x
x

Novosti u liječenju akutne plućne embolije

  Doc. dr. sc. Gordana Pavliša, dr. med. specijalist pulmolog

  17.08.2020.

Prema Smjernicama Europskog kardiološkog društva u suradnji s Europskim respiratornim društvom za dijagnosticiranje i zbrinjavanje akutnog plućnog embolizma, 2019.

Novosti u liječenju akutne plućne embolije

Uvod

U inicijalnom zbrinjavanju bolesnika neophodno je precizno klasificirati težinu plućne embolije i rizik rane smrti.

Europsko kardiološko društvo je u suradnji s Europskim respiratornim društvom 2019. godine objavilo nove smjernice za dijagnosticiranje i zbrinjavanje akutne plućne embolije (PE) (1). One su donijele neke novosti u akutnom i kroničnom zbrinjavanju ovog značajnog kliničkog entiteta. Naime, venski tromboembolizam (VTE) koji se klinički može prezentirati kao duboka venska tromboza (DVT) ili PE, predstavlja treći najčešći akutni kardiovaskularni sindrom, nakon infarkta miokarda i moždanog udara (2). Prema epidemiološkim studijama, godišnja incidencija PE iznosi od 115 − 269/ 100.000 stanovnika (3).  

U inicijalnom zbrinjavanju bolesnika neophodno je precizno klasificirati težinu PE i rizik rane smrti (smrti tijekom hospitalizacije, odnosno 30-odnevne smrtnosti) jer o tome ovisi intenzitet liječenja.

Procjena stupnja rizika

Temeljem kliničke slike i rezultata dijagnostičke obrade, bolesnike dijelimo u tri skupine: skupinu visokog, umjerenog i niskog rizika. Skupina umjerenog rizika dodatno se dijeli na dvije podskupine: umjereno – niskog i umjereno – visokog rizika (Tablica 1).

Tablica 1. Procjena stupnja rizika

rizik lošeg ishoda

rizični faktori

 

hemodinamska nestabilnost

klinički parametri težine PE i/ili komorbiditeti

disfunkcija desnog srca

povišeni troponin

visoki

+

 

 

 

umjereno-visoki

-

 

PESI III-IV,

sPESI ≥1

 

+

+

umjereno-niski

jedan od rizičnih parametara pozitivan

niski

-

PESI I-II,

sPESI = 0

-

-

Visoko rizičnim bolesnicima se smatraju svi oni kod kojih je akutni PE doveo do hemodinamske nestabilnosti.

Ukoliko je bolesnik hemodinamski stabilan, temeljem kliničkih, slikovnih i laboratorijskih parametara, procjenjuje se da li pripada u skupinu umjerenog ili niskog rizika. Indeks težine plućne embolije (PESI indeks, engl. Pulmonary Embolism Severity Indeks) najčešće je korišteno i dobro validirano bodovanje koje integrira kliničke parametre pri prezentaciji bolesti i komorbiditete. Indeks ima originalnu i pojednostavljenu (engl. simplified PESI, sPESI) verziju (Tablica 2).

Tablica 2. PESI i sPESI indeks

Parametar

Orginalni PESI indeks

sPESI indeks

Dob

Dob u godinama

1

Muški spol

+ 10

-

Maligna bolest

+ 30

1

Kronično popuštanje srca

+ 10

1

Kronične plućne bolesti

+ 10

Puls ≥ 110 /min

+ 20

1

Sistoliči krvni tlak < 100 / min

+ 30

1

Frekvencija disanja ≥ 30 / min

+ 20

-

Tjelesna temperatura < 36oC

+ 20

-

Poremećeni mentalni status

+ 60

-

Oksigenacija arterijske krvi < 90 %

+ 20

1

PESI indeks

Klasa I ≤ 65 bodova

Klasa II 66-85 bodova

Klasa III 86-105 bodova

Klasa IV 106-125 bodova

Klasa V > 125 bodova

 

Klasa I i II – niski rizik

Klasa III - umjereni rizik

Klasa IV - visoki rizik

Klasa V - vrlo visoki rizik

 

sPESI indeks

0 bodova - niski rizik

≥ 1 bod – visoki rizik

Skupinu umjerenog rizika čine hemodinamski stabilni bolesnici koji pripadaju klasi III – V originalnog PESI indeksa, odnosno sPESI  ≥ 1. Bolesnici koji prema kliničkoj prezentaciji pripadaju u skupinu umjerenog rizika, a pritom imaju znakove opterećenja desnog srca i povišene srčane biomarkere (osobito troponin) spadaju u skupinu bolesnika s umjereno-visokim rizikom. U skupinu umjereno-niskog rizika spadaju bolesnici koji nemaju znakove opterećenja desnog srca niti povišene srčane biomarkere ili imaju pozitivan samo jedan od navedena dva faktora. 

Skupinu bolesnika niskog rizika čine bolesnici koji pripadaju klasi I - II originalnog PESI indeksa, odnosno sPESI  = 0, te nemaju znakove opterećenja desnog srca niti povišene srčane biomarkere. Klasa I i II originalnog PESI indeksa  (30-odnevni mortalitet do 3,5%) ili 0 klasa sPESI indeksa (30-odnevni mortalitet 1,0 %) pouzdani su prediktori niskog rizika.

Strategija liječenja osnovana na stupnju rizika

Najveća korist trombolitičke terapije očekuje se ukoliko se ona provede unutar 48 sati od nastanka simptoma, ali ona može biti korisna i ukoliko se primjeni u bolesnika koji imaju simptome 6 −14 dana

Liječenje bolesnika s visokim rizikom

U bolesnika koji su hemodinamski nestabilni, terapijski pristup izbora je primarna reperfuzija. Prednost se daje sistemskoj trombolizi, a u bolesnika u kojih je ona kontraindicirana, može se provesti plućna embolektomija ili perkutanim kateterom usmjereno liječenje. Sistemska tromboliza rezultira bržem oporavku plućne cirkulacije, smanjenju tlaka u plućnoj arteriji, smanjenju plućne vaskularne rezistencije nego primjena heparina (4). Najveća korist trombolitičke terapije očekuje se ukoliko se ona provede unutar 48 sati od nastanka simptoma, ali ona može biti korisna i ukoliko se primjeni u bolesnika koji imaju simptome 6 − 14 dana (5). Primjena rekombinantnog tkivnog aktivatora plazminogena (alteplaze) preferira se u odnosu na prve generacije trombolitičkih lijekova kao što su streptokinaza i urokinaza.

Liječenje bolesnika s umjerenim rizikom

Kao i bolesnici visokog rizika, bolesnici s umjerenim rizikom također moraju biti hospitalizirani. Za većinu ovih bolesnika adekvatno liječenje predstavlja primjena heparina, fondaparinuksa ili novih oralnih antikoagulansa. Prednost se daje primjeni niskomolekularnog heparina (eng. low-molecular weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa pred nefrakcioniranim heparinom (eng. unfractionated heparin, UFH). LMWH i fondaparinuks imaju niži rizik indukcije trombocitopenije, krvarenja te ne zahtijevaju rutinsko monitoriranje razine anti-Xa (6, 7). UFH se preporuča za bolesnike s prijetećim hemodinamskim kolapsom, teškim renalnim oštećenjem i teškom pretilošću.

Za bolesnike s umjereno-visokim rizikom preferira se terapija LMWH kroz prva 2 − 3 dana prije nego se prijeđe na peroralno liječenje. U njih se treba prvih nekoliko sati ili dana provoditi monitoring vitalnih funkcija kako bi se na vrijeme uočili znakovi šoka. Ukoliko bolesnik razvije znakove hemodinamske nestabilnosti, primjenjuje se tromboliza, odnosno alternativno kirurška embolektomija ili perkutana kateterom usmjerena tromboliza.

Zbrinjavanje bolesnika s niskim rizikom

U bolesnika s niskim rizikom, koji nemaju značajnih komorbiditeta, suradljivi su, imaju dobru izvanbolničku skrb i socijalnu infrastrukturu te mogu adekvatno provoditi antikoagulantno liječenje kod kuće, može se razmotriti rano otpuštanje iz bolnice.

Hestia kriteriji isključivanja (Tablica 3) predstavljaju popis kliničkih parametara i pitanja koji uključuju procjenu težine kliničke slike, komorbiditeta i mogućnosti kućnog liječenja. Ukoliko je na bilo koje pitanje odgovor potvrdan, bolesnik ne može biti otpušten na kućno liječenje. U studiji koja je koristila Hestia kriterije za izbor kandidata za kućno liječenje, a koji su otpušteni na kućno liječenje unutar 24 h od dijagnoze, tromjesečna učestalost recidiva VTE je bila 2% (8).

Tablica 3. Hestia kriteriji za procjenu mogućnosti ranog kućnog liječenja

Hemodinamska nestabilnost?

Da

Ne

Neophodna tromboliza ili embolektomija?

Da

Ne

Postojanje krvarenja ili visokog rizika krvarenja?

Da

Ne

Potrebno više od 24 sati primjene kisika kako bi se postigla saturacija > 90%

Da

Ne

Plućna embolija dijagnosticirana za vrijeme antikoagulantnog liječenja?

Da

Ne

Bol koja zahtijeva parenteralnu primjenu analgetika kroz više od 24 sata

Da

Ne

Medicinski ili socijalni razlozi za bolničko liječenje duže od 24 h (infekcije, malignitet, neadekvatna socijalna podrška)?

Da

Ne

Klirens kreatinina < 30 ml/min

Da

Ne

Teško oštećenje jetre

Da

Ne

Trudnoća

Da

Ne

Predhodno heparinom inducirana trombocitopenija

Da

Ne

Ukoliko je odgovor na bilo koje pitanje pozitivan, bolesnik ne može biti liječen kod kuće

PESI i sPESI indeks nisu primarno dizajnirani za procjenu mogućnosti ranog liječenja bolesnika kod kuće, ali on isto uključuje ocjenu kliničkih parametara i komorbiditeta. U studiji u kojoj je korišten PESI za procjenu mogućnosti provođenja liječenja kod kuće, 344 bolesnika s novodijagnosticiranom PE je ravnomjerno randomizirano u dvije grupe. Jednu grupu činili su bolesnici koji su bolnički primali enoksaparin kroz barem 5 dana, a potom nastavili liječenje peroralnim antikoagulansom. Drugu skupinu su činili bolesnici koji su otpušteni na kućno liječenje unutar 24 h od dijagnoze. U svakoj skupini umro je samo jedan bolesnik (0.6 %) unutar 90 dana od dijagnoze. Autori studije su zaključili da rano vanbolničko liječenje, u nisko-rizičnih bolesnika s PE, može biti sigurno i učinkovito (9).

Kronično liječenje i prevencija recidiva

Antikoagulantno liječenje nakon akutne faze provodi se kako bi se završilo liječenje akutne epizode te prevenirao novi VTE.

Za sve bolesnike s PE, antikoagulantno liječenje treba trajati barem 3 mjeseca (I A).

Za vrijeme primjene antikoagulantnog liječenja, rizik recidiva VTE je reduciran za barem 90%, ali po prestanku primjene rizik se vraća (10, 11). Nakon prestanka liječenja, rizik recidiva je jednak ukoliko je terapija prekinuta nakon 3-6 mjeseci ili nakon dužeg perioda.  Nakon prestanka liječenja, rizik recidiva VTE nakon prve epizode PE, čiji je nastanak povezan s poznatim prolaznim rizičnim faktorom je oko 2,5% godišnje, dok je nakon PE, čiji rizični faktor nije identificiran, 4,5% godišnje (11). Prema tome, bolesnici s jednim preboljelim VTE imaju značajni rizik recidiva nakon prestanka liječenja.

Prema riziku recidiva, bolesnike grupiramo u sljedeće skupine:

Skupinu niskog rizika (rizik recidiva < 3% godišnje) čine bolesnici u kojih se može identificirati veliki prolazni ili reverzibilni rizični faktor koji povećava rizik za PE > 10 puta (npr. kirurški zahvat u općoj anesteziji koji je trajao > 30 min, vezanost uz krevet tijekom bolničkog liječenja ≥ 3 dana, trauma s frakturama).

Skupinu umjerenog rizika (rizik recidiva 3 − 8% godišnje) čine:

a) bolesnici u kojih se može identificirati slabi prolazni ili reverzibilni faktor koji može barem djelomično objasniti nastanak PE, a povećava rizik ≤ 10 puta (npr. manji kirurški zahvat, bolničko liječenje zbog akutne bolesti < 3 dana, estrogenska terapija ili primjena oralnih kontracepcijskih sredstava, trudnoća ili puerperij, ozljeda noge bez frakture s ograničenom mobilnošću ≥ 3 dana, dugi let avionom)

b) bolesnici s perzistirajućim nemalignim faktorom (upalna bolest crijeva, aktivna autoimuna bolest)

c) bolesnici kod kojih ne možemo identificirati rizični faktor

Skupinu visokog rizika (rizik recidiva >8% godišnje) čine bolesnici s aktivnom malignom bolešću, bolesnici s jednom ili više prethodnih epizoda VTE bez identificiranog velikog prolaznog ili reverzibilnog faktora, bolesnici s antifosfolipidnim sindromom.

U bolesnika koji su mlađi od 50 godina, a ne možemo identificirati veliki rizični faktor, potrebna je obrada trombofilije (protein C, protein S, genotip za faktor V Leiden i protrombin) uz određivanje antifosfolipidnih protutijela. Bolesnici koji imaju trombofiliju, osobito oni sa sniženom razinom antitrombina, proteina C ili S, homozigoti za faktor V Leiden ili homozigotnu mutaciju za protrombin G20210A, su kandidati za dugotrajno antikoagulantno liječenje.

Za bolesnike s prvom epizodom PE / VTE nastalom kao posljedica velikog reverzibilnog / prolaznog faktora, preporuča se prestanak antikoagulantnog liječenja nakon 3 mjeseca liječenja (I, B).

Za bolesnike s recidivom VTE, a koji se ne mogu povezati s velikim reverzibilnim / prolaznim faktorom, preporuča se antikoagulantno liječenje neograničenog trajanja (I, B).

Produženo liječenje (duže od 3 mjeseca), odnosno liječenje neograničenog trajanja, treba razmotriti u bolesnika s:

  • prvom epizodom PE i neidentificiranim rizičnim faktorom (IIa,  A)
  • prvom epizodom PE vezanom uz perzistentni rizični faktor (IIa, C)
  • prvom epizodom PE povezanom s malim prolaznim ili reverzibilnim faktorom (IIa ,C)

S druge strane, antikoagulantno liječenje povećava rizik krvarenja (10, 11). Meta-analiza, koja je uključila 33 randomizirane, kontrolirane studije i prospektivne studije, pokazala je da u bolesnika koji uzimaju antagoniste vitamina K (VKA), godišnja incidencija epizoda velikih krvarenja iznosi oko 3% (12). Velika meta-analiza, koja je uključila pet randomiziranih kliničkih studija koje su uspoređivale učinkovitost i sigurnost novih oralnih antikoagulansa (NOAK) u odnosu na VKA, s više od 24 000 uključenih bolesnika, pokazala je manju incidenciju recidiva VTE u NOAK skupini bolesnika (2 %) u odnosu na VKA skupinu (2,2%) (RR 0.80, 95% CI 0.74-1.05). Uz to NOAK su se pokazali sigurnijima. Incidencija velikih krvarenja uz primjenu NOAK-a je bila značajno manja nego uz primjenu VKA (RR 0.60, 95% CI 0.41-0.88) kao i incidencija klinički značajnih krvarenja (RR 0.76, 95% CI 0.58–0.99). Pokazano je da je uz primjenu NOAK-a značajno niža incidencija intrakranijskih krvarenja (RR 0.38, 95%, CI 0.23-0.26) te značajno niža incidencija fatalnih krvarenja (RR 0.36, 95%, CI 0.15-0.87) (12).

Zbog svega navedenog, NOAK se preporučuju kao prvi izbor peroralnog liječenja u bolesnika koji su pogodni za njihovu primjenu. VKA predstavljaju alternativu.

Ukoliko se NOAK primjenjuje u produženom liječenju bolesnika nakon preboljele PE i u bolesnika koji nemaju malignu bolest (nakon 6 mjeseci), potrebno je razmotriti redukciju doze apiksabana na 2x2.5 mg te rivaroksabana na 10 mg dnevno (IIa, A).

Posebnu skupinu čine bolesnici s antifosfolipidnim sindromom. U bolesnika s antifosfolipidnim sindromom primjena rivaroksabana je bila povezana s povećanom učestalošću tromboemboličkog incidenta i velikih krvarenja u odnosu na varfarin (13). Stoga se prema dosadašnjim saznanjima, u bolesnika s antifosfolipidnim sindromom, ne preporuča liječenje NOAK-ima.

U bolesnika s antifosfolipidnim sindromom preporuča se primjena VKA neograničenog trajanja (I B).

Pri odluci o produženom antikoagulantnom liječenju, potrebno je pažljivo odmjeriti odnos rizika recidiva VTE i krvarenja. Potrebno je redovito kontrolirati bolesnikovu suradljivost, toleranciju lijeka, funkciju bubrega, jetre i rizika krvarenja. Važno je uključiti bolesnika u aktivno odlučivanje kako bi se optimiziralo liječenje i suradnja. 

U bolesnika koji ne pristaju uzimati ili ne toleriraju peroralne antikoagulanse u produženom liječenju, može se razmotriti primjena acetilsalicilne kiseline ili sulodeksida s ciljem produžene profilakse (IIb, B).

Primjena acetilsalicilne kiseline, nakon prestanka standardne oralne antikoagulantne terapije, smanjuje rizik recidiva VKA za 30 − 35% u odnosu na placebo (14). Ipak, antikoagulantna terapija rivaroksabanom je učinkovitija u profilaksi recidiva VTE nego acetilsalicilna kiselina (15).

Randomizirana, placebo kontrolirana studija pokazala je da soludeks reducira rizik recidiva VTE za 50% u bolesnika nakon prve epizode VTE koji su završili inicijalnu antikoagulantnu terapiju u trajanju od 3 − 12 h. Ipak, treba imati na umu da je samo 8% bolesnika u studiji imalo PE, a ostali DVT (21).

Zbrinjavanje plućnog embolizma u bolesnika s karcinomom

Dugotrajna primjena LMWH predstavlja standard liječenja bolesnika s karcinomom nakon preboljelog VTE. Metaanaliza 10 randomiziranih, kontroliranih studija, koje su uspoređivale učinkovitost LMWH i peroralnih antikoagulansa u liječenju VTE u bolesnika s aktivnom malignom bolešću, pokazala je da LMWH reduciraju rizik recidiva VTE za 40% uz podjednak rizik velikih krvarenja (16). Primjena LMWH je zahtjevna za bolesnike i skuplja metoda liječenja nego peroralni antikoagulansi. Maligni bolesnici su činili samo 3-9% ispitanika uključenih u kliničke studije III. faze učinkovitosti NOAK-a. Otvorena, randomizirana studija, koja je uspoređivala učinkovitost i sigurnost edoksabana u odnosu na dalteparin u sekundarnoj prevenciji PE u preko 1000 bolesnika s malignomom, pokazala je da edoksaban nije inferioran dalteparinu u prevenciji recediva VTE, ali je učestalost velikih krvarenja bila veća u edoksaban grupi (6.9%) u odnosu na dalteparin grupu (4.0%) ((95 CI 0,1 − 5,6). Ta je razlika većinom bila na račun bolesnika s malignomima probavnog trakta (17). U studiji koja je uspoređivala učinkovitost i sigurnost rivaroksabana pokazana je značajna redukcija recidiva uz rivaroksaban (HR 0.43, 95%, CI 0.19-0.99), ali je ponovno u NOAK grupi bilo značajno više krvarenja (6%) u odnosu na dalteparin grupu (4%) (HR 1.83, 95%, CI 0.68-4.96). Krvarenja su najčešće bila iz probavnog trakta (18).

S obzirom na to preporuča se da bolesnici s aktivnom malignom bolešću probavnog trakta barem 3 − 6 mjeseci budu na terapiji LMWH nakon VTE, a nakon toga nastavljaju terapiju s oralnim antikoagulansom ili LMWH-om. Ta se preporuka odnosi i na bolesnike koji ne mogu uzimati lijekove na usta ili imaju značajno oštećenu bubrežnu funkciju.

Za bolesnike s aktivnom malignom bolešću drugih sijela, a koji imaju nizak rizik krvarenja, izbor između LMWH i edoksabana ili rivaroksabana je ostavljen kliničaru.

Bolesnici s aktivnom malignom bolešću nakon preboljele VTE trebaju antikoagulantno liječenje provoditi neograničeno dugo. Nakon prvih 3 − 6 mjeseci produžena antikoagulantna terapija se može provoditi ili primjenom LMWH ili peroralnim antikoagulansima. Izbor ovisi o učinkovitosti liječenja maligne bolesti, individualnoj procjeni rizika recidiva VTE, rizika krvarenja te izboru bolesnika.

U određenom postotku bolesnika nakon preboljele PE bez identificiranog rizičnog faktora otkrije se maligna bolest nakon dijagnoze PE (19). Još uvijek se traži optimalna strategija ranog otkrivanja karcinoma u tih bolesnika. Randomizirane studije nisu pokazale da su CT abdomena ili PET-CT u mogućnosti otkriti više karcinoma nego ograničeni probir (20). Zbog toga se u bolesnika s VTE za sada savjetuje, u traženju okultne maligne bolesti, uzeti pažljivu anamnezu, klinički status, osnovne laboratorijske testove i učiniti sumacijsku snimku prsnog koša ukoliko nije učinjena CT-PA pri postavljanju dijagnoze.

Zaključak

U bolesnika s novodijagnosticiranom PE neophodno je procijeniti rizik ranog nepovoljnog ishoda (smrti tijekom hospitalizacije i 30-odnevne smrti) na temelju kliničkih parametara te rezultata slikovne i laboratorijske obrade. Intenzitet inicijalnog liječenja ovisi o procjeni stupnja rizika. Daljnja primjena antikoagulantnih lijekova ima za cilj maksimalnu rezoluciju tromba i prevenciju novog VTE. Za odluku o ukupnom trajanju liječenja važno je procijeniti rizik recidiva. Zbog toga je važno pokušati identificirati faktor koji je povezan s nastankom PE jer o njegovom potencijalu da inducira PE ovisi rizik recidiva nakon prestanka antikoagulantnog liječenja. Standard liječenja bolesnika s karcinomom nakon preboljelog VTE je dugotrajna primjena LMWH. To se osobito odnosi na bolesnike s malignim bolestima probavnog trakta jer u njih primjena NOAK-a značajno povećava rizik krvarenja. Bolesnici s aktivnom malignom bolešću drugih sijela, a koji imaju niski rizik krvarenja, mogu biti liječeni LMWH-om, rivaroksabanom ili edoksabanom.

Pri odluci o produženom antikoagulantnom liječenju, potrebno je pažljivo odmjeriti odnos rizika recidiva VTE i krvarenja. Bolesnike je važno informirati o prednostima i rizicima antikoagulantnog liječenja i uključiti ih u aktivno odlučivanje kako bi se optimiziralo liječenje i suradnja.

Literatura

1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, Huisman MV, Humbert M, Jennings CS, Jiménez D, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Lorusso R, Mazzolai L, Meneveau N, Ní Áinle F, Prandoni P, Pruszczyk P, Righini M, Torbicki A, Van Belle E, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020 Jan 21;41(4):543-603. doi: 10.1093/eurheartj/ehz405.
2. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, Buller H, Gallus A, Hunt BJ, Hylek EM, Kakkar A, Konstantinides SV, McCumber M, Ozaki Y, Wendelboe A, Weitz JI. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:23632371.
3. Wendelboe AM, Raskob GE. Global burden of thrombosis: epidemiologic aspects. Circ Res 2016;118:13401347
4. Goldhaber SZ, Come PC, Lee RT, Braunwald E, Parker JA, Haire WD, Feldstein ML, Miller M, Toltzis R, Smith JL, Taveira da Silva AM, Mogtader A, McDonough TJ. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993;341:507511.
5. Daniels LB, Parker JA, Patel SR, Grodstein F, Goldhaber SZ. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997;80:184188.
6. Stein PD, Hull RD, Matta F, Yaekoub AY, Liang J. Incidence of thrombocytopenia in hospitalized patients with venous thromboembolism. Am J Med 2009;122:919930.
7. Erkens PM, Prins MH. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2010;9:CD001100.
8. Zondag W, Mos IC, Creemers-Schild D, Hoogerbrugge AD, Dekkers OM, Dolsma J, Eijsvogel M, Faber LM, Hofstee HM, Hovens MM, Jonkers GJ, van Kralingen KW, Kruip MJ, Vlasveld T, DE Vreede MJ, Huisman MV; Hestia Study Investigators. Outpatient treatment in patients with acute pulmonary embolism: the Hestia Study. J Thromb Haemost 2011;9:15001507.
9. Aujesky D, Roy PM, Verschuren F, Righini M, Osterwalder J, Egloff M, Renaud B, Verhamme P, Stone RA, Legall C, Sanchez O, Pugh NA, N’Gako A, Cornuz J, Hugli O, Beer HJ, Perrier A, Fine MJ, Yealy DM. Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, openlabel, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2011;378:4148.
10. Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, Mismetti P, Jego P, Duhamel E, Provost K, dit Sollier CB, Presles E, Castellant P, Parent F, Salaun PY, Bressollette L, Nonent M, Lorillon P, Girard P, Lacut K, Gue´gan M, Bosson JL, Laporte S, Leroyer C, De´cousus H, Meyer G, Mottier D; PADIS-PE Investigators. Six months vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolism: the PADIS-PE randomized clinical trial. JAMA 2015;314:31-40. 331.
11. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M, Imberti D, Poggio R, Ageno W, Pogliani E, Porro F, Zonzin P. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003;139:19-25.
12. van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12:320-328
13. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, Andreoli L, Tincani A, Cenci C, Prisco D, Fierro T, Gresele P, Cafolla A, De Micheli V, Ghirarduzzi A, Tosetto A, Falanga A, Martinelli I, Testa S, Barcellona D, Gerosa M, Banzato A. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132:1365-1371.
14. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus A, Ockelford P, Gibbs H, Hague W, Xavier D, Diaz R, Kirby A, Simes J. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367:19791987.
15. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, Bounameaux H, Brighton TA, Cohen AT, Davidson BL, Decousus H, Freitas MCS, Holberg G, Kakkar AK, Haskell L, van Bellen B, Pap AF, Berkowitz SD, Verhamme P, Wells PS, Prandoni P; EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2017;376:12111222.
16. Posch F, Konigsbrugge O, Zielinski C, Pabinger I, Ay C. Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: a network meta-analysis comparing efficacy and safety of anticoagulants. Thromb Res 2015;136:582589.
17. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, Grosso MA, Kakkar AK, Kovacs MJ, Mercuri MF, Meyer G, Segers A, Shi M, Wang TF, Yeo E, Zhang G, Zwicker JI, Weitz JI, Bu¨ller HR; Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med 2018;378:615624. 18. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C, Hale D, Dunn JA, Lyman GH, Hutchinson C, MacCallum P, Kakkar A, Hobbs FDR, Petrou S, Dale J, Poole CJ, Maraveyas A, Levine M. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018;36:20172023.
19. van Es N, Le Gal G, Otten HM, Robin P, Piccioli A, Lecumberri R, JaraPalomares L, Religa P, Rieu V, Rondina M, Beckers MM, Prandoni P, Salaun PY, Di Nisio M, Bossuyt PM, Buller HR, Carrier M. Screening for occult cancer in patients with unprovoked venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Ann Intern Med 2017;167:410417.
20. Robin P, Le Roux PY, Planquette B, Accassat S, Roy PM, Couturaud F, Ghazzar N, Prevot-Bitot N, Couturier O, Delluc A, Sanchez O, Tardy B, Le Gal G, Salaun PY; NVTEP study group. Limited screening with versus without (18)F-fluorodeoxyglucose PET/CT for occult malignancy in unprovoked venous thromboembolism: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:193199.
21. Andreozzi GM, Bignamini AA, Davı G, Palareti G, Matuska J, Holy M, PawlaczykGabriel K, Dzupina A, Sokurenko GY, Didenko YP, Andrei LD, Lessiani G, Visona A; SURVET Study Investigators. Sulodexide for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) study: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 2015;132:18911897

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
MaxirinoIbuxin RapidMaxflu
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Maxflu
VIDEO GALERIJA
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: