x
x

Inhibitori aromataze u liječenju raka dojke

  Mislav Čonkaš, dr.med.

  17.08.2012.

Hormonska terapija tumora dojke spada u jedno od najuspješnijih područja liječenja. Kao rezultat racionalnog razvoja lijekova nastala je treća generacija lijekova koji inhibiraju enzim aromatazu, odgovornog za biosintezu estrogena, s velikom specifičnošću. Inhibitori aromataze danas predstavljaju aktivnu i pouzdanu terapijsku opciju sa značajnim kliničkim benefitom u liječenju postmenopauzalnih bolesnica sa nediseminiranim, te lokalno recidivirajućim i metastatskim rakom dojke.

Inhibitori aromataze u liječenju raka dojke
Potencijal inhibitora aromataze je u redukciji trofičkih efekta estrogena i regresiji hormonalno ovisnih tumora.

Rak dojke je najčešći maligni tumor u žena u Europi i Sjevernoj Americi (1,2).
Hormonska terapija tumora dojke spada u jedno od najuspješnijih područja liječenja.

Epitelne i stromalne stanice normalnog tkiva dojke izložene su djelovanju faktora rasta i steroidnih hormona, koji reguliraju njihovu proliferaciju i diferencijaciju. Estrogeni djeluju sinergistički na dva procesa: inicijaciju i promociju karcinogeneze, te direktnim oštećenjem DNA s metabolitima kinonima. Na osnovi činjenice da je estrogen regulator proliferacije stanica, razvijeni su osnovni principi u liječenju tumora dojke: blokada estrogenskih receptora i inhibicija sinteze estradiola.

Kao rezultat racionalnog razvoja lijekova nastala je treća generacija lijekova koji inhibiraju enzim aromatazu (koji je odgovoran za biosintezu estrogena) sa velikom specifičnošću. U komparaciji sa antiestrogenima, kao što je tamoksifen koji blokira signalni put preko estrogenskih receptora, inhibitori aromataze imaju prednost u izbjegavanju estrogen agonističke aktivnosti i antagonizirajućih neestrogenski posredovanih događaja. Njihov potencijal je u redukciji trofičkih efekta estrogena i regresiji hormonalno ovisnih tumora.

Razlike između inhibitora aromataze

Anastrozol, letrozol i egzemestan koriste se u liječenju postmenopauzalnih žena oboljelih od raka dojke. Međutim, među njima postoje razlike u kemijskoj strukturi i mehanizmu djelovanja. Egzemestan je steroidne strukture, njegov mehanizam djelovanja je kompeticija sa prirodnim androgenima za aktivno mjesto enzima aromataze, za koje se veže ireverzibilno. Nasuprot tome, anastrozol i letrozol su triazoli, koji dolaze u interakciju sa citokrom p450 prostetičkom grupom u molekuli enzima aromataze, njihovo djelovanje je reverzibilno.

Primjena hormonske terapije

Danas se hormonska terapija primjenjuje kao oblik liječenja u bolesnica s nediseminiranim rakom dojke u kojih tumor ima pozitivne estrogenske i progesteronske receptore bez obzira na razinu ekspresije hormonskih receptora.

U liječenju lokalno recidivirajućih i metastatskih hormonski ovisnih tumora također u principu treba najprije iskoristiti opciju hormonalne terapije, a tek nakon toga ordinirati kemoterapiju.

Adjuvantna terapija inhibitorima aromataze

Najizraženije je bilo smanjenje incidencije kontralateralnog karcinoma dojke u korist anastrozola u usporedbi s tamoksifenom. Anastrozol je pokazao statistički značajnu prednost u smislu smanjenja pojave karcinoma endometrija, vaginalnog krvarenja, ishemijske cerebeovaskularne bolesti i tromboembolija, te "valunga".

Adjuvantna terapija inhibitorima aromataze pokazala je redukciju povrata bolesti za oko 50% u komparaciji sa tamoksifenom (3-5). U ATAC studiji koja je uključila 9366 postmenopauzalnih žena sa medijanom praćenja od 68 mjeseci, anastrozol je signifikantno produljio preživljenje bez bolesti, vrijeme do recidiva bolesti također je bilo značajno dulje u bolesnica na anastrozolu, te je reducirao pojavu distalnih metastaza i kontralateralnog raka dojke (3).

Najizraženije je bilo smanjenje incidencije kontralateralnog karcinoma dojke u korist anastrozola u usporedbi s tamoksifenom. Anastrozol je pokazao statistički značajnu prednost u smislu smanjenja pojave karcinoma endometrija, vaginalnog krvarenja, ishemijske cerebeovaskularne bolesti i tromboembolija, te "valunga".

Uz primjenu tamoksifena zabilježeno je znatno manje poremećaja koštalo-mišićnog sustava i fraktura.
Studija MA-17 dovela je do promjena u adjuvantnom liječenju raka dojke pokazavši da je primjena letrozola kroz medijan od 2.4 godine nakon standardne petogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom poboljšala preživljenje bez pojave bolesti u usporedbi s placebom (6).

Hormonska terapija primijenjena prije početka kirurškog liječenja naziva se neoadjuvantna terapija. U starijih, postmenopauzalnih bolesnica s komorbiditetom u hormonski ovisnih tumora može se dati hormonalna terapija kroz 5 - 8mjeseci ili do postizanja maksimalnog odgovora.

Evaluacija nakon 3 mjeseca terapije nalaže nastavak terapije još 3 mjeseca ako postoji parcijalni odgovor. Ako se postigne klinički odgovor u smislu operabilnosti tumora, tada se savjetuje kirurški zahvat (7).

Terapijske opcije u liječenju hormonski ovisnog metastatskog raka

Terapijske opcije u liječenju hormonski ovisnog metastatskog raka dojke uključuju:
- tamoksifen, selektivni modulator estrogenskih receptora
- inhibitore aromataze.

U liječenju metastatske bolesti dvije velike randomizirane studije komparirale su učinak anastrozola i tamoksifena kao prve linije hormonalne terapije u postmenopauzalnih bolesnica. Pokazan je gotovo podjednak učinak anastrozola i tamoksifena.

Drugi inhibitor aromataze koji se koristi u liječenju metastatskog raka dojke u postmenopauzalnih žena je letrozol. Dvije velike multicentrične studije pokazale su pozitivne učinke letrozola. Potpun i djelomičan objektivan odgovor i stabilizacija bolesti dulja od 6 mjeseci nakon primjene 2.5 mg letrozola iznosio je 35% (8,9,10).

U inhibitore aromataze treće generacije ubraja se i egzemestan. Učinak egzemestana u indikaciji metastatskog raka dojke evaluiran je u nekoliko kliničkih studija.

Egzemestan je pokazao aktivnost i dobro podnošenje u bolesnica nakon progresije bolesti na terapiju tamoksifenom.

Također je pokazao učinak u pacijentica s uznapredovalim rakom dojke nakon progresije na terapiju nesteroidnim inhibitorima aromataze (11,12).

Kao prva linija hormonalne terapije u uznapredovalom, metastatskom raku dojke pokazao je rano poboljšanje u vremenu do progresije bolesti, ali se to nije prenijelo u dugotrajniji pozitivni učinak u komparaciji sa tamoksifenom.

Dokazi ukazuju da postoji nekompletna križna rezistencija između steroidnih i nesteroidnih inhibitora aromataze neovisno o redoslijedu primjene (13,14).

Zaključak

Inhibitori aromataze danas predstavljaju aktivnu i pouzdanu terapijsku opciju sa značajnim kliničkim benefitom u liječenju postmenopauzalnih bolesnica sa nediseminiranim, te lokalno recidivirajućim i metastatskim rakom dojke.

Liteatura

1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010; 60: 277-300.
2. Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates od cancer incidence and mortality in Europe in 2008. EUR J Cancer 2010; 46: 765-781.
3. Hotelu A, Cuzick J, Baum M et al. Rezultat od tjedna ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone od in Combination) trial after completion od 5 years' adjuvantnom treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-62.
4. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor pozitive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Nati Cancer Inst 2005; 97: 1262-1271.
5. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer.
N Engl J Med 2004; 350: 1081-1092.
6. Santen RJ. Manni A, Harvey H, Redmond C. Endocrine treatment of breast cancer in women. Endocr Rev 1990; 11:221-65.
7.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer. 2011.v.2. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf.
8. Bratom GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mammma: suggestions for a new metode of treatment with ilustrative cases. Lancet 1986;ii:104-7.
9. Schinzinger A. Uber carcinoma mammae. Ver Dtsch Ges Chir 1889;18:28-29.
10. Buzar AU. Anastrozole: a new addition to the armamentarium afainst advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 1998; 21:161-6.
11. Bertelli G, et al. Oncology 2005;69:471-477.
12. Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670.
13. Lonning P, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2234-44.
14. Miller W, et all. The Oncologist 2008; 13:829-837.

Mislav Čonkaš, dr.med.
Hematološko-onkološki odsjek
Županijska bolnica Čakovec