x
x

Novosti u liječenju osteoartritisa

  Doc. dr. sc. Dubravka Bobek, dr. med. spec. fizikalne i rehabilitacijske medicine, subspec. reumatolog

  26.11.2019.

Unatoč trenutno dostupnim modalitetima liječenja i napredovanju istraživanja novih lijekova, liječenje OA još uvijek je nedovoljno učinkovito. Cilj rada je, osim prikaza tradicionalnog liječenja, istaknuti aktualni napredak u istraživanju farmakološkog liječenja te staničnu terapiju i regenerativnu medicinu uključujući ključne pomake i potencijalna ograničenja.

Novosti u liječenju osteoartritisa

UVOD

Osteoartritis (OA) je najčešća bolest sinovijalnih zglobova te glavni izvor boli i nesposobnosti. Gubitak integriteta hijaline zglobne hrskavice i sinovitis glavne su patološke promjene u OA koje uzrokuju seriju simptoma i znakova bolesti narušavajući kvalitetu života bolesnika. OA se tradicionalno dijeli prema distribuciji (OA koljena, kuka, kralježnice, šaka i generalizirani OA) ili prema predisponiranim čimbenicima (primarni/sekundarni nakon ozljede ili drugih bolesti zglobova). Razlikuje se OA velikih nosivih zglobova (kuka, koljena, gležnja) koji uzrokuje izrazitu nesposobnost, od OA malih zglobova šaka koji onemogućava finu motoriku.

Iako je najveća incidencija OA je u šestom desetljeću, zbog nedostatka primjerenog lijeka, povećanjem životne dobi povećava se pojavnost ove bolesti, tako da će osobe starije od 70 godina razviti OA najmanje jednog zgloba. Smatra se da OA proces započne oko 20 godina prije radiološki evidentnog suženja zglobnog prostora te se u literaturi opisuje „rani OA“ (engl. early OA) koji je definiran strukturnim promjenama hrskavice te „pre-OA“ koji prethodi ranom OA. Pre-OA uključuje promjene na staničnoj razini u asimptomatskih bolesnika, bez radioloških ili MR promjena uz postojanje faktora rizika (dob, spol, pretilost, traumatske i kongenitalne promjene zgloba). Iako su definirani pojmovi ranog i pre-OA u svakodnevnoj kliničkoj praksi, OA se najčešće dijagnosticira standardnim radiogramom u poodmaklom stadiju bolesti nakon razvijanja ireparabilnih destruktivnih promjena zgloba.

Zbog slabe sposobnosti regeneracije zglobne hrskavice i nedostatka specifičnih dijagnostičkih biomarkera liječenje OA predstavlja izazov. Tradicionalni lijekovi kao što su paracetamol, nesteroidni protuupalni lijekovi i opioidi djelotvorni su u ublažavanju boli, ali su često povezani s nuspojavama i ne djeluju na strukturu zgloba. Aktualna istraživanja usredotočena su na razvoj novih OA lijekova (kao što su sprifermin, rekombinantni humani faktor rasta fibroblasta-18 te tanezumab, monoklonsko antitijelo protiv β-živčanog faktora rasta) koji bi imali veću učinkovitost i manju učestalost štetnih učinaka od tradicionalnih lijekova. Nadalje, regenerativna terapija (kao što su autologna transplantacija hondrocita, inducirane pluripotentne matične stanice) također se pojavljuje kao obećavajuća alternativa. Međutim, unatoč trenutno dostupnim modalitetima liječenja i napredovanju istraživanja novih lijekova, liječenje OA još uvijek je nedovoljno učinkovito. Cilj rada je, osim prikaza tradicionalnog liječenja, istaknuti aktualni napredak u istraživanju farmakološkog liječenja te staničnu terapiju i regenerativnu medicinu uključujući ključne pomake i potencijalna ograničenja.

Prednosti i ograničenja tradicionalnog liječenja OA koljena

Unatoč brojnim naporima, još uvijek nije registriran jedinstveni bolest modificirajući lijek za OA nego ostaje važeća preporuka kombiniranja više različitih modaliteta u liječenju OA. Osim toga, na klinički izbor modaliteta liječenja OA utječu specifične karakteristike pojedinog bolesnika i bolesti, a holistički pristup bolesniku je imperativ.

Liječenje OA temeljeno na dokazima uključuje ne-farmakološke, farmakološke i kirurške modalitete usmjerene na ublažavanje bolova, poboljšanje funkcije zgloba i modificiranje faktora rizika za progresiju bolesti. Iako postoji više mehanizama kojima se objašnjava bolna komponenta u OA u tradicionalnom načinu liječenja prevladava biomehanički model koji uključuje mehanizam „nošenja i trošenja” temeljen na patološkom gubitku hrskavice i tipičnim bolovima koji se intenziviraju opterećenjem i pokretom. Takav model podrazumijeva liječenje koje uključuje fizikalnu terapiju s naglaskom na vježbanje, održavanje idealne tjelesne težine te kirurško liječenje.

Prema nacionalnim i međunarodnim smjernicama važna komponenta liječenja OA je edukacija. Slično pristupu bolesniku s nekom drugom dijagnozom, prije izbora modaliteta liječenja potrebno je temeljito ispitati koliko bolesnik zna o svojoj bolesti, poznaje li mogućnosti liječenja te saznati ima li prethodna iskustva s liječenjem i koja su bolesnikova očekivanja od aktualnog liječenja. Needuciranost bolesnika o njegovoj bolesti dovodi do toga da se bolesnik ne uključuje u liječenje kao aktivni član tima, javlja se nemotiviranost za vježbanje, dok opterećenost predrasudama (primjerice da će vježbanje pogoršati bolest) smanjuju rezultate liječenja. Edukacija bolesnika o OA i njegovim mogućnostima liječenja može se provesti tijekom pregleda razgovorom s bolesnikom ili pružanjem pisanih materijala. Pokazalo se da stvaranje realnih očekivanja od liječenja pozitivno utječe na ishode liječenja posebice pri ispunjavanju zahtijeva o promjeni životnog režima.

Pristup bolesniku s blagim osteoartritisom

Nadalje, odluka o izboru modaliteta liječenja uvjetovana je fazom OA. Bolesnici kod kojih je bol niskog intenziteta i recidivirajućeg tijeka (povremena bol) s relativno dobro očuvanom funkcijom zgloba i kvalitetom života spadaju u skupinu bolesnika s blagim osteoartritisom. U navedenoj skupini bolesnika ne-farmakološke mjere u kombinaciji s lokalnom farmaceutskim pripravcima mogu pružiti adekvatnu kontrolu simptoma.

Prema međunarodnim smjernicama EULAR (engl. European League Against Rheumatism), ACR (engl.American College of Rheumatology), NICE (engl. National Institute for Health and Care Excellence), AAOS (engl. American Academy of Orthopaedic Surgeons), za liječenje OA posebno dobru kvalitetu dokaza imaju dozirane, ciljane vježbe snaženja glavnih mišićnih skupina najmanje dva puta tjedno srednjeg do jakog intenziteta te aerobni trening srednjeg intenziteta kroz 30 minuta dnevno. Dokazano je da vježbe snaženja mišića natkoljene muskulature kod OA koljena neovisno o tipu vježbi učinkovito smanjuju bol i poboljšavaju funkciju zgloba. Nadalje, vježbe mogu poboljšati vremensko trajanje hodanja, brzine hodanja, a možda i duljinu hodne pruge. Međutim, prema Cochrane sistematskim pregledima navedene vježbe imaju malu razinu učinkovitosti u dugoročnom praćenju (dva do šest mjeseci nakon prestanka vježbanja). Vježbe u vodi posebno su korisne za bolesnike s jakim bolom i/ili slabom fizičkom kondicijom bolesnika zbog bolje tolerancije i manje mogućnosti izazivanja neželjenih događaja.

Nadalje, održavanje idealne tjelesne težine ključno je za očuvanje zglobnih struktura te smanjenje simptoma. Osim mehaničkih posljedica pretilosti i prekomjerne težine na zglob, adipokini koje oslobađa adipozno tkivo, kao što su leptin i adiponektin, izravno su uključeni u upalnu komponentu OA i oštećenje hrskavice zgloba. Zbog navedenog se preporuča uključiti nutricionistu (u tim za liječenje OA) kako bi se pretilim pacijentima ponudila optimalna podrška za smanjenje tjelesne težine. Razumni početni cilj je smanjenje težine od 5 do 10 posto u razdoblju od šest mjeseci, a početne ciljeve treba periodično i pojedinačno prilagoditi za svakog pacijenta. Važno je naglasiti da ograničenje kalorija, posebno za starije osobe, može pridonijeti gubitku mišićne mase i snage te bi se stoga trebalo kombinirati s vježbama jačanja.

U bolesnika s blagim OA preporuka je lokalne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAR). Cochraneov pregled je pokazao da je oko 60 posto pacijenata postiglo barem 50-postotno poboljšanje boli s lokalnim NSAR-ima, što je usporedivo s učinkom dobivenim s oralnim oblikom istog lijeka. Rizik gastrointestinalne, bubrežne i kardiovaskularne toksičnosti puno je manji kod lokalnih NSAR-a u usporedbi s oralnim oblikom NSAR zbog smanjene sistemske apsorpcije (5 do 17 puta manja za topikalni diklofenak u usporedbi s oralnim). Za bolesnike s blagom OA koljena kod kojih su drugi tretmani neučinkoviti ili kontraindicirani, preporuka je lokalno na bolni zglob primijeniti kapsaicin. Kapsaicin je tvar dobivena iz chili paprike koji putem tvari P djeluje analgetski. Dugotrajna uporaba kapsaicina rezultira desenzibilizacijom nociceptivnih vlakana i inhibicijom prijenosa bolnog impulsa. Lokalno peckanje je najčešća nuspojava topikalnog kapsaicina i može se pojaviti kod više od polovice bolesnika. Međutim, obično je blaga do umjerena i smanjuje se nastavkom primjene. Nadalje, lokalni kapsaicin ne smije doći u dodir sa sluznicama, oštećenom kožom, očima ili genitalnim područjima.

Transkutana električna živčana stimulacija (engl. transcutaneous electrical nerve stimulation, skr. TENS) može se preporučiti kao elektroanalgetska metoda u liječenju bolesnika s OA-om koljena i kuka. Ovu metodu preporučuju NICE smjernice, dok u ACR, ESCEO i OARSI smjernicama TENS ima uvjetnu preporuku.

Elektrostimulacija četveroglavog mišića natkoljenice posebice m. vastus medialisa primjenjuje se kod OA-a koljena zbog atrofije mišića s ciljem ponovne edukacije kontrakcije mišića te kao uvod u vježbe snaženja. Primjenjuje se posebice u bolesnika s OA-om koljena koji ne mogu primjereno provoditi aktivne medicinske vježbe.

Štap, štaka ili hodalica primjenjuju se zbog rasterećenja kuka ili koljena, pri čemu je važno educirati bolesnika o važnosti nošenja štapa ili jedne štake u suprotnoj ruci od zahvaćenog zgloba. Štap u kontralateralnoj ruci smanjuje mehaničko opterećenje zgloba kuka, djelujući preko sistema poluga ravnoteže, dok kod OA-a koljena štap u suprotnoj ruci smanjuje adukcijski okretni moment u tibiofemoralnom odjeljku koljena.

Recentne smjernice za liječenje osteoartritisa (ESCEO, engl. European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) za blagu do umjerenu bol u prvoj fazi liječenja osteoartritisa preporučaju primjenu simptomatskih sporodjelujućih lijekova među kojima kristalizirani glukozaminsulfat ima dokazanu učinkovitost u liječenju simptoma osteoartritisa jer mu posebna formulacija omogućava bolje prodiranje u zglob. Nadalje, meta-analize osim analgetskog učinka također sugeriraju da dugotrajna primjena (dvije do tri godine) glukozamin sulfata (1500 mg / dan) i hondroitina (800 mg / dan) može imati učinke u odgađanju strukturne progresije OA. Međutim, NICE, ACR smjernice ne daju čvrstu preporuku za glukozamin i hondroitin jer su rezultati randomiziranih istraživanja još uvijek nekonzistentni. Preporuka je da se glukozamin sulfat i hondroitin ne moraju rutinski primjenjivati kod svih bolesnika s OA, ali nije potrebno obeshrabriti njihovu primjenu za bolesnike u kojih se uz njihovu upotrebu postigne simptomatska korist (osim za glukozamin hidroklorid, koji je dokazano neučinkovit i ne preporuča se).

Postoji ograničen broj dokaza koji podupiru uporabu drugih prehrambenih dodataka za OA koljena. U kliničkoj praksi često se ispituju suplementi kao što je kurkumin (aktivni sastojak kurkume) za bolesnike s OA koljenom za simptomatsko djelovanje. Treba napomenuti, kako se kurkumin slabo apsorbira u gastrointestinalnom traktu, te se obično preferiraju kurkuminski dodaci formulirani da poboljšaju apsorpciju i bioraspoloživost (npr. kombinacije kurkumina s piperinom ili bioperinom, sastavnim dijelom crnog papra). Riblje ulje je proučavano kod reumatoidnog artritisa s pozitivnim rezultatima, vjerojatno kroz antiinflamatorne učinke eikozapentaenske i dokozaheksaenske kiseline. Međutim, njegova klinička korist kod OA još uvijek nije jasna. Ograničeni dokazi također sugeriraju da fitoflavonoidi, klasa prirodnih spojeva s protuupalnim svojstvima, mogu imati pozitivne učinke na simptome OA koljena. Međutim, flavokoksid, specifična vrsta fitoflavonoida, povezan je s izvješćima o ozbiljnim nuspojavama povezanim s oštećenjem jetre i preosjetljivim pneumonitisom, te se njegova uporaba ne preporučuje.

Pristup bolesniku s umjereno teškim do teškim osteoartritisom

Lijekovi koji se koriste za liječenje OA imaju ograničenu učinkovitost, a njihova uporaba često je ograničena nuspojavama.

Za razliku od blagog OA, bolesnici s umjereno teškim do teškim osteoartritisom imaju stalnu bol koja značajno narušava funkciju zgloba i kvalitetu života. U ovoj skupini bolesnika liječenje uključuje primjenu oralnih nesteroidnih antireumatika (NSAR) koji predstavljaju zlatni standard farmakološkog liječenja. Navedeni lijekovi učinkovito smanjuju bol, ali povećavaju rizik ishemijskih kardiovaskularnih događaja i mogu oštetiti bubrežnu funkciju. Nadalje, povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja tijekom primjene NSAR zahtijeva primjenu lijekova za zaštitu želuca. Ukoliko je primjena NSAR kontraindicirana moguće je primijeniti opioide ili paracetamol. Opioidi tek djelomično kupiraju bol u OA bolesnika, a povezani su s važnim gastrointestinalnim i kognitivnim nuspojavama te imaju potencijal razvoja ovisnosti. Paracetamol ima ograničenu učinkovitost, a poznato je da može biti povezan s gastrointestinalnim nuspojavama.

Osim NSAR, paracetamola i opioida analgetski učinak u OA ima i intraartikularna primjena glukokortikoida. Međutim, učinci su privremeni, a ponavljajuća primjena može uzrokovati pogoršanje strukturnih oštećenja primjerice, vaskularnu nekrozu. Sistemska primjena glukokortikoida nije pokazala korist u liječenju OA, a isti se lijekovi uglavnom izbjegavaju zbog nuspojava kod dugotrajnog korištenja. U bolesnika u kojih je osteoartritis razvijen na više zglobova posebice ako imaju izražen komorbiditet s kontraindikacijom za NSAR ili su NSAR neučinkoviti preporuka je primjena duloksetina.

U bolesnika s OA-om kuka i koljena kojima nefarmakološki i klasični farmakološki modaliteti liječenja nisu smanjili simptome može se pokušati s intraartikularnom primjenom preparata hijaluronske kiseline i njezinih derivata. Iako rezultati istraživanja učinkovitosti preparata hijaluronske kiseline nisu konzistentni brojne kliničke studije i metaanalize pokazale su učinkovitost po tipu smanjenja boli i to različitim mehanizmima primjerice povećanjem viskoelasticiteta sinovijske tekućine, antinocicepcijskim, protuupalnim i hondroprotektivnim mehanizmom. Glavni nedostatak primjene hijaluronata osim visoke cijene jest to da bolesnici stariji od 65 godina posebice s uznapredovalim radiografskim promjenama imaju lošiju učinkovitost lijeka. Nadalje, moguće nuspojave nakon intraartikularne primjene hijaluronske kiseline uključuju pojačanje boli i otekline (1,5 do 5% injiciranih koljena) te leukocitozu (do 100.000 mm3) u sinovijskoj tekućini uz sterilne kulture i odsutne kristale.

Iako brzo rastu dokazi učinkovitosti (značajno smanjenje boli u koljenu i poboljšanje funkcije) intraartikualrne instilacije plazme bogate trombocitima (PRP) zbog nepostojanja čvrstih dokaza slaba je snaga preporuke klasičnih smjernica za ovu vrstu liječenja. Postoji pretpostavka da bolesnici s manje teškim OA mogu imati veću korist od ove intervencije u usporedbi s pojedincima s naprednijim strukturnim oštećenjem (tj. Kellgren-Lawrenceov indeks > 3).

U bolesnika u kojih je konzervativno liječenje neučinkovito primjenjuju se različite kirurške metode. Vrsta operativnog zahvata ovisi o tipu osteoartritisa, fazi bolesti te kondiciji bolesnika. Artroskopskom toaletom zgloba mogu se tretirati degenerativno promijenjeni menisci, odstraniti promijenjena hrskavica, uz bušenje ili abraziju zglobnih tijela (mikrofrakture) čime se može potaknuti stvaranje hrskavično-fibroznog reparata na mjestu potpunog gubitka hrskavice.

U bolesnika sa simptomima mehaničkog „zaključavanja“ ili blažim zglobnim promjenama preporuča se artroskopski debridement hrskavice ili resekcija degenerativno rascijepljenog meniska.

U slučaju dubljeg oštećenja hrskavice, zajedno sa subhondralnom kosti (područje kosti ispod hrskavice), može se preporučiti mozaik-plastika. To je postupak u sklopu kojeg se radi transplantacija hrskavice zajedno sa subhondralnom kosti s mjesta zdrave hrskavice na mjesto oštećenja.

U umjerenom i srednje teškim osteoartritisu zahvat koji će usporiti napredovanje bolesti je korektivna osteotomija. Navedenom operacijom ispravljaju se deformacije, odnosno loša osovina zgloba te se rasterećuje oštećeni dio zglobne hrskavice. U bolesnika s teškim OA, posebice u osoba poodmakle životne dobi jedna od najučinkovitijih metoda liječenja je zamjena zgloba endoprotezom koja djeluje analgetski i omogućava poboljšanje kvalitete života.

Međutim, kirurški modaliteti liječenja nisu prikladni za sve pacijente i sve zglobove, a osim toga oko 5 % bolesnika nakon artroplastike kuka te oko 20 % bolesnika nakon artroplastike koljena kontinuirano trpi značajnu bol i nakon operativnog zahvata.

Trenutno dostupno liječenje NSAR i lokalnom primjenom glukokortikoida više je palijativno nego bolest modificirajuće. Lijekovi koji mogu smanjiti bol usporavanjem ili sprečavanjem strukturnih promjena još uvijek nisu dostupni. Međutim, sve veće razumijevanje složenih mehanizama koji su temelj OA boli nude širok raspon mogućih novih ciljeva liječenja.

NOVIJE STRATEGIJE LIJEČENJA

S obzirom na više mehanizama doprinosa u OA boli, nije iznenađujuće da niti jedan tretman sam za sebe ne pokazuje djelotvornost za sve pacijente. Zbog navedenog je preporuka kombiniranja pojedinih modaliteta liječenja te korištenje biomarkera pri izboru optimalnih modaliteta kako bi se povećala učinkovitost liječenja.

BIOMARKERI

Biomarkeri se mogu koristiti za određivanje ishoda liječenja tj. biomarkerima bi se trebalo identificirati bolesnike kojima će određeni tretmani liječenja biti optimalni. Međutim, potrebno je daljnje istraživanje kako bi se odredilo koji bi specifični marker mogao biti najkorisniji, Naime, različiti biomarkeri su međusobno povezani, a kombinacije biomarkera mogu se pokazati specifičnijima i osjetljivijima za otkrivanje podtipovima OA pacijenata.

Primjerice, OA pacijenti s pretežno perifernim mehanizmom boli mogu imati kombinaciju lezije subhondralne kosti, sinovitisa i gubitka integriteta hrskavice, dok bolesnici kod kojih dominira centralna bol mogu pokazati promjene kvantitativnih senzorskih testova te dnevni umor.

Krvni biomarkeri upale pokazuju slabu povezanost s ultrazvukom ili MRI dokazanim sinovitisom u OA bolesnika, premda ostaje moguće da specifični cirkulirajući citokini mogu informirati o prirodi utvrđenog sinovitisa te time pokazati specifične ciljeve liječenja.

Sinovitis je identificiran u ranom i u uznapredovalom OA, a povezanost s oštećenjima zgloba ukazuje na čimbenik rizika za strukturalnu progresiju, a ne na karakteristike ograničene na kasnu bolest. Sinovitis i lezija subhondralne kosti su dinamičke promjene u OA, što može varirati od tjedna do tjedna. Povećanje i smanjenje sinovitisa ili lezije subhondralne kosti odgovara mijenjanju OA boli, što upućuje na to da bol može biti pokazatelj OA upalne ili subhondralne "aktivnosti bolesti".

Ponuda tretmana tijekom razdoblja aktivne bolesti mogla bi biti više prihvatljiva za pacijente koji bi mogli doživjeti dugotrajno razdoblje simptomatske remisije i mogu izbjeći rizike od nepotrebnog liječenja.

Dostupni biomarkeri koji mogu definirati upalne, osteohondralne ili neuronalne mehanizme aktivne bolesti mogli bi biti korisni u definiranju aktivne faze OA („flare“).

Slikovni („imaging“) biomarkeri

OA je definiran klinički i radiološki. Iako su za osobe starije od 40 godina bol i krepitacije dovoljni za postavljanje dijagnoze prema bio-mehaničkom modelu OA tehnike vizualizacije zgloba (engl. imaging) u kliničkoj praksi predstavljaju svojevrsni biomarker za OA. Međutim, iako postoji, korelacija između simptoma i radiološkog nalaza OA bolesnika vrlo je slaba. Primjerice, neki bolesnici s izrazitim radiološkim promjenama nemaju jake bolove, s druge strane u bolesnika s jakim bolovima radiološki nalaz može biti minimalan. Nadalje, standardni radiogram objektivizira novonastalu kost (osteofite i sklerozu subhondralne kosti), suženje zglobnog prostora i subhondralne ciste. Osteofiti su najspecifičniji za OA, dok se suženje zglobne pukotine javlja i u drugim bolestima, primjerice u reumatoidnom artritisu (RA). Zglobno suženje sugerira stanjenu zglobnu hrskavicu, ali može biti uzrokovano i ekstruzijom medijalnog meniska. Nadalje, varus deformacija koljena može povećati lateralni zglobni prostor unatoč značajnoj hondropatiji.

Za razliku od standardnog radiograma, magnetska rezonanca (MR) pruža puno detaljniju informaciju o promjenama zglobnih struktura (sinovije, hrskavice, meniska) te otkriva lezije subhondralne kosti u OA bolesnika. Ono što se smatralo edemom kosti sada predstavlja heterogenu patologiju udruženu s fibrovaskularnim zamjenom koštane srži, mikrofrakturama ili povećanom pregradnjom kosti. Nadalje, UZV dijagnostika definira hipertrofiju sinovije, izljev, a PD signal-povećanje protoka što je sve povezano s bolovima u OA, neovisno o radiološkim promjenama. Sve te promjene udružene su s bolovima zgloba, ali glavnu ulogu uz defekt zglobne hrskavice ima sinovitis i lezije subhondralne kosti.

Genski biomarkeri

Genetske razlike između pojedinaca objašnjavaju do 40% boli u OA predstavljajući interakciju između velikog broja genskih lokusa od kojih svaki doprinosi maloj prediktivnoj vrijednosti.

Genetska varijacija može pokazati razlike u emocionalnoj modulaciji, odgovore na placebo ili nuspojave. Cilj upotrebe genotipova u liječenju OA (bilo pojedinačno ili u kombinacijama) je odabir osoba s povoljnim omjerima rizika i koristi za specifične modalitete liječenja. U drugim granama medicine genski biomarkeri su bili najuspješniji s varijantama u pojedinačnim genima, kao što je ilustrirano genotipom tiopurin metiltransferaze koji predviđa rizik toksičnosti od azatioprina.

Biomarkeri iz tjelesnih tekućina

Poznato je da je sistemski upalni odgovor puno manji u OA nego u RA. Međutim, iako je sedimentacija i CRP u bolesnika s OA unutar referentnih vrijednosti te vrijednosti ipak mogu biti povišene uspoređujući ih s osobama bez artritisa. Nadalje, usprkos maloj količini sinovijalne tekućine i nepraktičnosti aspiracija u rutinskom kliničkom radu razina citokina u sinovijalnoj tekućini češće je povezana s boli u OA nego biomarkeri u krvi.

Biomarkeri pregradnje hrskavice u serumu ili urinu, uključujući COMP prediktori su strukturne progresije i progresije boli u OA. OA bol je povezana s povećanim degradacijskim produktima kolagena I, dominantnog koštanog kolagena. Međutim, cirkulirajući biomarkeri kostiju i hrskavice pokazali su samo slabe korelacije s trenutnim simptomima, moguće tek odražavajući podrijetlo iz tkiva koji su pogođeni simptomatskim OA. Iz navedenog se može zaključiti da bi buduća istraživanja trebala definirati one biomarkere koji najbolje predviđaju potrebu za liječenjem ili koji će omogućiti djelotvorno liječenje u kliničkoj praksi.

POTENCIJALNI MODALITETI LIJEČENJA

Sadašnje razumijevanje biokemijskih i staničnih mehanizama koji uzrokuju bol u bolesnika s OA dovelo je do optimizma za razvoj novih i boljih tretmana. Od siječnja 2014. do lipnja 2016. podneseno je više od 500 patenata registriranih diljem svijeta, a odnose se na liječenje OA i biomarkere. Fokus većine ovih patenata može se svrstati u liječenje upale, subhondralne kosti, hrskavice ili osjetilnih živaca.

Liječenje upale u OA

Iako su neke karakteristike zajedničke u reumatoidnom artritisu (RA) i osteoartritisu, sinovitis u OA razlikuje se od onog u RA, a intenzitet upale u OA niži je nego u RA.

Imunološki odgovor u OA je pretežno urođenog tipa, za razliku od stečenog tipa imunološke reakcije u RA. Za razliku od limfocitne infiltracije sinovija OA zgloba infiltrirana makrofazima. Nadalje, profil citokina u sinovijalnoj tekućini obje dijagnoze uključuje povećanu koncentracije faktora tumorske nekroze (TNF) a i interleukin (IL -1) te čimbenike rasta uključujući faktor rasta živaca (NGF), transformirajući faktor rasta (TGF) β i vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF).

Nadalje, intenzivno se istražuju upalni medijatori kao moguće mete liječenja za smanjenje boli i upale. Primjerice, dokazivanjem učinkovitosti TNF-alfa inhibicije na analgeziju i smanjenje progresije strukturnih promjena zglobova u bolesnika s RA pokušalo se s primjenom istih bioloških lijekova (sistemski ili intraartikularno) u bolesnika s OA, ali nisu polučili očekivane rezultate.

Ostali lijekovi za koje se zna da imaju protuupalno bolest modificirajuće djelovanje u RA (hidroksiklorokin ili metotreksat) nude neke obećanja u OA iako se rezultati randomiziranih kontroliranih studija još uvijek očekuju. Primjerice, metotreksat, citostatik koji se koristi kao sidreni lijek u liječenju reumatoidnog artritisa u nekoliko je studija pokazao učinkovitost u liječenju OA. Rezultati testiranja metotreksata u liječenju simptomatskog OA koljena pokazali su analgetski te protuupalni učinak (smanjenja kliničkog sinovitisa) što ukazuje na dvostruku korist metotreksata kao nove terapijske opcije OA.

Liječenje promjena subhondralne kosti

OA je udružen s povećanom aktivnosti osteoklasta unutar subhondralne kosti zbog čega subhondralna kost (engl. BMLs, bone marrow lesions) sve više privlači pozornost kao moguća meta u liječenju OA. U pretkliničkim studijama brojni inhibitori osteoklasta su pokazali analgetsku učinkovitost u OA uključujući bisfosfonate, osteoprotegerin i katepsin te K inihibitori. Rezultati recentnih radova utvrdili su (magnetskom rezonancom) učinkovitost zoledronata u osoba s OA koljena time što je jednom infuzijom zolendronata došlo je do značajnog smanjenja boli unutar 6 mjeseci. Druga studija koristila je neridronat i ukazala na sličnu analgetsku aktivnost. Nadalje, istraživanja su pokazala da stroncij koji ima dvostruki mehanizam djelovanja (antiresorptivni i anabolički) također smanjuje bol u ljudi s OA, ali potencijalni kardiovaskularni rizik ograničava kliničku implementaciju ovog lijeka.

Centralni živčani sustav kao meta liječenja OA

Recentna istraživanja u liječenju OA usmjerena su na inhibiciju centralne senzitizacije kao uzroka neuropatske bolne komponente u OA. Naime, u bolesnika s osteoartritisom dokazana je povećana aktivnost centralnih nociceptora kao odgovor na normalne primarne aferentne ulaze. Primjerice, određeni broj bolesnika trpi bol i nakon artroplastike (20% nakon artroplastike koljena i 5% nakon artroplastike kuka) što je mogući dokaz za centralnu senzitizaciju, sugerirajući da bi jednom razvijena centralna senzitilizacija mogla postati neovisna o tijeku nocicepcije.

Modulacija anksioznosti ili slabog raspoloženja, bilo farmakološki ili putem kognitivne bihevioralne terapije, ima mogućnost poboljšati ne samo emocionalnu komponentu OA boli nego i promjene u središnjoj bolnoj modulaciji. Iako nisu svi antidepresivni ili anksiolitici pokazali analgetičku učinkovitost u OA duloksetin, selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SSNRI) pokazao je značajan analgetski učinak u osoba s OA.

Periferna senzitizacija predstavlja još jednu potencijalnu metu u liječenju OA. Tanezumab je monoklonsko protutijelo (biološka terapija) protiv faktora rasta živaca (engl. NGF nerve growth factor) koji je u kliničkim ispitivanjima OA koljena dokazao analgetski učinak. Nakon kratkotrajnog prekida zbog upitnog sigurnosnog profila lijeka FDA je odobrila nastavak kliničkih ispitivanja koji su u tijeku.

Stanična terapija i regenerativna medicina

Zadnjih godina sve se više govori o personaliziranoj medicini u čijem je sklopu i stanična terapija te regenerativna medicina.

Jedna od metoda stanične terapije jest autologna transplantacija hondrocita. Zahvat se sastoji od nekoliko faza među kojima je prva artroskopska biopsija hrskavičnog tkiva. Iz navedenog tkiva se izoliraju hondrociti koji se uzgajaju in vitro dok se ne dobije dovoljno stanica za reimplantaciju. Konačno, hondrociti se različitim implantacijskim metodama implantiraju u oštećeno područje zglobne hrskavice. U mlađih bolesnika s manje teškim OA ili lokaliziranim područjima degenerativno promijenjene hrskavice rezultati istraživanja pokazali su učinkovitost autologne transplantaciju hondrocita s ciljem odgađanja potrebe za artroplastikom koljena. Najnovije dostupno istraživanje pokazalo je izvrsna klinička poboljšanja nakon transplantacije hondrocita u 72% bolesnika svih kategorija defekata te 81% bolesnika s OA. Navedeni rezultati ukazuju na to da se klasična autologna transplantacija hondrocita može smatrati terapijom i za starije bolesnike.

Nedostatci navedene tehnike uključuju potrebu za višestrukim kirurškim zahvatima, in vitro uzgajanje hondrocita te morbiditet donorskog mjesta uzrokovanog uzimanjem hrskavice.

U istraživanjima regenerativne medicine za liječenje OA matičnim stanicama prvotno su se primjenjivale matične stanice dobivene iz koštane srži. U novije vrijeme zbog složenog i bolnog procesa dobivanja stanica iz koštane srži koriste se matične stanice dobivene iz masnog tkiva. Zahvat primjene matičnih stanica u OA bolesnika započinje prikupljanjem masnog tkiva najčešće iz bolesnikove abdominalne regije. Dobiveno masno tkivo se kratkotrajno obrađuje te aplicira u koljeno bolesnika s degenerativnim promjenama hrskavice. Smatra se da osim masnih stanica (adipocita) navedeno masno tkivo sadrži i perivaskularne stanice (pericite) za koje se smatra da su glavni izvor mezenhimalnih matičnih stanica koje imaju imaju visoku stopu proliferacije, sposobnost hondro-diferencijacije i imunosupresivne aktivnosti.

Iako su preliminarni rezultati ohrabrujući (pokazuju dobar analgetski učinak te poboljšanje funkcije zglobova u OA) za dokazivanje učinkovitosti primjene matičnih stanica u reparaciji hrskavice i regeneraciji kosti potrebna su dodatna istraživanja.

ZAKLJUČAK

Zaključno, navedeni potencijalni lijekovi te stanična i regeneracijska medicina predstavljaju razvojne modalitete liječenja koji imaju prvenstveno analgetski učinak ovisno o mehanizmima OA boli, dok su bolest modificirajući lijekovi i dalje cilj liječenja OA.

Literatura

  1. ammer NM, Bieler T, Beyer N, Midtgaard J. The impact of self-efficacy on physical activity maintenance in patients with hip osteoarthritis - a mixed methods study. Disabil Rehabil 2016; 38:1691.
  2. Damush TM, Perkins SM, Mikesky AE, et al. Motivational factors influencing older adults diagnosed with knee osteoarthritis to join and maintain an exercise program. J Aging Phys Act 2005; 13:45.
  3. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC i sur. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2014;22:363–88.
  4. National Institute for Health and Clinical Excellence. Osteoarthritis: the care and management of osteoarthrhitis in adults. Clinical guideline. London: NICE, 2014. Available from: www.nice.org.uk/guidance/cg177.
  5. Brown GA. AAOS clinical practice guideline: treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline, 2nd edition. J Am Acad Orthop Surg 2013;21(9):577-9.
  6. Bruyere O, Cooper C, Pelletier JP i sur. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin Arthritis Rheum 2014;44:253-63.
  7. Fransen M, McConnel S, Hernandez G, Reichenbach S. Exercise for osteoarthritis of the hip. The Cochrane Collaboration, The Cochrane Library 2014;4:1-52.
  8. Fransen M, McConnel S, Harmer AR, Van der Esch M, Simic M, Bennell KL. Exercise for osteoarthritis of the knee. The Cochrane Collaboration, The Cochrane Library 2015;4:1-146.
  9. Gómez R, Conde J, Scotece M, et al. What's new in our understanding of the role of adipokines in rheumatic diseases? Nat Rev Rheumatol 2011; 7:528.
  10. de Boer TN, van Spil WE, Huisman AM, et al. Serum adipokines in osteoarthritis; comparison with controls and relationship with local parameters of synovial inflammation and cartilage damage. Osteoarthritis Cartilage 2012; 20:846.
  11. http://oa.hwfl.com.au/ (Accessed on September 26, 2016).
  12. Christensen R, Bartels EM, Astrup A, Bliddal H. Effect of weight reduction in obese patients diagnosed with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2007; 66:433.
  13. Derry S, Conaghan P, Da Silva JA, et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016; 4:CD007400.
  14. Roth SH, Fuller P. Diclofenac topical solution compared with oral diclofenac: a pooled safety analysis. J Pain Res 2011; 4:159.
  15. Kienzler JL, Gold M, Nollevaux F. Systemic bioavailability of topical diclofenac sodium gel 1% versus oral diclofenac sodium in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010; 50:50.
  16. Anand P, Bley K. Topical capsaicin for pain management: therapeutic potential and mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin 8% patch. Br J Anaesth 2011; 107:490.
  17. Hochberg MC, Altman RD, April KT i sur. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res 2012;64:465–74.
  18. Callaghan MJ, Parkes MJ, Hutchinson CE i sur. A randomised trial of a brace for patellofemoral osteoarthritis targeting knee pain and bone marrow lesions. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1164-70.
  19. Grazio S. Grubišić F. Elektrostimulacije, transkutana električna nervna stimulacija i biološka povratna sprega. U: Babić-Naglić Đ, ur. Fizikalna i rehabilitacijska medicina. Zagreb: Medicinska naklada; 2013. str. 173-81.
  20. Rosemffet MG, Schneeberger EE, Citera G i sur. Effects of functional electrostimulation on pain, muscular strength, and functional capacity in patients with osteoarthritis of the knee. J Clin Rheumatol 2004;10(5):246-9.
  21. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, et al. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol Int 2010; 30:357.
  22. Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. Osteoarthritis Cartilage 2010; 18 Suppl 1:S28.
  23. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2014; 22:363.
  24. Brown GA. AAOS clinical practice guideline: treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline, 2nd edition. J Am Acad Orthop Surg 2013; 21:577.
  25. Lopez HL. Nutritional interventions to prevent and treat osteoarthritis. Part II: focus on micronutrients and supportive nutraceuticals. PM R 2012; 4:S155.
  26. Levy RM, Khokhlov A, Kopenkin S, et al. Efficacy and safety of flavocoxid, a novel therapeutic, compared with naproxen: a randomized multicenter controlled trial in subjects with osteoarthritis of the knee. Adv Ther 2010; 27:731.
  27. Levy RM, Saikovsky R, Shmidt E, et al. Flavocoxid is as effective as naproxen for managing the signs and symptoms of osteoarthritis of the knee in humans: a short-term randomized, double-blind pilot study. Nutr Res 2009; 29:298.
  28. Grazio S. Preporuke i smjernice za liječenje osteoartritisa. Reumatizam 2015; Suppl 1: 36-45.
  29. Altman RD, Moskowitz R. Intraarticular sodium hyaluronate (Hyalgan) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: a randomized clinical trial. Hyalgan Study Group. J Rheumatol 1998;25:2203-12.
  30. Leopold SS, Redd BB, Warme WJ i sur. Corticosteroid compared with hyaluronic acid injections for the treatment of osteoarthritis of the knee. A prospective, randomized trial. J Bone Joint Surg Am 2003;85-A:1197-203.
  31. Jüni P, Reichenbach S, Trelle S i sur. Efficacy and safety of intraarticular hylan or hyaluronic acids for osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2007;56:3610-9.
  32. 164.Pasquali Ronchetti I, Guerra D, Taparelli F i sur. Morphological analysis of knee synovial membrane biopsies from a randomized controlled clinical study comparing the effects of sodium hyaluronate (Hyalgan) and methylprednisolone acetate (Depomedrol) in osteoarthritis. Rheumatology (Oxford) 2001;40:158-69.
  33. Chevalier X, Jerosch J, Goupille P i sur. Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2010;69:113-9.
  34. Altman RD, Rosen JE, Bloch DA i sur. A double-blind, randomized, saline-controlled study of the efficacy and safety of EUFLEXXA for treatment of painful osteoarthritis of the knee, with an open-label safety extension (the FLEXX trial). Semin Arthritis Rheum 2009; 39:1-9.
  35. Petrella RJ, Petrella M. A prospective, randomized, double-blind, placebo controlled study to evaluate the efficacy of intraarticular hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 2006;33:951-6.
  36. Lundsgaard C, Dufour N, Fallentin E i sur. Intra-articular sodium hyaluronate 2 mL versus physiological saline 20 mL versus physiological saline 2 mL for painful knee osteoarthritis: a randomized clinical trial. Scand J Rheumatol 2008;37:142-50.
  37. Petrella RJ, Cogliano A, Decaria J. Combining two hyaluronic acids in osteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Rheumatol 2008; 27:975-81.
  38. No authors listed. Intra-articular injections for osteoarthritis of the knee. Med Lett Drugs Ther 2006; 48:25-7.
  39. Moreland LW. Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action. Arthritis Res Ther 2003;5:54-67.
  40. Vlak T, Jungić A. Liječenje osteoartritisa viskosuplementacijom. Reumatizam 2006;53(2):91–4.
  41. Wang CT, Lin J, Chang CJ i sur. Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. A meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Joint Surg Am 2004;86-A:538-45.
  42. Pullman-Mooar S, Mooar P, Sieck M. Cleyburn G, Schummacher HR. Are there distinctive inflammatory flares after hylan g-f 20 intraarticular injections? J Rheumatol 2002;29:2611-4.
  43. Wang, X.; Blizzard, L.; Jin, X.; et al. Quantitative Assessment of Knee Effusion-Synovitis in Older Adults: Association with Knee Structural Abnormalities. Arthritis Rheumatol. 2016, 68 (4), 837–844.
  44. Zhang, Y.; Nevitt, M.; Niu, J.; et al. Fluctuation of Knee Pain and Changes in Bone Marrow Lesions, Effusions, and Synovitis on Magnetic Resonance Imaging. Arthritis Rheum. 2011, 63 (3), 691–699.
  45. Thakur, M.; Dawes, J. M.; McMahon, S. B. Genomics of Pain in Osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2013, 21 (9), 1374–1382.
  46. Lindstedt, F.; Berrebi, J.; Greayer, E.; et al. Conditioned Pain Modulation Is Associated with Common Polymorphisms in the Serotonin Transporter Gene. PLoS One 2011, 6 (3), e18252.
  47. Hall, K. T.; Loscalzo, J.; Kaptchuk, T. J. Genetics and the Placebo Effect: The Placebome. Trends Mol. Med. 2015, 21 (5), 285–294.
  48. Nielsen, L. M.; Olesen, A. E.; Branford, R.; et al. Association between Human Pain-Related Genotypes and Variability in Opioid Analgesia: An Updated Review. Pain Pract. 2015, 15 (6), 580–594.
  49. Kraus, V. B.; Collins, J. E.; Hargrove, D.; et al. Predictive Validity of Biochemical Biomarkers in Knee Osteoarthritis: Data from the FNIH OA Biomarkers Consortium. Ann. Rheum. Dis. 2016, 76 (1), 186–195.
  50. Kluzek, S.; Bay-Jensen, A. C.; Judge, A.; et al. Serum Cartilage Oligomeric Matrix Protein and Development of Radiographic and Painful Knee Osteoarthritis. A Community-Based Cohort of Middle-Aged Women. Biomarkers 2015, 20 (8), 557–564.
  51. Tsuchida, A. I.; Beekhuizen, M.; ’t Hart, M. C.; et al. Cytokine Profiles in the Joint Depend on Pathology, but Are Different between Synovial Fluid, Cartilage Tissue and Cultured Chondrocytes. Arthritis Res. Ther. 2014, 16 (5), 441.
  52. Wenham, C. Y.; Grainger, A. J.; Hensor, E. M.; et al. Methotrexate for Pain Relief in Knee Osteoarthritis: An Open-Label Study. Rheumatology (Oxford) 2013, 52 (5), 888–892.
  53. Kingsbury, S. R.; Tharmanathan, P.; Adamson, J.; et al. Hydroxychloroquine Effectiveness in Reducing Symptoms of Hand Osteoarthritis (HERO): Study Protocol for a Randomized Controlled Trial. Trials 2013, 14, 64.
  54. Kingsbury, S. R.; Tharmanathan, P.; Arden, N. K.; et al. Pain Reduction with Oral Methotrexate in Knee Osteoarthritis, a Pragmatic Phase III Trial of Treatment Effectiveness (PROMOTE): Study Protocol for a Randomized Controlled Trial. Trials 2015, 16, 77.
  55. Detert, J.; Klaus, P.; Listing, J.; et al. Hydroxychloroquine in Patients with Inflammatory and Erosive Osteoarthritis of the Hands (OA TREAT): Study Protocol for a Randomized Controlled Trial. Trials 2014, 15, 412.
  56. Petersen, K. K.; Arendt-Nielsen, L.; Simonsen, O.; et al. Presurgical Assessment of Temporal Summation of Pain Predicts the Development of Chronic Postoperative Pain 12 Months after Total Knee Replacement. Pain 2015, 156 (1), 55–61.
  57. Yarnitsky, D.; Granot, M.; Nahman-Averbuch, H.; et al. Conditioned Pain Modulation Predicts Duloxetine Efficacy in Painful Diabetic Neuropathy. Pain 2012, 153 (6), 1193–1198.
  58. Ang, D. C.; Chakr, R.; Mazzuca, S.; et al. CognitiveBehavioral Therapy Attenuates Nociceptive Responding in Patients with Fibromyalgia: A Pilot Study. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2010, 62 (5), 618–623.
  59. Wang, Z. Y.; Shi, S. Y.; Li, S. J.; et al. Efficacy and Safety of Duloxetine on Osteoarthritis Knee Pain: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pain Med. 2015, 16 (7), 1373–1385.
  60. Jiang YZ, Zhang SF, Qi YY et al. Cell transplantation for articular cartilage defects: principles of past, present, and future practice. Cell Transplant 2011; 20: 593–607.
  61. Marlovits S, Zeller P, Singer P et al. Cartilage repair: generations of autologous chondrocyte transplantation. Eur J Radiol 2006; 57: 24–31.
  62. Davies-Tuck ML, Wluka AE, Wang Y i sur. The natural history of cartilage defects in people with knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16:337- 42.
  63. Gikas PD, Bayliss L, Bentley G, Briggs TW. An overview of autologous chondrocyte implantation. J Bone Joint Surg Br 2009;91:997-1006.
  64. Mackay AM, Beck SC, Murphy JM et al. Chondrogenic differentiation of cultured human mesenchymal stem cells from marrow. Tissue Eng 1998; 4: 415–428.
  65. Lee RH, Kim B, Choi I et al. Characterization and expression analysis of mesenchymal stem cells from human bone marrow and adipose tissue. Cell Physiol Biochem 2004;14: 311–324.
  66. De Bari C, Dell'Accio F, Tylzanowski P et al. Multipotent mesenchymal stem cells from adult human synovial membrane. Arthritis Rheum 2001; 44: 1928–1942.
  67. Koh YG, Choi YJ. Infrapatellar fat pad-derived mesenchymal stem cell therapy for knee osteoarthritis. Knee 2012; 19: 902–907.
  68. Temenoff JS, Mikos AG. Review: tissue engineering for regeneration of articular cartilage. Biomaterials 2000; 21: 431–440.
  69. Koh YG, Jo SB, Kwon OR et al. Mesenchymal stem cell injections improve symptoms of knee osteoarthritis. Arthroscopy 2013; 29: 748–755.

OGLASI
Ibuxin RapidAndol PROBisolex
OGLAS
Gastal
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: