https://www.nice.org. uk/guidance/ng59/chapter/Recommendations#non-invasive-trea tments-for-low-back-pain-and-sciatica (accessed March 03, 2017).
12. Toward Optimized Practice (TOP) Low Back Pain Working Group. Evidence-Informed Primary Care Managenet of Low Back Pain: Clinical Practice Guideline. Edmonton, AB, Canada: Toward Optimized Practice. http://www.topalbertad octors.org/download/1885/LBPguideline.pdf?_20170303111 012 (accessed April 03, 2017)
13. de Leon-Casasola OA. Opioids for chronic pain: new evidence, new strategies, safe prescribing. Am J Med. 2013;126:S3–S11.
14. Cloutier C, Taliano J, O’Mahony W, et al. Con- trolled-release oxycodone and naloxone in the treatment of chronic low back pain: a placebo-controlled, randomized study. Pain Res Manag. 2013;18:75–82.
15. Ueberall MA, Mueller-Schwefe GH. Development of opioid-induced constipation: post hoc analysis of data from a 12-week prospective, open-label, blinded-endpoint stream- lined study in low-back pain patients treated with prolonged- release WHO step III opioids. J Pain Res. 2015;8:459–475.
16. Jensen TS, Baron R, Haanpaa M, et al. A new definition of neuropathic pain. Pain. 2011;152:2204–2205.
17. Lazzari M, Sabato AF, Caldarulo C, et al. Effective- ness and tolerability of low-dose oral oxycodone/naloxone added to anticonvulsant therapy for noncancer neuropathic pain: an observational analysis. Curr Med Res Opin. 2014;30:555–564.
18. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:465–474.
19. Trenkwalder C, Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, et al. Prolonged-release oxycodone-naloxone for treatment of severe pain in patients with Parkinson’s disease (PANDA): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015;14:1161–1170.
20. Scardino M, Grappiolo G, Gurgone A, et al. Single- shot epidural-spinal anesthesia followed by oral oxycodone/ naloxone and ketoprofen combination in patients undergoing total hip replacement: analgesic efficacy and tolerability. Minerva Anestesiol. 2015;81:19–27.
21. Creamer F, Balfour A, Nimmo S, et al. Randomized open-label phase II study comparing oxycodone-naloxone with oxycodone in early return of gastrointestinal function after laparoscopic colorectal surgery. Br J Surg. 2017;104:42– 51.