x

SPECIJALIZACIJE

x

Utjecaj eplerenona na kalij

  Ivan Klarić, dr. med. spec. kardiolog

  22.08.2018.

Eplerenon siguran lijek ukoliko se pridržavamo uputa proizvođača o praćenju razina kalija i kreatinina u serumu.

Utjecaj eplerenona na kalij

Na kongresu o zatajivanju srca Europskog kardiološkog društva (ESC) koji se održao u Firenci, u Italiji, 21. svibnja 2016. preporučen je koncept ranog započinjanja adekvatne terapije (1). Zatajivanje srca je jedan od većih javnozdravstvenih problema s prevalencijom od 1-2% i incidencijom više od 10% u osoba starijih od 70 godina. Uvedena je nova podjela zatajivanja srca u tri skupine: HFrEF (Heart Failure with reduced Ejection Fraction, zatajivanje srca s reduciranom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke <40%), HFpEF (Heart Failure with preserved Ejection Fraction, zatajivanje srca sa očuvanom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke >50%), te nova skupina sa srednjim rasponom EF (40-49%).

Farmakološko liječenje zatajivanje srca sastoji se od:

  • diuretika kao simptomatske terapije
  • neurohormonalnih antagonista (ACEi/ARB, beta-blokatori i antagonisti mineralokortikosteroidnih receptora – MRA) koji dokazano produžuju preživljenje bolesnika radi čega su poznati kao lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti. MRA se dodaju u idućem koraku kada perzistiraju simptomi zatajivanja srca i pod uvjetom da je LVEF < 35%.
  • ako i nadalje perzistiraju simptomi zatajivanja srca uvedena je nova skupina ARNI (inhibitori neprilizina i angiotenzinskih receptora) umjesto ACEi/ARB. Valja razmotriti potrebu za resinhronizacijskom terapijom (engl. Cardiac Resynchronisation Therapy (CRT) - sinus ritam sa QRS intervalom širim od 130 ms)
  • ivabradin se preporuča u bolesnika kada susrećemo povišenu frekvenciju srčanog rada (više od 70/min) s reduciranom sistoličkom funkcijom LK (EFLV <35%) u sinus ritmu
  • ako su i nadalje prisutni simptomi zatajenja srca treba razmotriti uvođenje digoksina ili hidralazin/izosorbid-dinitrata ili LVAD (uređaj za srčanu potporu) ili transplantacija srca

Diuretici

Diureticima se smatraju one tvari koje uz izlučivanje vode dovode do povećanja izlučivanja i soli u prvom redu natrij klorida koji je odgovoran za osmolalnost izvanstanične tekućine.

Prema mehanizmu i mjestu djelovanja diuretike dijelimo na 5 skupina:

  • inhibitore karboanhidraze,
  • diuretike Henleove petlje,
  • tiazide i tiazidima slične diuretike,
  • duretike koji čuvaju kalij,
  • osmotske diuretike (manitol).

FDA je 2002. odobrio još jedan antagonist aldosterona – eplerenon, koji predstavlja drugu generaciju takvih lijekova (2).

Cilj ovog članka temelji se posebno na diureticima koji osim svog simptomatskog djelovanja imaju još i značaj na smanjenje kardiovaskularnog pobola i smrtnosti nakon preboljelog infarkta miokarda.

Mehanizam djelovanja eplerenona

Angiotenzin II potentan je vazoaktivni peptid koji uzrokuje konstrikciju krvnih žila (rezultirajući porastom krvnog tlaka), no stimulira i sekreciju aldosterona.

Mineralokortikoidi uzrokuju retenciju vode i soli lučenjem kalijevih i vodikovih iona vezivanjem za specifične mineralokortikoidne receptore (MR) (3).

Mineralokortikoidi su razred steroidnih hormona karakterizirani utjecajem na ravnotežu vode i soli u tijelu. Najvažniji mineralokortikoid u čovjeka jest aldosteron, iako i brojni drugi hormoni (npr. progesteron i deoksikortikosteron) imaju mineralokortikoidne učinke.

Sinteza aldosterona zbiva se u zoni glomerulozi kore nadbubrežne žlijezde (4). Njegovu sekreciju umjereno potiče ACTH (adrenokortikotropni hormon), no za razliku od glukokortikoida, plazmatske koncentracije aldosterona nisu dostatne za značaju negativnu povratnu spregu na lučenje ACTH. Bez ACTH lučenje aldosterona pada približno na polovinu normalne vrijednosti.

Najvažniji poticaj za lučenje aldosterona jest renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS), tj. poticaj lučenja aldosterona pod utjecajem angiotenzina II. Kada je volumen krvi nizak, jukstaglomerularne stanice bubrega aktiviraju prorenin i luče renin direktno u cirkulaciju. Plazmatski renin zatim provodi konverziju angiotenzinogena (kojeg otpušta jetra) u angiotenzin I. Njega pak enzim ACE (angiotenzin konvertirajući enzim) u plućima konvertira u angiotenzin II. Angiotenzin II potentan je vazoaktivni peptid koji uzrokuje konstrikciju krvnih žila (rezultirajući porastom krvnog tlaka), no stimulira i sekreciju aldosterona.

Mehanizam djelovanja mineralokortikoidnih receptora

Eplerenon i spirinolakton blokiraju biološki učinak aldosterona, te se tvari nazivaju antagonistima aldosterona.

U Republici Hrvatskoj su trenutno dostupna dva antagonista mineralokortikoidnih receptora, spironolakton i eplerenon. Epitelne stanice u uzlaznom kraku nefrona i sabirnim kanalićima sadrže citosolne MR sa visokim afinitetom za aldosteron.

Stanice u ovom području nefrona apsorbiraju natrij preko Na-kanala epitelne luminalne membrane (ENaC – engl. Epithelial Na Channels). Utok natrija preko luminalne membrane dovodi do negativnog naboja u lumenu što dovodi do reapsorpcije iona klora (Cl-) i lučenja kalija. Citoplazmatski natrij se transportira kroz bazalnu membranu Na/K-pumpom. Ekspresiju gena za ENaC regulira aldosteron. Aldosteron ulazi u epitelnu stanicu kroz bazalnu membranu i veže se za MR; kompleks MR-aldosteron se translocira u jezgru stanice gdje regulira ekspresiju višestrukih produkata gena koji se zovu bjelančevine inducirane aldosteronom (AIP – engl. Aldosteron-Induced Proteins). Ukupni učinak AIP je povećanje protoka natrijevih iona kroz luminalnu membranu i aktivnosti Na/K-pumpe bazalne membrane. Posljedično tome povećan je transepitelijalni transport NaCl, te se povećava negativni transepitelijalni naboj koji privlači pozitivne ione kalija čime se potiče njihovo lučenje (5).

Spironolakton i eplerenon kompetitivno inhibiraju vezivanje aldosterona za MR. Za razliku od kompleksa MR-aldosteron, kompleks MR-eplerenon onemogućava sintezu AIP. Kako na taj način eplerenon i spirinolakton blokiraju biološki učinak aldosterona, te se tvari nazivaju antagonistima aldosterona. Antagonisti MR su jedini diuretici koji ne zahtijevaju pristup tubularnom lumenu kako bi potaknuli diurezu.

Učinak na ekskreciju urina

Antagonisti mineralokortikosteroidnih receptora imaju malo ili nimalo učinka na renalnu hemodinamiku i ne mijenjaju tubuloglomerularnu povratnu spregu.

Učinak antagonista MR na ekskreciju urina je vrlo sličan učinku diuretika Henleove petlje. Ipak, za razliku od njih, klinička učinkovitost antagonista MR je funkcija endogene razine aldosterona. Što je viša razina endogenog aldosterona, to je veći učinak antagonista MR na ekskreciju urina. Antagonisti mineralokortikosteroidnih receptora imaju malo ili nimalo učinka na renalnu hemodinamiku i ne mijenjaju tubuloglomerularnu povratnu spregu (6).

Drugi učinci

Za bolesnike s oštećenjem sistoličke funkcije lijeve klijetke liječenje eplerenonom se mora započeti dozom 25 mg 1x dnevno i titrirati do ciljane doze 50 mg 1x dnevno po mogućnosti unutar 4 tjedna, uzimajući u obzir razinu kalija u serumu. Liječenje eplerenonom obično treba započeti unutar 3-14 dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Eplerenon ima manji afinitet prema receptorima progesterona i androgena i stoga uzrokuje manje izražene neželjene učinke u odnosu na spironolakton, kao što su ginekomastija, impotencija ili nepravilnosti menstrualnog ciklusa i to zahvaljujući 9,11-epoksi-grupi (<1%). Terapeutske koncentracije antagonista MR u plazmi blokiraju HERG gen koji sudjeluje u formiranju K+ kanala čime se objašnjava antiaritmijski učinak eplerenona u srčanom zatajenju. Visoke koncentracije eplerenona mogu ometati biosintezu steroida inhibirajući citokrom P450 (7).

Diuretici koji čuvaju kalij predstavljaju drugu generaciju antagonista aldosterona, sintetski su steroidi koji se kompetitivno vežu za receptorska mjesta na citoplazmatskim receptorima u stanicama sabirnih kanalića. Onemogućavaju vezivanje aldosterona pri čemu dolazi do smanjene resorpcije natrija i smanjenog izlučivanja kalija i vodikovih iona. Obzirom da im je učinak slab, kombinacija s drugim diureticima ima dobar učinak. Indiciran je u stanjima kongestivnog zatajivanja srca i stanjima nakon infarkta miokarda.

U smanjenju rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta dvije su terapijske indikacije: kao dodatak optimizacije medikamentne terapije u odraslih bolesnika sa kroničnim zatajivanjem srca (NYHA – New York Heart Association) i sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF <30%) i stabilnih bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF <40%), a sa znakovima zatajivanja srca nakon preboljelog infarkta miokarda (8).

Za bolesnike s oštećenjem sistoličke funkcije lijeve klijetke liječenje eplerenonom se mora započeti dozom 25 mg 1x dnevno i titrirati do ciljane doze 50 mg 1x dnevno po mogućnosti unutar 4 tjedna, uzimajući u obzir razinu kalija u serumu. Liječenje eplerenonom obično treba započeti unutar 3-14 dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Preporuča se povremeno praćenje kalija, natrija, ureje i kreatinina. Vrijednosti kalija u serumu 5,0-5,4 mmol/L održavanje bez prilagođavanja doze, a nakon prekida primjene eplerenona zbog serumske vrijednosti kalija >6 mmol/L eplerenon se ponovo može početi primjenjivati u dozi od 25 mg svaki drugi dan kad vrijednosti kalija padnu ispod 5 mmol/L.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30-60 mL/min) mora se započeti s dozom od 25 mg svaki drugi dan, a za bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min) eplerenon je kontraindiciran. Eplerenon se ne može dijalizirati. U slučaju istodobnog liječenja blagim do umjerenim CYP3A4 inhibitorima (amiodaron, diltiazem, verapamil) liječenje se može započeti dozom od 25 mg 1x dnevno.

Prema rezultatima randomiziranog kliničkog ispitivanja EMPHASIS-HF koji su objavljeni 2011. godine (9), a koje je ispitivalo kliničku učinkovitost eplerenona, od neželjenih učinaka zabilježeni su hiperkalemija (8,0%), hipokalemija (1,2%), bubrežno zatajivanje (2,8%), hipotenzija (3,4%), te ginekomastija ili drugi poremećaji grudiju (0,7%), od kojih je jedino hiperkalemija bila statistički značajnija u odnosu na kontrolnu skupinu.

Temeljem tih podataka, možemo zaključiti da je eplerenon siguran lijek ukoliko se pridržavamo uputa proizvođača o praćenju razina kalija i kreatinina u serumu.

Literatura

1. Ružić A, Dalmatin R, Zaputović L. Europske smjernice za zatajivanje srca 2016. – što je novo?, Medicus 2016;25:199-206
2. Funder, J.W. Mineralocorticoid receptor antagonists: emerging roles in cardiovascular medicine.Integr. Blood Press. Control. 2013;6:129–138.
3. Sica, D.A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effects on potassium homeostasis. Heart Fail. Rev. 2005;10:23–29.
4. Baudrand, Rene, et al. "Aldosterone's mechanism of action: roles of lysine-specific demethylase 1, caveolin and striatin." Current opinion in nephrology and hypertension 23.1 (2014): 32-37.
5. Breitenbach, Simon, Frank Lehmann-Horn, and Karin Jurkat-Rott. "Eplerenone repolarizes muscle membrane through Na, K-ATPase activation by Tyr10 dephosphorylation." Acta Myologica35.2 (2016): 86.
6. Jokinen, Viljami, et al. "Do diuretics have antinociceptive actions: Studies of spironolactone, eplerenone, furosemide and chlorothiazide, individually and with oxycodone and morphine." Basic & clinical pharmacology & toxicology 120.1 (2017): 38-45
7. Seferovic, Petar M., et al. "Mineralocorticoid receptor antagonists, a class beyond spironolactone—Focus on the special pharmacologic properties of eplerenone." International journal of cardiology 200 (2015): 3-7.
8. Girerd, Nicolas, et al. "Clinical benefits of eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms when initiated shortly after hospital discharge: analysis from the EMPHASIS-HF trial." European heart journal 36.34 (2015): 2310-2317.
9. Zannad, Faiez i sur. "Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms." New England Journal of Medicine 364.1 (2011): 11-21.

OGLASI
Andol PROIbuxin RapidGastal
OGLAS
Maxflu
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: