Prof.dr.sc. Radovan Vrhovac, dr. med.
11.06.2017.
Invazivna kandidoza je najčešća gljivična infekcija hospitaliziranih bolesnika u razvijenome svijetu. Ona uključuje kandidemiju, koja je najčešći oblik ove infekcije i kandidozu dubokih tkiva koja nastaje ili hematogenom diseminacijom ili izravnom inokulacijom gljivičnog mikroorganizma u inače sterilan prostor.
Oboljeli od invazine kandidoze imaju i uz antifungalnu terapiju vrlo visok mortalitet, oko 40%. Neke od okolnosti koje u pridonose visokom mortalitetu su povećanje incidencije ne-albicans sojeva kao što su C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis i drugih (3) te razvoj rezistencije na antifungalne lijekove.
Prema epidemiološkim studijama, incidencija invazivne kandidoze kreće se od 2 i 14 slučajeva na 100.000 stanovnika, a za kandidemiju se obično kaže kako se radi o četvrtoj najčešćoj pojedinačnoj infekciji krvotoka (4-6). Prisustvo centralnih venskih katetera, nedavni kirurški zahvat te primjena antibakterijskih lijekova širokog spektra najveći su čimbenici rizika za razvoj kandidemije. Ovi i drugi faktori rizika prikazani su na tablici 2
Tablica 2 Čimbenici rizika za invazivnu kandidozu
Čimbenici rizika za invazivnu kandidozu |
Stanje nakon abdominalne operacije, akutni nekrotizirajući pankreatitis |
Opće loše stanje, produljen boravak u jedinici intenzivnog liječenja, APACHE II score ≥20 |
Zloćudna bolest |
Nedonoščad i novorođenčad |
Centralni venski kateter |
Parenteralna prehrana |
Korištenje antibiotika širokog spektra |
Šećerna bolest |
Neutropenija |
Hipogamaglobulinemija |
Hemodijaliza |
Kolonizacija Candidom, osobito ako je multifokalna |
Različiti sojevi Candide razlikuju se po svojoj virulenciji, C. parapsilosis i C. krusei su manje virulentne nego C. albicans, C. tropicalis i C. glabrata (7) što se očituje niskim mortalitetom bolesnika s kandidemijom uzrokovanom C. parapsilosis, kao i činjenicom da se infekcije C. krusei javljaju isključivo u duboko imunokompromitiranih bolesnika prethodno izloženih nekom azolu (8). Novije studije ukazuju i na sklonost kandida infekcijama bolesnika koji imaju promjene samo u jednoj nukleotidnoj bazi (eng. single-nucleotide polymorphisms, SNPs) u toll-like receptoru 1-interferon-gama putu (9) te kod onih koji zbog polimorfizama gena imaju pojačanu sintezu protuupalnog citokina interleukina-10 ili smanjenu sintezu proupalnog interleukina-12b (10).
U dijagnostici invazivne kandidoze na raspolaganju su metode izravne detekcije, kao npr. kulture primarno sterilnih uzoraka te neizravne metode detekcije koje koriste surogatne biljege kao beta-D-glukan, Candida mannan i anti-mannan ili pak metode lančane reakcije polimeraze (PCR) (11). Kultivacija gljivičnog mikroorganizma jedina omogućuje testiranje osjetljivosti na pojedine antifungike, no osjetljivost je ove metode relativno niska, od 21-71% (12). PCR metode nisu široko prihvaćene budući da ih ima više, a sve nisu do kraja validirane i standardizirane (13).
Nekoliko je opservacijskih, kohortnih studija pokazalo kako je za uspjeh terapije uz kontrolu ishodišta infekcije i odabir djelotvonog antifungalnog lijeka iznimno važan rani početak liječenja, zasnovan na kliničkim simptomima ili biomarkerima (14-19). Nema randomiziranih kliničkih ispitivanja koja bi odgovorila na pitanje koliko se može čekati s ispravnim liječenjem nakon postavljanja sumnje na gljivičnu infekciju, no u slučaju prisutnosti rizičnih čimbenika i izražene sumnje na infekciju kandidom smatra se da liječenje valja započeti unutar 72 sata, a kod visoko rizičnih osoba i septičkog oblika bolesti unutar 48 sati.
Više je randomiziranih studija istraživalo djelotvornost pojedinih antifungika u invazivnoj kandidozi (20-24). Njihove rezultate treba oprezno interpretirati budući da su provedene na relativno malom broju bolesnika. Betts i suradnici su pokazali kako perzistentna neutropenija značajno pogoršava ishod liječenja (25).
Kod bolesnika koji prethodno nisu primali azole, liječenje se može započeti flukonazolom, no s obzirom na promjenu fungalne epidemiologije, u današnje se vrijeme sve češće liječenje započinje ehinokandinima, osobito kod onih bolesnika koji su primali kemoprofilaksu azolima. Ranija profilaktička primjena azola povezana je s većim rizikom infekcije uzrokovane kandidom rezistentnom na azole. Lipidni oblici amfotericina B predstavljaju alternativni način liječenja. Nakon identifikacije kandide i osjetljivosti na pojedine antifungike terapija se može prilagoditi. Za istaknuti je kako su Candida krusei i Candida glabrata sve češće uzrok invazivnih infekcija, a budući da su rezistentne na flukonazol, ehinokandini predstavljaju terapijsku skupina izbora u njihovom liječenju. Infekcije C. Parapsylosis povezane su često s primjenom centralnih venskih katetera i parenteralnom prehranom pa se na prvom mjestu preporuča vađenje katetera nakon čega bolesnik često postane spontano afebrilan te dolazi do eradikacije kandidemije. U tih je bolesnika opravdano provesti liječenje flukonazolom tijekom 7-10 dana.
Većina studija bazirana je na primjeni antifungika 14 dana od zadnje pozitivne hemokulture (26-28). Za invazivnu kandidozu bez metastatskih žarišta smatra se da je to dovoljno trajanje liječenja, a kod bolesnika s neutropenijom se načelno preporuča da liječenje traje 14 dana nakon oporavka neutropenije. U bolesnika s metastatskim žarištima liječenje treba trajati 6 tjedana do 6 mjeseci, a treba razmotriti i kombinaciju s kirurškim liječenjem.
Kod bolesnika kod kojih postoji sumnja na invazivnu kandidozu treba pregledati i oko kako bi se isključio endoftalmitis, budući da se on javlja kod 4-29% bolesnika s kandidemijom (29). U slučaju ove komplikacije, treba znati da flukonazol i vorikonazol postižu zadovoljavajuće intravitrozne koncentracije, za razliku od ehinokandina (29). U slučaju infekcije rezistentnim uzročnicima, preporuča se sustavna primjena amfotericina B u kombinaciji s intravitroznom primjenom ovoga lijeka te vitrektomijom.
Peritonitis uzrokovan kandidama javlja se kao komplikacija intraabdominalnih kirurških zahvata kod bolesnika s perforacijom crijeva te kod bolesnika kod kojih se provodi kontinuirana peritonealna dijaliza. Klljučno je da se liječenje započne na vrijeme, a ekstrapolacijom rezultata iz studija invazivne kandidoze u kojima su bili uključeni i bolesnici s peritonitisom može se zaključiti da bi se peritonitis uzrokovan C. albicans mogao liječiti flukonazolom, a onaj uzrokovan non-albicans sojevima treba liječiti ehinokandininima (30).
Kandida endokarditis javlja se rijetko, najčešće kod intravenskih ovisnika, bolesnika s umjetnim zalistcima ili intraventrikularnim uređajima (31). Uz sustavnu primjenu antifungika vrlo je važno pravodobno zamijeniti.