Uvod

Sintetski glukokortikoidi su snažni protuupalni i imunosupresivni lijekovi čija je primjena i danas (češće kao adjuvantna, a rjeđe kao temeljna i jedina terapija) nužna u liječenju prvenstveno brojnih kroničnih upalnih bolesti, ali i raznih drugih kliničkih entiteta. Osim poželjnih farmakodinamskih učinaka, njihov značajan i kompleksan metabolički (primarno katabolički) učinak na mnoge organe i organske sustave razlog je mogućeg nastanka raznih nuspojava, čija pojavnost, učestalost i težina ponajprije ovisi o duljini trajanja terapije  i/ili dozi primijenjenog lijeka.

Nomenklatura i osnove sistemske primjene

Najčešće korišteni sintetski glukokortikoidi u sistemskoj peroralnoj primjeni su prednizolon i prednizon, a u parenteralnoj primjeni metilprednizolon.

Glukokortikoidi su (uz mineralokortikoide – aldosteron) hormoni kore nadbubrežne žlijezde, a najvažniji prirodni humani glukokortikoidni hormon je hidrokortizon (kortizol). Osnovnu strukturu glukokortikoida čini steroidna jezgra koja sadržava 21 ugljikov atom.

Brojni sintetski glukokortikoidi dostupni su danas na tržištu, a promjene na steroidnoj jezgri svakog od njih dovode do različite potencije i poluvremena eliminacije - t1/2 - (zbog čega treba voditi računa o ekvivalentnim dozama pri eventualnoj zamjeni jednog pripravka drugim). Najčešće korišteni sintetski glukokortikoidi u sistemskoj peroralnoj primjeni su prednizolon i prednizon (koji se 11α hidroksilacijom u jetri pretvara u biološki aktivan prednizolon), a u parenteralnoj primjeni metilprednizolon (6α metilacijom dodatno se pojačava glukokortikoidna aktivnost). Svi imaju srednje dugo t1/2 (za prednizolon otprilike 3h), a mineralokortikoidni učinak je minimalan (prednizon, prednizolon) ili ništavan (metilprednizolon).

Imunosupresivno liječenje temelji se na primjeni farmakoloških doza glukokortikoida - svaka doza veća od dnevne fiziološke doze (hidrokortizon - prosječno 5,7 mg/m²/dan): niske (< 0,5 mg/kg prednizona), srednje (0,5 − 1,0mg/kg prednizona), visoke (1,0 − 3,0 mg/kg prednizona). Masivne doze iznose 15 − 30 mg prednizona dnevno, a tzv. pulsne doze iznose 1000 mg metilprednizolona primijenjenog iv. jednom na dan, u većini nužnih indikacija kroz 3 dana.

Osnove farmakodinamike i nastanka nuspojava

Djelovanje glukokortikoida je kompleksno, pluripotentno i još uvijek nedovoljno poznato, ali svoje osnovne antiinflamatorne, a i neželjene učinke ostvaruju primarno genomskim putovima.

Glukokortikoid - glukokortikoid receptor kompleks inhibira transkripcijske čimbenike kao što je nuklearni faktor kapa beta (NF-κβ) i aktivator protein 1 (AP1), što u konačnici dovodi do inhibicije transkripcije gena za proizvodnju raznih proupalnih medijatora (transrepresija). S druge strane, smatra se da je nastanak neželjenih učinaka (kao što su metaboličke nuspojave) velikom dijelom posredovan aktivacijom transkripcije određenih gena (transaktivacija).

Nuspojave

Učestalost nuspojava ovisi o dozi glukokortikoida, trajanju i načinu primjene, dobi i stanju bolesnika te bolesti zbog koje se primjenjuju.

Učestalost nuspojava ovisi o dozi glukokortikoida, trajanju i načinu primjene, dobi i stanju bolesnika te bolesti zbog koje se primjenjuju.

Dugotrajna primjena prednizona > 8 mg/dan (ili ekvivalentne doze drugog glukokortikoida) povezana je s povećanjem ukupnog mortaliteta, bez obzira na uzrok.

Nažalost, brojne studije o toksičnosti glukokortikoida su retrospektivne i opservacijske. Osim toga, ponekad je teško razlučiti jesu li neželjeni ishodi rezultat same bolesti, komorbiditeta i koterapije, ili direktno vezani za primjenu glukokortikoida. Nadalje, šarolikost entiteta u kojima se oni primjenjuju, različiti terapijski algoritmi (po dozama i trajanju), te intermitentnost primjene tijekom određenih bolesti dodatno otežavaju interpretaciju rezultata dobivenih ovim studijama.

Sindrom sustezanja

Prekidanje dugotrajne oralne primjene glukokortikoida mora biti vrlo postupno i oprezno. Uopćeno, preporučuje se smanjenje doze za otprilike 10% svakih tjedan dana. Tijekom smanjivanja doze, može doći do egzacerbacije osnovne bolesti, razvoja sindroma sustezanja ili insuficijencije nadbubrežne žlijezde.

U slučaju naglog prekida može se pojaviti sindrom sustezanja karakteriziran općim lošim stanjem, depresijom, glavoboljom, umorom, bolovima u kostima, mišićima i zglobovima, gubitkom u tjelesnoj masi, razdražljivošću, sklonosti hipoglikemiji i hipotenziji.

Supresija hipotalamičko-hipofizno-adrenalne (HHA) osovine uz razvoj hipokorticizma

Postoje velike interindividualne razlike u dozi i trajanju glukokortikoidne terapije koja će dovesti do razvoja ove (najozbiljnije) nuspojave. Načelno, primjena visokih doza već u trajanju 5 dana ili dulje, može dovesti do supresije osi. Peroralno primijenjen prednizon u dozi od 10 mg/dan kroz 6 tjedana ili 15 mg/dan kroz 4 tjedna ili dulje, također će dovesti do HHA supresije. Doza < 7,5 mg/dan u trajanju do 2 mjeseca obično ne dovodi do razvoja hipokorticizma. Kada je god moguće, glukokortikoide treba uzimati jednokratno u jutarnjoj dozi, zbog najboljeg učinka i najmanjeg supresivnog potencijala pri takvoj primjeni. Tamo gdje je prihvatljivo, zbog istog razloga možemo koristiti alternativnu shemu doziranja (dvostruka doza svako drugo jutro). Primjena u podijeljenim dozama, a poglavito večernja primjena značajno pojačava supresivni učinak.

Sklonost infekcijama

Primjena glukokortikoida u srednjim, visokim i vrlo visokim dozama povezana je s rizikom razvoja ozbiljnih infekcija (bakterijskih, virusnih, gljivičnih - česta kandidijaza ). Međutim, nedostaju adekvatne studije o riziku razvoja infekcija pri primjeni malih doza glukokortikoida.

U metaanalizi 71 kontrolirane kliničke studije koja je obuhvatila više od 2000 bolesnika liječenih sistemskim glukokortikoidima u raznim indikacijama, relativni rizik za razvoj bilo koje infekcije iznosio je 1,6%. Rizik nije bio povećan u bolesnika na dnevnoj dozi nižoj od 10 mg ili kumulativnoj dozi manjoj od 700 mg prednizona.

Suprotno inicijalnim podacima o mogućoj težoj kliničkoj slici i lošijim ishodima bolesnika s upalnim reumatskim bolestima oboljelih od infekcije COVID-19, a prethodno liječenih prednizonom u dozi > 10 mg/dan, u ovom trenutku nema dovoljno dokaza koji bi to potkrijepili. Činjenica je da se više doze glukokortikoida koriste pri izraženijoj aktivnosti same upalne reumatske bolesti, što također može utjecati na tijek i ishod infekcije SARS CoV2 virusom.

Nadalje, glukokokortioidi (deksametazon) su nužni u liječenju težih i teških oblika infekcije COVID-19, prema smjernicama relevantnih stručnih društava.

Utjecaj na mišićno-koštani sustav

Glukokortikoidima inducirana osteoporoza (GIOP) jedna je od najozbiljnijih i potencijalno devastirajućih komplikacija dugotrajnog liječenja. Prednizon u dozi ≥ 7,5 mg/dan povećava rizik za prijelom kralježaka pet puta i udvostručuje rizik prijeloma kuka. Bez adekvatne prevencije, kod gotovo 50 % bolesnika liječenih glukokortikoidima doći će do nastanka osteoporotičnog prijeloma. Najvulnerabilnije skupine su postmenopauzalne žene, bolesnici koji dobivaju prednizon u dozi > 7,5 mg dnevno, odnosno u kumulativnoj dozi većoj od 5 grama godišnje.

Iako glukokortikoidi smanjuju produkciju spolnih hormona i osteoprotegerina te na taj način potiču osteoklastogenezu (resorpciju kosti), smatra se da je dominantan mehanizam djelovanja smanjena formacija nove kosti slabljenjem funkcije osteoblasta, i indukcijom apoptoze osteocita (poglavito pri pojedinačnim visokim - pulsnim dozama, što je i osnovni mehanizam nastanka osteonekroze kosti).

U dijagnostici i praćenju učinka liječenja koristimo set preporučenih laboratorijskih pretraga (važan i u diferencijalnoj dijagnozi osteoporoze), denzitometriju skeleta i procjenu ukupnog 10 - godišnjeg rizika prijeloma – FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) .

Postoje razne smjernice međunarodnih i nacionalnih relevantnih stručnih društava za liječenje glukokokortikoidima inducirane osteoporoze. Načelno, svima, bez obzira na razinu rizika za prijelom (niski, srednji i visoki ), treba osigurati adekvatnu opskrbu kalcijem u dozi 1200 mg dnevno (ukoliko je moguće hranom) i minimalno 800 IJ vitamina D3. Oni bolesnici čiji je 10-godišnji rizik nastanka velikog osteoporotičnog prijeloma (kralježnica, kuk, palčana kost, nadlaktična kost) prema FRAX-u ≥ 20%, odnosno prijeloma kuka ≥ 3%, zahtijevaju specifično liječenje. Generalno, lijekovi prvog izbora i dalje su peroralni bisfosfonati, potom teriparatid, denosumab te raloksifen.

Miopatija je vrlo rijetka pri korištenju niskih doza glukokortikoida. U bolesnika s miozitisom, ponekad je teško razlučiti je li došlo do pogoršanja same bolesti ili jatrogenog učinka lijeka. Postupno poboljšanje mišićne funkcije smanjivanjem doze lijeka u principu ima dijagnostičko značenje. Miopatiju češće izazivaju fluorirani glukokortikoidi (triamcionolon).

Učinci na kardiovaskularni sustav

U srednjim i visokim dozama, glukokortikoidi mogu dovesti do retencije tekućine i povišenja krvnog tlaka. Prema rezultatima randomiziranih kliničkih studija, liječenje niskim dozama glukokortikoida ne povećava rizik nastanka dislipidemije. Nadalje, u jednoj od najvećih kohortnih studija nije nađen povišen rizik razvoja kardiovaskularnih nuspojava pri dozama prednizona < 7,5 mg/dan. Pri primjeni pulsnih doza važno je monitoriranje elektrolitnog statusa zbog moguće pojave aritmija.

Gastrointestinalne nuspojave

Glukokortikoidi puno rjeđe izazivaju nuspojave u gornjem dijelu GI trakta od nesteroidnih antireumatika (RR 1.1. − 1.5). Rijetko mogu dovesti do pankreatitisa, divertikulitisa , odnosno perforacije crijeva.

Utjecaj na metabolizam i endokrini sustav

Osim spomenute supresije HHA osi, glukokortikoidi mogu dovesti do pogoršanja manifestacija već postojeće šećerne bolesti ili razvoja šećerne bolesti tipa 2 u bolesnika s intolerancijom glukoze i predijabetesom. Nastanak šećerne bolesti tipa 2 de novo u onih bez spomenutih predisponirajućih čimbenika nije čest. Od ostalih poremećaja važno je istaknuti mogući nastanak jatrogenog Cushingovog sindroma i sekundarne amenoreje.

Oftalmološke nuspojave

Stražnja subkapsularna katarakta najčešća je komplikacija dugotrajne uporabe glukokortikoida, i može se razviti i pri korištenju inhalacijskih pripavaka. Međutim, rijetko se razvija u bolesnika koji uzimaju prednizon u dozi  do 10 mg/dan, kraće od jedne godine. Povišen intraokularni tlak također je moguća posljedica liječenja, ali kod onih na niskim dozama i bez genetske predispozicije, rijetko dolazi do nastanka glaukoma.

Psihičke promjene

Psihoza se vrlo rijetko razvija pri korištenju prednizona u dozi manjoj od 20 mg/dan. Već i pri niskim dozama ponekad se mogu se razviti različiti poremećaj raspoloženja, od blage euforije, akatizije, nesanice, do depresivnih raspoloženja i razvoja depresije. Kognitivne smetnje češće nastaju u starijih pacijenata.

Ostalo

Zbog primarno kataboličkog učinka, smanjene produkcije kolagena i matriks metaloproteinaza, glukokortikoidi dovode do usporenog cijeljenja rana, stanjenja kože, fragilnosti kapilara i sklonosti nastanku ekhimoza.

Korištenje glukokortikoida u trudnoći i dojenju

Glukokortikoidi su često korišteni lijekovi u trudnoći kada je potrebno smanjiti i kontrolirati aktivnost  kronične upalne bolesti. Iako su sigurniji od mnogih drugi antireumatskih lijekova, mogu dovesti do usporenja fetalnog rasta i manje porođajne mase novorođenčeta. Teško je, međutim, procijeniti jesu li takvi ishodi posljedica uporabe glukokortikoida ili aktivnosti same bolesti. Za liječenje trudnice koristimo prednizon ili prednizolon, koji se u posteljici ponovo konvertira u prednizon, slabo prolazi hematoplacentarnu barijeru i tako minimizira izloženost fetusa lijeku. Ukoliko je potrebno liječiti dijete, prednost ima deksametazon koji dobro prolazi hematoplacentarnu barijeru.

Majke na terapiji prednizonom i prednizolonom smiju dojiti. Čak i pri dozi iznad 1 mg/kg/dan, razina glukokortikoida u mlijeku je manja od 10% dnevne endogene produkcije kortizola u novorođenčeta.

Perioperativna i „stresna“ prilagodba doze

Bolesnicima na dugotrajnoj terapiji glukokortikoidima koji idu na veliki operativni zahvat, ili su izloženi velikom fiziološkom stresu zbog konkomitantne novonastale teške bolesti, iskustveno se u tom  razdoblju preporučuje primjena hidrokortizona u dozi 3 x 100 mg dnevno. Osobama liječenim manjim dozama glukokortikoida ili onima izloženima blažem inzultu, dovoljna je polovica doze. Ova profilaktička mjera je nužna kod svih liječenih prednizonom u dozi iznad 20 mg/dan (ili ekvivalentom) dulje od tri mjeseca, te kod onih koji su razvili Cushingov sindrom.

Zaključak

Unatoč značajnom napretku farmakološke terapije, glukokortikoidi su i dalje (zbog svog brzog, snažnog i širokog imunomodulatornog i protuupalnog učinka) praktički neizostavni u liječenju cijelog spektra kroničnih upalnih i drugih bolesti, poglavito na samom početku i u fazama pogoršanja. Dobro poznavanje farmakodinamike i farmakokinetike korištenih pripravaka, liječenje prema stručnim smjernicama i principu primum non nocere, uz respektiranje komorbiditeta, koterapije, te redovito praćenje, prevenciju i liječenje mogućih nuspojava, preduvjet su najboljeg mogućeg ishoda. 

Literatura

1. Kenneth GS, Buttgereit F. 2019. Systemic glucocorticoids in rheumatology. U: Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ et al. Rhematology. Seventh Edition. Philadelphia. Elsevier, 64:488-498.
2. Anić B, Kaštelan D. 2008. Kortikosteroidi i anabolni steroidi. U: Vrhovac B, Jakšić B, Reiner Ž i sur. Interna medicina. Četvrto, promijenjeno i dopunjeno izdanje. Zagreb. Naklada Ljevak,  IV.29: 317-321.
3. Kenneth GS, Furst DE. Major side effects of systemic glucocorticoids; https://www.uptodate.com
4. Landewe RBM, Kroon FBP, Alunno A et al. EULAR recommendations for the management and vacination of people with rheumatic and musculosceletal diseases in the context of SARS CoV-2: the November 2021 update; ard.bmj.com
5. Mattaparthi K, Zaheer M, uHumHumphrey MB. 2021.Osteoporosis and Glucocorticoid –Induced Osteoporosis. U:Stone JH. Current Diagnosis and Treatment: Rheumatology. Fourth Edition, United States of America. Mc Graw Hill, VIII:465-481.
6. Hardy RS, Raza K, Cooper MS. Therapeutic glucocorticoids: mechanisam of actions in rheumatic diseases. Nature Reviews Rheumatology 16; 2020: 133-144
7. Buckley L, Guyatt G, Fink HA et al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid –Induced Osteoporosis. Arthritis care and Research, Volume 69, Issue 8, p.1095- 1110.