Bubrežna fiziologija i diuretski odgovor

Bubrežna regulacija ravnoteže vode i soli ovisi o arterijskom volumenu, na koji normalno otpada oko 1,25% ukupnog volumena tjelesnih tekućina.

Bubreg je ciljni organ za diuretsku terapiju pa je razumijevanje bubrežne fiziologije ključno za razumijevanje djelovanja diuretika.

Bubrežna regulacija ravnoteže vode i soli ovisi o arterijskom volumenu, na koji normalno otpada oko 1,25% ukupnog volumena tjelesnih tekućina. U needematoznih pacijenata, ekspanzija volumena izvanstanične tekućine potiče povećanje bubrežne ekskrecije vode i soli, čime se korigira volumni status na ishodišni. U određenim edematoznim stanjima, poput kongestivnog srčanog zatajenja, homeostatski su mehanizmi podešeni na novu razinu pa perzistira retencija soli i vode, unatoč ekspanziji ekstracelularnog volumena. Osim toga, u tim stanjima, može biti smanjen i maksimalni kapacitet izlučivanja soli, što dodatno smanjuje stupanj natriureze.

U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, 99% filtriranog Na⁺ se reapsorbira, od čega oko 66% u proksimalnim tubulima, uz dodatnih 25% u debelom uzlaznom kraku Henleove petlje. Segmenti nefrona distalnije od spomenutih u zdravih osoba nemaju značajniji reapsorpcijski kapacitet.

Glomeruli i proksimalni tubuli

U slučaju promjena bubrežnog protoka krvi (RBF), bubreg ima nekoliko mehanizama za očuvanje GFR-a. Svi će oni u konačnici dovesti do promjene omjera GFR/RBF odnosno filtracijske frakcije - FF.

U normalnim uvjetima, bubrežni protok krvi iznosi oko 20% srčanog minutnog volumena i većinom je određen razlikom bubrežnih arterijskih i venskih tlakova. Brzina glomerularne filtracija (GFR) određena je brojem funkcionalnih glomerula, kao i razlikama hidrostatskih i koloidno-osmotskih tlakova između glomerularnih kapilara i Bowmanovog prostora (tzv. Starlingove sile). U slučaju promjena bubrežnog protoka krvi (RBF), bubreg ima nekoliko mehanizama za očuvanje GFR-a. Svi će oni u konačnici dovesti do promjene omjera GFR/RBF (poznatog kao filtracijska frakcija - FF). Prema tome, dva pacijenta sa sličnim GFR-om mogu imati različite FF, što može značajno utjecati na tubularnu apsorpciju Na⁺. Brojni su čimbenici koji mogu smanjiti GFR u srčanoj dekompenzaciji. Smanjen broj funkcionalno aktivnih glomerula, i pojačana neurohumoralna aktivacija smanjuje RBF. Povećanje centralnog venskog tlaka (CVP) udruženo je sa smanjenjem RBF-a i pogoršanjem GFR-a, a kliničke opservacije potvrđuju da učinkovita dekongestija može popraviti bubrežnu funkciju. Sve ovo pridonosi smanjenju RBF-a, koje rezultira visokim FF-om. Nadalje, povišen intraabdominalni tlak, smanjenje kapaciteta splanhničkog vaskularnog bazena, kongestija abdominalnih organa, kao i agresivna dekongestivna (diuretska) terapija koji rezultiraju nedovoljnim intravaskularnim volumenom, svi zajedno mogu pridonijeti daljnjem pogoršanju GFR-a. Bubrežna cirkulacija se sastoji od dva odvojena kapilarna bazena povezana serijski, a to su: visokotlačni sustav glomerularnih kapilara, koji pogoduje filtraciji i niskotlačni sustav peritubularnih kapilara, koji pogoduje apsorpciji. U normalnim uvjetima, reapsorbirana frakcija filtriranog Na⁺ u proksimalnim tubulima održava se stabilnom zahvaljujući glomerulotubularnoj ravnoteži. Kako se krv filtrira u glomerulima, dolazi do postupnog pada hidrostatskog, a porasta onkotskog tlaka duž glomerularnih kapilara. Ovisno o FF-u i neurohumoralnom statusu (vazokonstrikcija /vazodilatacija glomerularnih arteriola), promjene hidrostatskog i onkotskog tlaka u bubrežnom intersticiju i peritubularnim kapilarama određuju reapsorpciju Na⁺ i vode u proksimalnim tubulima.

Srčana dekompenzacija pogoduje reapsorpciji Na⁺ i vode u proksimalnim tubulima na sljedeći način. Prvo, povećan FF, kao posljedica smanjenog RBF-a i povišenih venskih tlakova, povisuje peritubularni kapilarni onkotski tlak (naime, kako se sve više vode filtrira, raste koncentracija proteina u peritubularnim kapilarama, što povećava onkotski tlak). Drugo, intersticijski proteini se uklanjaju povećanjem limfnog protoka, što, uz visoki onkotski tlak peritubularnih kapilara, dodatno potiče pasivnu reapsorpciju Na⁺. Treće, razine angiotenzina II (koje su povišene u srčanom zatajivanju) su važan neurohormonalni signal za proksimalnu tubularnu reapsorpciju Na⁺. Zbog svega toga, značajno se manje doprema Na⁺ do distalnijih dijelova nefrona, što ima važne terapijske implikacije za primjenu diuretika.

Henleova petlja

U srčanoj dekompenzaciji smanjena je eliminacija i Na+ i slobodne vode u Henleovoj petlji.

U normalnim uvjetima, 1/3 filtriranog volumena dospijeva do Henleove petlje, što ima ključnu ulogu u koncentriranju urina stvaranjem hipertoničnog gradijenta, budući da se ovdje reapsorbira više NaCl nego vode iz tubularne tekućine. Ovaj proces pospješuju vrlo spori protustrujni protok krvi i povećan transport ureje u bubrežni intersticij. Koliko će konačni urin biti razrijeđen ili koncentriran, ovisi o propusnosti distalnih nefronskih segmenata za vodu, koju određuje aktivnost akvaporin-2 kanala.

U srčanoj dekompenzaciji smanjena je eliminacija i Na⁺ i slobodne vode iz nekoliko razloga. Prvo, manje će tubularne tekućine uopće doći do Henleove petlje zbog povećane proksimalne reapsorpcije. Drugo, povećana neurohumoralna aktivacija dodatno će stimulirati proksimalnu reapsorpciju Na⁺. Treće, slabiji protok krvi sprječava ispiranje otopljenih tvari iz medule bubrega, čime povećava onkotski tlak bubrežnog intersticija, što dodatno smanjuje potencijal izlučivanja vode.

Macula densa

RBF i GFR su pod autoregulacijom tri važna mehanizma, a to su: miogeni odgovor, tubuloglomerularna povratna sprega macule dense i sekrecija renina.

Jukstaglomerularni aparat je specijalizirana struktura koju sačinjavaju distalni zavijeni tubul i aferentna glomerularna arteriola; smješten je u blizini vaskularnog pola glomerula, a glavna mu je funkcija regulacija krvnog tlaka i brzine filtracije glomerula (GFR). Macula densa je nakupina specijaliziranih epitelnih stanica distalnih zavijenih tubula, koja detektira koncentraciju Na⁺ u tubularnoj tekućini, a u bliskom je kontaktu s aferentnom arteriolom. U odgovoru na povećanu koncentraciju Na⁺, ona potiče kontrakciju aferentne arteriole, čime smanjuje dotok krvi u glomerul, a posljedično i GFR. Jukstaglomerularne stanice su zapravo nastale iz glatkih mišićnih stanica aferentne arteriole i luče renin u odgovoru na smanjenje krvnog tlaka u arteriolama. Renin povećava krvni tlak preko renin- angiotenzin- aldosteronskog sustava (RAAS). RBF i GFR su pod autoregulacijom tri važna mehanizma, a to su: miogeni odgovor, tubuloglomerularna povratna sprega macule dense i sekrecija renina. Miogeni odgovor smanjuje tonus glatkih mišića aferentne arteriole kada se u njoj smanjuje tlak. Odgođenija tubuloglomerularna povratna sprega, pokrenuta preko kotransportera osjetljivog na diuretike Henleove petlje (NKCC-2), pomaže u održavanju GFR-a kod smanjenja tubularne dopreme otopljenih tvari, što se događa u srčanoj dekompenzaciji. To smanjenje tubularnog dotoka otopljenih tvari (Na⁺) do macule dense potiče otpuštanje renina (preko NKCC-2), koji dalje stimulira produkciju angiotenzina II, čime se povećava vazokonstrikcija pretežno eferentne arteriole. Sva ova tri procesa služe održavanju konstantnog GFR-a, ali uz cijenu aktivacije RAAS-a.

Distalni zavijeni tubuli i sabirne cijevi

Iako se normalno oko 90% filtriranog Na⁺ reapsorbira prije dolaska u distalne dijelove nefrona, upravo će distalna frakcionalna reapsorpcija Na⁺ odrediti konačnu koncentraciju Na⁺ u urinu i osmolalnost urina. Reapsorpcija ovisi o veličini tubularnog protoka te o razinama aldosterona i arginin vazopresina (AVP). Iako Na/Cl simporter osjetljiv na tiazide i epitelni Na kanali osjetljivi na aldosteron mogu povećati apsorpciju otopljenih tvari, povećana ekspresija akvaporina pod utjecajem povišenih razina AVP-a potiče apsorpciju vode.

Srčana dekompenzacija je karakterizirana smanjenim distalnim tubularnim protokom zbog povećane frakcionirane reapsorpcije u proksimalnim tubulima i često istodobno prisutnog smanjenja GFR-a. Nadalje, povišen aldosteron dalje stimulira reapsopciju preostalog tubularnog Na⁺, a povišen intersticijski onkotski tlak, uz povišene razine AVP-a potiču retenciju vode.

Bubreg nastoji očuvati GFR promjenama FF-a pri širokom rasponu krvnih tlakova promjenama otpora (rezistencije) aferentne i eferentne arteriole.

Diuretski učinak / diuretska učinkovitost

Učinkovitost diuretika izravno je vezana uz brzinu i količinu njihovog izlučivanja u mokraću, a manje s plazmatskom koncentracijom.

Svi su diuretici u visokom postotku vezani za albumine te se izlučuju u tubularni lumen aktivnom sekrecijom. Kiseli diuretici (Henleove petlje, tiazidi i acetazolamid) izlučuju se putem organskih anionskih transportera (OAT), a bazični diuretici (inhibitori ENaC receptora) putem organskih kationskih transportera (OCT) u proksimalnim tubulima.

Diuretici Henleove petlje i tiazidi moraju ući iz krvi u stanice proksimalnih tubula na bazolateralnoj strani preko organskog anionskog transportera i potom se izlučiti u lumen tubula na apikalnoj strani stanica. To izlučivanje na apikalnoj membrani tubularnih stanica uključuje nekoliko prijenosnika, poput multidrug-associated resistance proteins (MRP2 i 4), organskog anionskog transportera (OAT 4) i dr.

Diuretici Henleove petlje inhibicijom Na⁺/K⁺/2Cl^- kotransportera u debelom uzlaznom kraku Henleove petlje potiču izlučivanje Na⁺, K⁺, Cl^- i H⁺ iona u mokraću, pri čemu zapravo izravno inhibiraju transport Cl^-, a kontransport Na⁺ i K⁺ je ovisan o Cl^-. U ranim distalnim zavijenim tubulima reapsorpciju Na⁺ posreduje tiazid-senzitivan NaCl kotransporter (NCC), dok se u kasnim distalnim zavijenim tubulima reapsorpcija Na⁺ odvija preko dva transportera (NCC i amilorid-senzitivnih epitelnih Na⁺ kanala (ENaC). Nakon reapsorpcije Na⁺ iz lumena, isti se izbacuje iz citosola na bazolateralnoj membrani u peritubularne kapilare putem Na⁺/K⁺ ATP-aze. U sabirnim cijevima reapsorpcija Na⁺ odvija se uglavnom preko ENaC u glavnim stanicama. S kroničnom primjenom diuretika Henleove petlje, dolazi do remodeliranja distalnih zavijenih tubula koje uključuje morfološke promjene i povećanje ekspresije ionskih kanala. Aldosteron povećava gustoću ENaC i Na⁺/K⁺ ATP-aze.

Učinkovitost diuretika izravno je vezana uz brzinu i količinu njihovog izlučivanja u mokraću, a manje s plazmatskom koncentracijom. Ona je određena ne samo količinom lijeka na mjestu djelovanja, nego i duljinom vremena tijekom koje se diuretik zadržava u iznadpražnim koncentracijama na mjestu djelovanja. Natriuretski učinak ovih diuretika ovisi i o količini Na⁺ u Henleovoj petlji pa tako smanjen dotok Na⁺, koji se viđa kod bubrežnog zatajenja i/ili smanjene bubrežne perfuzije zbog smanjenog minutnog volumena, smanjuje i natriurezu.

Diuretici Henleove petlje imaju strmu krivulju doza-odgovor, što znači da je diuretski učinak vrlo slab dok se ne postigne koncentracija praga, iznad kojeg naglo raste diuretski odgovor i brzo se postiže vršni (ceiling) učinak. U bolesnika sa srčanim zatajivanjem, ta je krivulja pomaknuta dolje i desno, što znači  da je puno slabiji diuretski odgovor i uz puno veću dozu diuretika. Naime, doza diuretika (na X osi- apscisi) je u logaritamskoj skali, što znači da je potrebna značajno veća doza diuretika za postizanje povećanog diuretskog učinka. Upravo je ta logaritamska relacija osnova preporuke o udvostručenju doze diuretika, ako se ne postigne željeni odgovor s početnom dozom. Nakon postizanja vršnog učinka diuretika, daljnjim povećavanjem doze , neće se dalje povećati već postignuta maksimalna natriureza. Ipak, povećanje doze diuretika iznad ceiling doze, vjerojatno će imati dodatni natriuretski učinak zbog duljeg održavanja serumske koncentracije diuretika iznad diuretskog praga.

Dokazano je da se kontinuiranom infuzijom diuretika Henleove petlje postiže veća natriureza, nego intermitentnim doziranjem, unatoč postizanju identične količine lijeka na mjestu djelovanja. Glavni razlog za to je vremenski tijek dopremanja diuretika u proksimalne tubule. Naime, kontinuiranom infuzijom se osigurava konstantna koncentracija diuretika iznad praga. S obzirom na sigmoidni oblik krivulje doza-odgovor, za diuretski se učinak mora postići koncentracija istog na mjestu djelovanja veća od diuretskog praga, inače je jako smanjena diuretska učinkovitost, unatoč velikoj ukupnoj količini lijeka u mokraći.

Glavnina studija diuretske efikasnosti nije uključivala logaritamsko-linearni odnos između doze i odgovora diuretika. Primjerice, 20-miligramsko povećanje doze furosemida s 20 mg na 40 mg rezultirat će znatno većim porastom diureze nego isto povećanje s 220 mg na 240 mg, što zahtijeva logaritmičku transformaciju doze u svrhu korekcije tog problema.

 

Diuretska efikasnost (poznata pod nazivom „diuretski odgovor”) je mjera dekongestivnog učinka neke doze diuretika.

Diuretska efikasnost (poznata pod nazivom „diuretski odgovor”) je mjera dekongestivnog učinka neke doze diuretika, a često se definira promjenom tjelesne mase, volumenom izlučenog urina ili izlučenim Na⁺ pri nekoj dozi diuretika. 

Nagib krivulje doza-odgovor varira među pacijentima i ključna je odrednica odgovora na povećanje doze diuretika. Smanjenje nagiba krivulje više predstavlja diuretsku rezistenciju nego pomak krivulje u desno. Strmiji nagib te krivulje označava manju diuretsku rezistenciju.

Diuretskom se terapijom selektivno eliminira intersticijska tekućina, uključujući onu iz perifernog i plućnog edema, uz dobro branjen krvni volumen. Uistinu, > 85% tekućine eliminirane diureticima potječe iz ekstravaskularnog prostora. Dinamička ravnoteža dnevne ekskrecije Na⁺ može ukazivati na veličinu dnevnog unosa Na⁺ ali ne može služiti za dijagnostiku diuretske rezistencije.

Individualni diuretski odgovor

Natriuretski odgovor ovisi o unosu soli, dozi diuretika, bubrežnoj funkciji i tlaku desnog atrija. Iako niska eGFR u pacijenata sa srčanim zatajenjem predviđa loše ishode, pogoršanje eGFR za vrijeme hospitalizacije zbog srčane dekompenzacije u DOSE studiji paradoksalno je označavala bolji ishod. To je moguće odraz uspješnog hemodinamskog odgovora na blokadu RAAS, koja sama po sebi reducira eGFR, ali dugoročno djeluje pozitivno (blagotvorno) na bubrežnu funkciju.

 

Adaptacija i remodeliranje nefrona uslijed diuretske terapije

Pri razmatranju diuretske rezistencije, moramo shvatiti da je sposobnost opiranja bubrega diuretskom učinku jedini razlog zašto diuretici nisu pretjerano nesigurni, odnosno opasni.

Jedna značajka djelovanja diuretika, koja komplicira njihovu učinkovitost proizlazi iz strukture samog nefrona. Nefron se sastoji od niza molekularno i strukturno različitih segmenata, poredanih serijski, od kojih svaki doprinosi neto reapsorpciji NaCl (iako neki segmenti secerniraju NaCl). U kroničnoj primjeni diuretika, proksimalni tubularni čimbenici također mogu pridonijeti retenciji soli, direktno i indirektno preko parakrinih čimbenika koji djeluju distalno. Stoga je neto ekskrecija soli za vrijeme diuretske terapije odraz ravnoteže između inhibicije reapsorpcije na mjestu primarnog djelovanja i stimulacije reapsorpcije distalno (a možda i proksimalno). Dakle, diuretici Henleove petlje značajno povećavaju koncentraciju NaCl u luminalnoj tekućini koja dolazi do distalnih zavijenih kanalića. Iako to stimulira reapsorpciju NaCl nizvodno, taj je učinak relativno umjeren s obzirom na značajan natriuretski kapacitet tih lijekova. Međutim, u kroničnoj primjeni, oni značajno uvećavaju reapsorpcijski kapacitet distalnog nefrona za NaCl, što dovodi do posljedičnog smanjenja natriureze -tzv. fenomen kočenja (breaking phenomenon). Pri razmatranju diuretske rezistencije, moramo shvatiti da je sposobnost opiranja bubrega diuretskom učinku jedini razlog zašto diuretici nisu pretjerano nesigurni, odnosno opasni. Naime,kada bi u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom perzistirao inicijalni, normalni diuretski odgovor na diuretike Henleove petlje (izlučivanje > 20% filtriranog Na⁺), kontinuirana bi infuzija istih rezultirala gubitkom oko 280 g NaCl u oko 50 l urina dnevno, što bi bilo fatalno (tzv. fatalna diureza).

Taj se proces događa u svakog pacijenta koji prima diuretike HP i rezultira dinamičkom ravnotežom gdje se ekskrecija izjednačava s unosom NaCl a kada se to dogodi unatoč kongestiji, tada ti isti mehanizmi doprinose diuretskoj rezistenciji. Sekundarno povećanje apsorptivnog kapaciteta posljedica je remodeliranja nefrona s hipertrofijom distalnih zavijenih tubula, povezujućih tubula i sabirnih cijevi, što smanjuje potencijalno opasnu ekstremnu natriurezu. Jedan signalni put koji potiče to remodeliranje je RAAS. Aktivacija transporta NaCl za vrijeme kronične primjene furosemida dijelom je posredovana aldosteronom, koji aktivira epitelne Na⁺ kanale. Drugi mehanizam uključuje povećano dopremanje tekućine i otopljenih tvari u distalne segmente, što povećava transepitelni protok otopljenih tvari uz povećanu sintezu proteinskih nosača. Treći mehanizam uključuje sistemske metaboličke učinke, poput metaboličke alkaloze i hipokaliemije, koji snažno aktiviraju NaCl kotransporter. Čini se da je remodeliranje distalnih tubula posljedica povećanog kretanja NaCl kroz stanice, budući da se isto javlja i kada genetske mutacije aktiviraju NCC.

Vrlo je vjerojatno da su mnogi od ovih potencijalno korisnih braking učinaka bubrega zapravo zajednički s mehanizmima patološke diuretske rezistencije.  

Patofiziologija diuretske rezistencije

Abdominalna kongestija uzrokuje povećanje bubrežnog venskog tlaka i smanjenje perfuzije s posljedičnim pogoršanjem bubrežne funkcije.

Patofiziologija diuretske rezistencije je multifaktorijalna i uključuje aktivaciju simpatičkog živčanog sustava, RAAS-a, remodeliranje nefrona, promjene preegzistentne bubrežne funkcije, poremećenu farmakokinetiku i farmakodinamiku diuretika te depleciju intravaskularnog volumena uslijed usporenog ponovnog punjenja plazme (plasma refill).

Kategorizacija mehanizama diuretske rezistencije na anatomskoj osnovi olakšava prepoznavanje glavnog mehanizma, što može pomoći u odabiru terapijske strategije za njeno rješavanje. Tako ju ugrubo možemo podijeliti u prerenalnu i intrarenalnu diuretsku rezistenciju, a ovu posljednju možemo dalje dijeliti prema anatomskim segmentima nefrona iz kojih potječe. Većina trenutnih spoznaja o tim mehanizmima izvedena je iz animalnih modela ili studija na ljudima primarno izvedenim na euvolemičnim zdravim kontrolama ili na pacijentima s arterijskom hipertenzijom ili kroničnom bubrežnom bolešću.

*Abdominalna kongestija uzrokuje povećanje bubrežnog venskog tlaka i smanjenje perfuzije s posljedičnim pogoršanjem bubrežne funkcije.  Može se spriječiti vraćanjem diureticima izgubljenog volumena i posljedica je nekoliko mehanizama, uključujući smanjen RBF i pojačanu proksimalnu tubularna reapsorpciju vode i soli.

Kod kronične primjene diuretika Henleove petlje, već nakon nekoliko dana se počinju javljati kompenzacijske promjene u distalnom nefronu koje mogu rezultirati diuretskom rezistencijom.

Prerenalna diuretska rezistencija

Slično prerenalnoj klasifikaciji akutne bubrežne lezije, hemodinamske kardiorenalne interakcije također mogu dovesti do diuretske rezistencije. Međutim, prerenalni mehanizmi su relativno manje bitni kod bolesnika sa srčanim zatajenjem, gdje dominiraju intrarenalni mehanizmi. Blago do umjereno reduciran minutni volumen nije značajan pokretač diuretske rezistencije u većine bolesnika.

Veliki unos soli

Prema tradicionalnim shvaćanjima visok unos soli uzrokuje prerenalnu pseudo-diuretsku rezistenciju. Brojne su studije na euvolemičnim dobrovoljcima s velikim unosom soli dokazale da povećana reapsorpcija soli potpuno nadomješta diureticima induciranu natriurezu, što rezultira izostankom neto gubitka soli. Odnos između unosa soli i diureze u bolesnika sa srčanim zatajenjem puno je složeniji. Provedene usporedbe dijete s visokim i niskim sadržajem Na⁺ u pacijenata s akutnom srčanom dekompenzacijom, pokazale su ekvivalentne rezultate. Kombinacija hipertonične otopine NaCl i visoke doze diuretika Henleove petlje u bolesnika s akutnom srčanom dekompenzacijom i diuretskom rezistencijom, rezultirala je većom natriurezom i volumenom urina, nego sama visoka doza diuretika, iako te studije nisu šire ponavljane.

Farmakokinetski faktori

Farmakokinetički mehanizmi uključuju nisku i varijabilnu biodostupnost furosemida i kratko trajanje učinka svih diuretika Henleove petlje, koje osigurava bubregu dovoljno vremena za reapsorpciju diuretikom induciranog gubitka Na⁺ između ponavljanih doza diuretika. Kod bolesnika s kroničnim srčanim zatajenjem potrebno je duže vrijeme za postizanje dinamičke ravnoteže diuretika nakon peroralne primjene u usporedbi sa zdravim kontrolama. To je posljedica edema sluznice gastrointestinalnog trakta u pacijenata s teškim srčanim zatajenjem (i posljedične smanjene apsorpcije furosemida).

Diuretska rezistencija može biti posljedica interakcije s lijekovima, poput nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Naime, u teškom srčanom zatajivanju prostaglandini pomažu održati bubrežnu perfuziju i potiču ekskreciju vode i soli. NSAIL inhibiraju sintezu prostaglandina, reducirajući time bubrežnu perfuziju i diurezu.

Hipoalbuminemija, albuminurija i infuzija albumina

Proteinurija sama po sebi može smanjiti diuretski odgovor zbog vezanja furosemida u tubularnoj tekućini za filtrirane albumine.

Više od 90 − 95% furosemida u krvotoku vezano je za albumine pa se pretpostavljalo da nadoknada albumina može povećati dopremanje furosemida do bubrega. Međutim, nedavna metaanaliza nije dokazala značajni klinički benefit paralelne primjene furosemida i albumina kod hipoalbuminemije.

Hipoproteinemija povećava volumen distribucije diuretika i smanjuje dopremanje do bubrega. U jednoj studiji pacijenata s nefrotskim sindromom, zajednička infuzija furosemida s humanim serumskim albuminima umjereno je popravila izlučivanje urina. Proteinurija sama po sebi može smanjiti diuretski odgovor zbog vezanja furosemida u tubularnoj tekućini za filtrirane albumine. Međutim, istovremena primjena furosemida sa sulfizoksazolom, koji istiskuje furosemid iz veze s proteinom, nije promijenila diuretski odgovor kod proteinuričnih pacijenata.

U konačnici, infuzija solju siromašnih humanih serumskih albumina (HSA) može povećati RBF i dopremu diuretika do bubrega. Međutim, ona povećava volumen plazme za 23%, ali zapravo reducira ekskreciju Na⁺ i GFR. Iako takva infuzija pacijentima s nefrotskim sindromom umjereno povećava furosemidom induciranu natriurezu, taj se učinak balansira već tim blago povećanim unosom Na⁺ iz te infuzije HSA, koja je siromašna solju, što rezultira nepromijenjenom bilancom Na⁺. A takva infuzija može dovesti do arterijske hipertenzije, respiratornog distresa, srčanog zatajivanja i nefropatije. Stoga, studije infuzija albumina ne opravdavaju primjenu istih u svrhu poboljšanja diuretskog odgovora, već, štoviše, naglašavaju mnoge probleme vezane uz njih.

Bubrežna venska hipertenzija i kardiorenalni sindrom

Pacijente s kardiorenalnim sindromom (CRS) prate pogoršanje bubrežne funkcije i diuretska rezistencija.

Pacijente s kardiorenalnim sindromom (CRS) prate pogoršanje bubrežne funkcije i diuretska rezistencija. CRS se može podijeliti u kategorije prema prvo zahvaćenom organu (bubreg ili srce), akutnosti i naravi patologije. Patofiziologija mu je multifaktorijalna i može se objasniti interakcijom izmijenjene hemodinamike, hormonske disregulacije i oksidativnog stresa. Smanjenje bubrežnog protoka krvi (RBF) i povećanje renalnog venskog tlaka doprinose razvoju CRS-a. CVP je neovisni prediktor bubrežne funkcije u srčanom zatajenju. U kombinaciji sa zatajenjem pumpe, povišen CVP izravno smanjuje RBF i bubrežni perfuzijski tlak. Kako RBF opada ispod praga bubrežne autoregulacije, bubrežni perfuzijski tlak postaje izravno ovisan o arterijskom tlaku te svako daljnje povećanje CVP-a dovodi do progresivnog izlaska tekućine iz bubrežne mikrocirkulacije. Povišen intersticijski tlak uzrokuje bubrežnu hipoksiju i tubularnu disfunkciju s aktivacijom RAAS-a. Ovaj visoki stupanj neurohumoralne aktivacije uzrokuje preglomerularnu vazokonstrikciju i smanjuje GFR, što reducira bubrežni odgovor na diuretike. Primjena diuretika u svrhu smanjenja volumnog preopterećenja može dalje kompromitirati RBF i GFR.

Proučavanjem pacijenata s teškim srčanim zatajenjem, liječenih u jedinici intenzivnog liječenja, s učinjenom desnostranom srčanom kateterizacijom utvrđen je viši CVP i kod prijema i nakon intenzivnog medikamentnog liječenja u onih kod kojih dolazi do pogoršanja bubrežne funkcije. To sugerira da venska kongestija, definirana povišenim CVP-om, ima važnu ulogu u razvoju CRS-a.

Povišen CVP je neovisni prediktor smrti. ESCAPE studija je pokazala da početni serumski kreatinin u hospitaliziranih zbog akutnog srčanog zatajivanja korelira s početnim tlakom desnog atrija, a ne sa srčanim indeksima. Također, nije došlo do poboljšanja bubrežne funkcije s poboljšanjem srčane funkcije. Ovi rezultati sugeriraju da povišen CVP ima važnu ulogu u razvoju CRS-a i da liječenje usmjereno smanjenju venske kongestije može dovesti do oporavka bubrežne funkcije, diuretskog odgovora i preživljenja.

Abdominalni compartment sindrom

Abdominalna kongestija uzrokuje povećanje bubrežnog venskog tlaka i smanjenje perfuzije s posljedičnim pogoršanjem bubrežne funkcije.

Abdominalna kongestija se javlja u značajnom postotku teško dekompenziranih pacijenata. Intra-abdominalni tlak je povećan u 60% bolesnika hospitaliziranih zbog uznapredovalog srčanog zatajivanja. Splanhničke vene sadrže 25% ukupnog volumena krvi i mogu ublažiti (puferirati) promjene volumnog statusa radi očuvanja adekvatnog volumnog opterećenja (preloada). Stimulacija simpatikusa uzrokuje vazokonstrikciju i tako smanjuje splanhnički venski kapacitet. Kongestija splanhničkih vena i intersticija javlja se kada venski rezervoar i limfni protok ne mogu kompenzirati suvišak tekućine, što onda povisuje tlak lijevog atrija (LAP). Abdominalna kongestija uzrokuje povećanje bubrežnog venskog tlaka i smanjenje perfuzije s posljedičnim pogoršanjem bubrežne funkcije. Povišen LAP se prenosi preko ošita i može uzrokovati povišenje intratorakalnih tlakova neovisno o venskom povratu.

Potvrđena je snažna veza između povišenog LAP-a i pogoršanja bubrežne funkcije pa je tako snižavanje inicijalno povišenih vrijednosti LAP-a povezano s poboljšanjem bubrežne funkcije. Perzistentno povišen LAP moguće je objašnjenje za pogoršanje bubrežne funkcije, koje se povremeno viđa unatoč poboljšanju hemodinamike uslijed agresivnog liječenja srčane dekompenzacije. U takvih bolesnika, koji su refrakterni na agresivnu medikamentnu terapiju, mehaničko uklanjanje tekućine (paracentezom ili ultrafiltracijom) može dovesti do poboljšanja bubrežne funkcije vjerojatno zbog redukcije abdominalne kongestije.

Intrarenalna diuretska rezistencija

Većina podataka upućuje na to da tubularni mehanizmi nefronskih segmenata iza Henleove petlje imaju najveći doprinos diuretskoj rezistenciji u bolesnika sa srčanim zatajenjem.

U tijeku su istraživanja radi utvrđivanja koji je nefronski segment najodgovorniji za diuretsku rezistenciju i kojim mehanizmima. Iako se većina filtriranog Na⁺ reapsorbira u proksimalnim tubulima i Henleovoj petlji (HP), većina podataka upućuje na to da tubularni mehanizmi nefronskih segmenata iza Henleove petlje imaju najveći doprinos diuretskoj rezistenciji u bolesnika sa srčanim zatajenjem, koji primaju adekvatne doze diuretika Henleove petlje.

Bubrežna se disfunkcija povijesno smatrala dominantnim pokretačem diuretske rezistencije u bolesnika sa srčanim zatajenjem (CHF), kao što je to slučaj i u populaciji bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem. Međutim, procijene GFR-a u bolesnika s CHF-om ne koreliraju dobro s neto diuretskim odgovorom. Naime, pacijenti s nižom procijenjenom GFR (eGFR), imaju manje tubularne rezistencije od onih s višom eGFR i izluče približno dvostruko više Na⁺ po nefronu. Stoga, pacijenti sa srčanim zatajenjem i niskom eGFR kompenziraju smanjen broj nefrona tako što svaki nefron izlučuje više soli.

U kroničnoj bubrežnoj bolesti nakupljene endogene organske kiseline kompetiraju s diureticima Henleove petlje za OAT (organski anionski nosač) i tako smanjuju količinu diuretika koji dospiju u tubule. Preostali funkcionirajući nefroni odgovaraju normalno kada dovoljna količina diuretika HP dospije do luminalnog mjesta djelovanja. Posljedično se krivulja odnosa natriureze i logaritma brzine ekskrecije diuretika pomiče u desno. Ovo farmakokinetsko pogoršanje može se nadići primjenom veće doze diuretika. 

Povećanje tubularnog odgovora mjernog s FE_Na u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom djeluje nelogično. Međutim, to je u skladu s dokazanim 60%-tnim povećanjem FE_Na u odgovoru bubrega sa smanjenom GFR na furosemid i bubrežnim adaptacijama za održavanje ravnoteže soli. S obzirom na stalan unos natrija, u uvjetima smanjene GFR-a zbog bubrežne bolesti, FE_Na raste zbog progresivnog povećanja izlučivanja soli po nefronu, što je neophodno za kompenzaciju smanjenja mase nefrona u održavanju ravnoteže soli. Dodatak diuretika tako stvara složenu situaciju u kojoj dolazi do bubrežne prilagodbe na smanjen GFR i dodatnog učinka diuretika na povećanje FE_Na. Nije jasna klinička važnost toga, budući da je glavni faktor koji ograničava kumulativno povećanje natriureze u tih bolesnika upravo smanjenje filtracije soli. 

Hiponatrijemija, hipokalijemija i hipokloremična metabolička alkaloza

Povišena koncentracija arginin vazopresina u plazmi prediktor je loših ishoda u srčanom zatajenju.

Diuretici HP, kao i srčana dekompenzacija potiču neosmolarno otpuštanje arginin vazopresina (AVP). Njegova povećana razina u srčanoj dekompenzaciji može pojačati vazokonstrikciju posredovanu s V1aR (receptor vazopresina tip 1a) i retenciju slobodne vode posredovanu s V2R. Zajedno, ovi učinci mogu pridonijeti naprezanju srca, pogoršanju kongestije i hiponatrijemije. Povišena koncentracija AVP-a u plazmi prediktor je loših ishoda u srčanom zatajenju, kao što je porast AVP-a uz diuretsku terapiju prediktor slabe diureze, hiponatrijemije i loših ishoda. Tolvaptan blokira V2R, čime inducira izlučivanje čiste vode, što korigira hiponatrijemiju, ali može dovesti do daljnjeg povećanja razine AVP-a, koji onda aktivacijom V1aR može pojačati periferni otpor i renalnu vazokonstrikciju. Conivaptan blokira oba receptora AVP-a, što može imati dodatnu korist, ali mu još treba istražiti interakciju s diureticima. Odavno je utvrđeno da induciranje hipokloremične metaboličke alkaloze primjenom Na-bikarbonata značajno smanjuje diuretski odgovor i da ona može biti važan uzrok diuretske rezistencije u hospitaliziranih srčano dekompenziranih bolesnika. Mehanizmi uključuju smanjenu luminalnu koncentraciju klorida i direktni učinak reducirane intracelularne koncentracije klorida na regulatorne elemente koji upravljaju avidnošću Na⁺ (snagom vezanja za transporter). Blaga metabolička alkaloza smanjuje natriuretski odgovor na bumetanid za oko 20%.  Diuretski odgovor u bolesnika s hipokloremijom popravlja se nakon korekcije hipokloremije lizin kloridom. Deplecija kalija kod štakora prepolovljuje natriuretski odgovor furosemida. Stoga, hipokalijemiju i hipokloremičnu metaboličku alkalozu treba ispraviti primjenom diuretika sabirne cijevi (amilorid ili triamteren) ili antagonistima mineralokortikoidnih receptora- MRA (spironolakton ili eplerenon) ili oralnim KCl-om.

Hiponatrijemija i post-diuretska retencija soli

Kada je u bolesnika na diuretskoj terapiji ekskrecija Na+ >100 mmol dnevno ili FeNa+ >2% a bez popratnog gubitka na tjelesnoj masi, treba posumnjati na prehrambenu nesuradljivost.

Hiponatrijemija je udružena sa smanjenim diuretskim odgovorom zbog smanjene količine Na⁺ pristigle u distalni tubul i zbog sekundarnog hiperaldosteronizma. Ista je marker uznapredovalog srčanog zatajivanja i  družena je sa smanjenim preživljenjem. Može biti posljedica diuretskog djelovanja, ali je češće posljedica žeđanja i posljedičnog stimuliranja vazopresinske osi, koja smanjuje izlučivanje čiste vode. To je osobito važno kod pacijenata koji se ne pridržavaju restrikcije unosa soli i vode. Dokazano je da je u zdravih pojedinaca koji unose puno soli značajno povećana apsorpcija Na⁺ 6 − 24 h nakon primjene furosemida. Ta se pojava zove post-diuretskom retencijom soli i ona može spriječiti negativnu ravnotežu Na⁺. Iako postdiuretska retencija Na⁺ slijedi nakon perioda gubitka volumena i aktivacije RAAS-a i simpatikusa, ona se normalno ne može promijeniti blokadom ovih sustava. Uistinu, 94% intravenske testne doze 100 mmol NaCl date zdravim dobrovoljcima izluči se kroz 2 dana, ali kada se primijeni bumetanid s infuzijom NaCl u dovoljnoj količini da spriječi bilo kakav gubitak volumena, tada se izluči samo 9% primijenjenog NaCl. Stoga, postdiuretska retencija Na⁺ predstavlja memorijski učinak (efekt) farmakološkog diuretskog djelovanja na bubrežne tubule, a ne odgovor na gubitak volumena. Nasuprot tome, kod smanjenog unosa soli, nema tog kompenzatornog povećanja reapsorpcije Na⁺, jer je ona već blizu maksimuma pa primjena furosemida jednom dnevno dovodi do negativne bilance Na⁺. Kada je u bolesnika na diuretskoj terapiji ekskrecija Na⁺ >100 mmol dnevno ili FeNa⁺ >2% a bez popratnog gubitka na tjelesnoj masi, treba posumnjati na prehrambenu nesuradljivost (nepridržavanje restrikcije soli).

Hormonska disregulacija

Kod srčanog zatajivanja inicijalno je bubrežni protok krvi održan bubrežnom autoregulacijom.

Deplecija volumena uslijed diuretske terapije stimulira RAAS, što može doprinijeti razvoju diuretske rezistencije. Kod srčanog zatajivanja inicijalno je bubrežni protok krvi održan bubrežnom autoregulacijom. Aktivacija RAAS-a i simpatikusa čuva glomerularnu filtraciju tako što povećavaju otpor eferentne arteriole s posljedičnim povećanjem glomerularnog hidrostatskog tlaka i filtracijske frakcije (GFR/RBF). U uznapredovalom srčanom zatajenju, kada bubrežna perfuzija pada ispod praga renalne autoregulacije, glomerularna filtracija postaje ovisna o otporima aferentne i eferentne arteriole, koje kontroliraju noradrenalin i angiotenzin II. Povećana aktivnost RAAS-a postaje štetan proces, budući da sistemska i renalna vazokonstrikcija dodatno smanjuju RBF, povećavaju tubularnu reapsorpciju Na⁺ i posljedično povećavaju kongestiju. Međutim, to ne može biti glavni čimbenik diuretske rezistencije barem u pacijenata s kroničnim srčanim zatajivanjem, budući da je tu aktivnost RAAS-a već povećana.

Nadalje, zavijeni tubuli su glavno mjesto reapsorpcije u nefronu te je nevjerojatno da bi aldosteronom inducirana reapsorpcija u sabirnim kanalima mogla nadmašiti natriurezu induciranu tiazidima i diureticima Henleove petlje. Dodatak aldosteronskog antagonista pacijentima na terapiji furosemidom, ne oporavlja natriurezu na razinu prisutnu u pacijenata bez furosemida. Simpatikus i RAAS povećavaju reapsorpciju vode i Na⁺ u proksimalnim tubulima, što dovodi do pasivne reapsorpcije uree i smanjenja brzine protoka urina. Nadalje, s opadanjem glomerularne filtracije vazopresin dovodi do povećanja broja (upregulacije) transportera ureje u sabirnim cijevima, čime dodatno povećava reapsorpciju ureje. Ti mehanizmi mogu objasniti zašto koncentracija ureje u serumu korelira sa stupnjem neurohormonalne aktivacije i udružena je s pogoršanjem srčanog zatajenja. Stoga urea može biti indikator neurohormonalne aktivacije, odražava promjene GFR-a i ima prognostičko značenje kod srčanog zatajivanja.

Strukturne promjene bubrežnog parenhima

Diuretska terapija dovodi do strukturnih promjena samog nefrona.

Diuretska terapija dovodi do strukturnih promjena samog nefrona. Kontinuirana infuzija furosemida tijekom 6 dana u štakora stimulira proliferaciju distalnih zavijenih kanalića s povećanjem volumena mitohondrija i površine bazolateralne membrane. To sugerira povećanje transcelularnog transportnog kapaciteta distalnih tubula u odgovoru na diuretike.

Dokazana je proliferacija Na⁺ kanala u uzlaznom kraku Henleove petlje, distalnim zavijenim kanalićima i sabirnim cijevima nakon kontinuiranog liječenja diureticima Henleove petlje ili tiazidskim diureticima. Kao odgovor na diuretsku terapiju, u miševa dolazi do povećane ekspresije pendrina (Cl^-/HCO₃^- kotransportera) u apikalnoj membrani interkaliranih stanica kortikalnih sabirnih cijevi i povezujućih tubula, a blokadom istog dolazi do 60 %-tnog povećanja volumena urina. Inhibitori karboanhidraze, acetazolamid, smanjuje ekspresiju pendrina, čime potencira diuretski učinak ostalih diuretika. Međutim, inhibitore karboanhidraze treba oprezno koristiti, ako uopće, kod bolesnika sa srčanim zatajivanjem, budući da djeluju u proksimalnim tubulima i mogu izazvati metaboličku acidozu.

Literatura

[1]. Christopher Stuart Wilcox, Jeffrey Moore Testani, Bertram Pitt; Pathophysiology of Diuretic Resistance and Its Implications for the Management of Chronic Heart Failure; Hypertension. 2020;76:1045–1054
[2].Zachary L. Cox, James Fleming, Juan Ivey‐Miranda, Matthew Griffin, Devin Mahoney, Keyanna Jackson, Daniel Z. Hodson, Daniel Thomas Jr, Nicole GomezVeena S. Rao; Mechanisms of Diuretic Resistance Study: design and rationale: ESC Heart failure, Volume7, Issue6, December 2020, Pages 4458-4464
[3]. Ingibjörg Kristjánsdóttir, Tonje Thorvaldsen, Lars H Lund; Congestion and Diuretic Resistance in Acute or Worsening Heart Failure; CardiReview. 2020;6:e25.
[4]. Felker GM, Ellison DH, Mullens W, Cox ZL, Testani JM; Diuretic Therapy for Heart Failure Patients;  JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2020;75:1178-1195.
[5]. Rubayat Rahman, Pablo Paz, Mohamed Elmassry, Barbara Mantilla, Logan Dobbe, Scott Shurmur, Kenneth Nugent; Diuretic Resistance in Heart Failure; March 2020, The Cardiology in Review Journal Publish Ahead of Print.
[6]. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM; Diuretic Strategies for Loop Diuretic Resistance in Acute Heart Failure: The 3T trial.  JACC Heart Fail 2019;Dec 11:[Epub ahead of print].
[7]. Masella C. Viggiano D. Molfino I.Zacchia M. Capolongo G. Anastasio P. Simeoni M; Diuretic Resistance in Cardio-Nephrology: Role of Pharmacokinetics; Kidney; Blood Press Res 2019;44:915–927
[8]. Wilfried Mullens, Kevin Damman, Veli-Pekka Harjola, Alexandre Mebazaa, Hans-Peter Brunner-La Rocca, Pieter Martens, Jeffrey M. Testani, W.H. Wilson Tang, Francesco Orso, Patrick Rossignol, Marco Metra, Gerasimos Filippatos, Petar M. Seferovic, Frank Ruschitzka and Andrew J. Coats; The use of diuretics in heart failure with congestion — a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology; European Journal of Heart Failure (2019) 21, 137–155
[9]. Sofia Isabel Jardim, Luís Ramos dos Santos, Inês Araújo, Filipa Marques, Patrícia Branco, Augusta Gaspar, Cândida Fonseca; A 2018 overview of diuretic resistance in heart failure; Rev.Port. Cardiol. 2018. Vol. 37. Issue 11. p. 935-945 
[10]. Aronson D.: The complexity of diuretic resistance; Eur J Heart Fail. 2017 Aug;19(8): Epub 2017 Mar 31: 1023-1026.
[11]. Ewout J. Hoorn and David H. Ellison; Diuretic Resistance; Am J Kidney Dis., 2017 Jan; 69 (1): 136-142.
[11]. Jozine M. ter Maaten, Veena S. Rao, Jennifer S. Hanberg, F. Perry Wilson, Lavanya Bellumkonda, Mahlet Assefa, J. Sam Broughton, Julie D'Ambrosi, W.H. Wilson Tang, Kevin Damman, Adriaan A. Voors, David H. Ellison, Jeffrey M. Testani:  Renal tubular resistance is the primary driver for loop diuretic resistance in acute heart failure: Eur J Heart Fail 2017 Aug;19(8):1014-1022.
[12]. Brandi N Bowman, James J Nawarskas, Joe R Anderson; Treating Diuretic Resistance: An Overview; Cardiol Rev. Sep-Oct 2016;24(5):256-60.
[13]. L K M De Bruyne; P.M.J. B.M.J.; Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure; Postgraduate Medical Journal; 2003. Volume 79, Issue 931
[14]. http://medcell.med.yale.edu/histology/urinary_system_lab/juxtaglomerular_apparatus.php
[15]. https://emedicine.medscape.com/article/163062-treatment#d12: Heart Failure Treatment and Management 2021.
[16]. Deepak L Bhatt: Opie´s Cardiovascular Drugs, 9th ed., 2021.