Invazivna kandidoza

Oboljeli od invazine kandidoze imaju i uz antifungalnu terapiju vrlo visok mortalitet, oko 40%. Neke od okolnosti koje u pridonose visokom mortalitetu su povećanje incidencije ne-albicans sojeva kao što su C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis i drugih (3) te razvoj rezistencije na antifungalne lijekove.

Prema epidemiološkim studijama, incidencija invazivne kandidoze kreće se od 2 i 14 slučajeva na 100.000 stanovnika, a za kandidemiju se obično kaže kako se radi o četvrtoj najčešćoj pojedinačnoj infekciji krvotoka (4-6). Prisustvo centralnih venskih katetera, nedavni kirurški zahvat te primjena antibakterijskih lijekova širokog spektra najveći su čimbenici rizika za razvoj kandidemije. Ovi i drugi faktori rizika prikazani su na tablici 2

Tablica 2  Čimbenici rizika za invazivnu kandidozu

Čimbenici rizika za invazivnu kandidozu

Stanje nakon abdominalne operacije, akutni nekrotizirajući pankreatitis

Opće loše stanje, produljen boravak u jedinici intenzivnog liječenja, APACHE II score ≥20

Zloćudna bolest

Nedonoščad i novorođenčad

Centralni venski kateter

Parenteralna prehrana

Korištenje antibiotika širokog spektra

Šećerna bolest

Neutropenija

Hipogamaglobulinemija

Hemodijaliza

Kolonizacija Candidom, osobito ako je multifokalna

Različiti sojevi Candide razlikuju se po svojoj virulenciji, C. parapsilosis i C. krusei su manje virulentne nego C. albicans, C. tropicalis i C. glabrata (7) što se očituje niskim mortalitetom bolesnika s kandidemijom uzrokovanom C. parapsilosis, kao i činjenicom da se infekcije C. krusei javljaju isključivo u duboko imunokompromitiranih bolesnika prethodno izloženih nekom azolu (8). Novije studije ukazuju i na sklonost kandida infekcijama bolesnika koji imaju promjene samo u jednoj nukleotidnoj bazi (eng. single-nucleotide polymorphisms, SNPs) u toll-like receptoru 1-interferon-gama putu (9) te kod onih koji zbog polimorfizama gena imaju pojačanu sintezu protuupalnog citokina interleukina-10 ili smanjenu sintezu proupalnog interleukina-12b (10).

U dijagnostici invazivne kandidoze na raspolaganju su metode izravne detekcije, kao npr. kulture primarno sterilnih uzoraka te neizravne metode detekcije koje koriste surogatne biljege kao beta-D-glukan, Candida mannan i anti-mannan ili pak metode lančane reakcije polimeraze (PCR) (11). Kultivacija gljivičnog mikroorganizma jedina omogućuje testiranje osjetljivosti na pojedine antifungike, no osjetljivost je ove metode relativno niska, od 21-71% (12). PCR metode nisu široko prihvaćene budući da ih ima više, a sve nisu do kraja validirane i standardizirane (13).

Nekoliko je opservacijskih, kohortnih studija pokazalo kako je za uspjeh terapije uz kontrolu ishodišta infekcije i odabir djelotvonog antifungalnog lijeka iznimno važan rani početak liječenja, zasnovan na kliničkim simptomima ili biomarkerima (14-19). Nema randomiziranih kliničkih ispitivanja koja bi odgovorila na pitanje koliko se može čekati s ispravnim liječenjem nakon postavljanja sumnje na gljivičnu infekciju, no u slučaju prisutnosti rizičnih čimbenika i izražene sumnje na infekciju kandidom smatra se da liječenje valja započeti unutar 72 sata, a kod visoko rizičnih osoba i septičkog oblika bolesti unutar 48 sati.

Više je randomiziranih studija istraživalo djelotvornost pojedinih antifungika u invazivnoj kandidozi (20-24). Njihove rezultate treba oprezno interpretirati budući da su provedene na relativno malom broju bolesnika. Betts i suradnici su pokazali kako perzistentna neutropenija značajno pogoršava ishod liječenja (25).

Kod bolesnika koji prethodno nisu primali azole, liječenje se može započeti flukonazolom, no s obzirom na promjenu fungalne epidemiologije, u današnje se vrijeme sve češće liječenje započinje ehinokandinima, osobito kod onih bolesnika koji su primali kemoprofilaksu azolima. Ranija profilaktička primjena azola povezana je s većim rizikom infekcije uzrokovane kandidom rezistentnom na azole. Lipidni oblici amfotericina B predstavljaju alternativni način liječenja. Nakon identifikacije kandide i osjetljivosti na pojedine antifungike terapija se može prilagoditi. Za istaknuti je kako su Candida krusei i Candida glabrata sve češće uzrok invazivnih infekcija, a budući da su rezistentne na flukonazol, ehinokandini predstavljaju terapijsku skupina izbora u njihovom liječenju. Infekcije C. Parapsylosis povezane su često s primjenom centralnih venskih katetera i parenteralnom prehranom pa se na prvom mjestu preporuča vađenje katetera nakon čega bolesnik često postane spontano afebrilan te dolazi do eradikacije kandidemije. U tih je bolesnika opravdano provesti liječenje flukonazolom tijekom 7-10 dana.

Većina studija bazirana je na primjeni antifungika 14 dana od zadnje pozitivne hemokulture (26-28). Za invazivnu kandidozu bez metastatskih žarišta smatra se da je to dovoljno trajanje liječenja, a kod bolesnika s neutropenijom se načelno preporuča da liječenje traje 14 dana nakon oporavka neutropenije. U bolesnika s metastatskim žarištima liječenje treba trajati 6 tjedana do 6 mjeseci, a treba razmotriti i kombinaciju s kirurškim liječenjem.

Kod bolesnika kod kojih postoji sumnja na invazivnu kandidozu treba pregledati i oko kako bi se isključio endoftalmitis, budući da se on javlja kod 4-29% bolesnika s kandidemijom (29). U slučaju ove komplikacije, treba znati da flukonazol i vorikonazol postižu zadovoljavajuće intravitrozne koncentracije, za razliku od ehinokandina (29). U slučaju infekcije rezistentnim uzročnicima, preporuča se sustavna primjena amfotericina B u kombinaciji s intravitroznom primjenom ovoga lijeka te vitrektomijom.

Peritonitis uzrokovan kandidama javlja se kao komplikacija intraabdominalnih kirurških zahvata kod bolesnika s perforacijom crijeva te kod bolesnika kod kojih se provodi kontinuirana peritonealna dijaliza. Klljučno je da se liječenje započne na vrijeme, a ekstrapolacijom rezultata iz studija invazivne kandidoze u kojima su bili uključeni i bolesnici s peritonitisom može se zaključiti da bi se peritonitis uzrokovan C. albicans mogao liječiti flukonazolom, a onaj uzrokovan non-albicans sojevima treba liječiti ehinokandininima (30).

Kandida endokarditis javlja se rijetko, najčešće kod intravenskih ovisnika, bolesnika s umjetnim zalistcima ili intraventrikularnim uređajima (31). Uz sustavnu primjenu antifungika vrlo je važno pravodobno zamijeniti.

Literatura

1. 1. Leroy O, Gangneux J-P, Montravers P, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006). Crit Care Med 2009;37:1612-1618 
2. Kullberg BJ, Arendrup MC. Invasive Candidiasis. NEJM 2015 373(15):1445-56. doi: 10.1056/NEJMra1315399. In;
3. Yapar N. Epidemiology and risk factors for invasve candidiasis. Ther Clin Risk Manag 2014; 10:95-105.
4. Arendrup MC. Epidemiology of invasive candidiasis. Curr Opin Crit Care 2010;16:445-452
5. Cleveland AA, Harrison LH, Farley MM, et al. Declining incidence of candidemia and the shifting epidemiology of Candida resistance in two US metropolitan areas, 2008-2013: results from population-based surveillance. PLoS One 2015;10:e0120452-e0120452
6. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39:309-317
7. Arendrup MC, Horn T, Frimodt-Møller N. In vivo pathogenicity of eight medically relevant Candida species in an animal model. Infection 2002;30:286-291
8. Arendrup MC, Sulim S, Holm A, et al. Diagnostic issues, clinical characteristics, and outcomes for patients with fungemia. J Clin Microbiol 2011;49:3300-3308
9. Plantinga TS, Johnson MD, Scott WK, et al. Toll-like receptor 1 polymorphisms increase susceptibility to candidemia. J Infect Dis 2012;205:934-943
10. Johnson MD, Plantinga TS, van de Vosse E, et al. Cytokine gene polymorphisms and the outcome of invasive candidiasis: a prospective cohort study. Clin Infect Dis 2012;54:502-510
11. Cuenca-Estrella M, Verweij PE, Arendrup MC, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin Microbiol Infect 2012;18:Suppl 7:9-18
12. Clancy CJ, Nguyen MH. Finding the “missing 50%” of invasive candidiasis: how nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and transform patient care. Clin Infect Dis 2013;56:1284-129
13. Avni T, Leibovici L, Paul M. PCR diagnosis of invasive candidiasis: systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol 2011;49:665-670
14. Garey KW, Rege M, Pai MP, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006;43:25-31
15. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012;54:1110-1122
16. Puig-Asensio M, Pemán J, Zaragoza R, et al. Impact of therapeutic strategies on the prognosis of candidemia in the ICU. Crit Care Med 2014;42:1423Kollef 2012,
17. Kollef M, Micek S, Hampton N, Doherty JA, Kumar A. Septic shock attributed to Candida infection: importance of empiric therapy and source control. Clin Infect Dis 2012;54:1739-1746
18. Taur Y, Cohen N, Dubnow S, Paskovaty A, Seo SK. Effect of antifungal therapy timing on mortality in cancer patients with candidemia. Antimicrobial agents and chemotherapy. Jan 2010;54(1):184-190.
19. Hsu DI, Nguyen M, Nguyen L, Law A, Wong-Beringer A. A multicentre study to evaluate the impact of timing of caspofungin administration on outcomes of invasive candidiasis in non-immunocompromised adult patients. The Journal of antimicrobial chemotherapy. Aug 2010;65(8):1765-1770.
20. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. The New England journal of medicine. Dec 19 2002;347(25):2020-2029.
21. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. May 5 2007;369(9572):1519-1527,
22. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Oct 1 2007;45(7):883-893.
23. Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med. 1996 Aug;101(2):170-6.
24. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. The New England journal of medicine. Sep 30 2004;351(14):1391-1402.
25. Betts R, Glasmacher A, Maertens J, et al. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or invasive Aspergillus infections in neutropenic patients. Cancer. Jan 15 2006;106(2):466-473.
26. Reboli AC, Shorr AF, Rotstein C, et al. Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. BMC infectious diseases. 2011;11:261.
27. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet. Oct 22-28 2005;366(9495):1435-1442.
28. Pagano L, Fianchi L, Fanci R, et al. Caspofungin for the treatment of candidaemia in patients with haematological malignancies. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Mar 2010;16(3):298-301.
29. Rodriguez-Adrian LJ, King RT, Tamayo-Derat LG, Miller JW, Garcia CA, Rex JH. Retinal lesions as clues to disseminated bacterial and candidal infections: frequency, natural history, and etiology. Medicine. May 2003;82(3):187-202.
30. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. The New England journal of medicine. Jun 14 2007;356(24):2472-2482.
31. Baddley JW, Benjamin DK, Jr., Patel M, et al. Candida infective endocarditis. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. Jul 2008;27(7):519-529.