x
x

Važnost titracije eplerenona u ordinaciji obiteljske medicine

  Dr. sc. Nataša Mrduljaš-Đujić , dr. med., spec. obiteljske medicine

  04.08.2021.

Hiperkalijemija je najznačajnija nuspojava u terapiji eplerenonom. Možemo je izbjeći pažljivim titriranjem lijeka u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. U slučaju potrebe dovoljno je smanjiti dozu ili privremeno izostaviti lijek dok vrijednosti kalija u serumu ne budu manje od 5 mEq/L. Nakon 72 sata i potvrde razine K moguće je ponovno započeti terapiju smanjenom dozom lijeka.

Važnost titracije eplerenona u ordinaciji obiteljske medicine

Eplerenon – kratki opis skupine lijekova i djelovanja

Novi, nesteroidni MRA imaju uravnoteženo djelovanje na srce i bubrege i s više potencije i selektivnosti od klasičnih, smanjuju proteinuriju te imaju manji rizik od hiperkalemije.

Eplerenon pripada skupini steroidnih antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA). Razlikuje se od starijeg i jeftinijeg lijeka u svojoj klasi, spironolaktona, po svojoj selektivnosti za mineralokortikoidni receptor (MR) jer ima 100 do 1000 puta niži afinitet vezanja za glukokortikoidne, progesteronske i androgene receptore. Inhibicija djelovanja aldosterona ima za posljedicu smanjenje srčane i vaskularne upale i fibroze te prevenciju apoptoze, smanjenu stimulaciju RAAS-sustava i simpatikusa te stabilizaciju stanične membrane miokarda, što djeluje antiaritmično.

Nakon oralne primjene dobro se resorbira i veže za proteine plazme (50%), nakon 1,5 sati postiže vršnu koncentraciju, a vrijeme poluživota mu je 4 − 6 sati. Metabolizira se jetrenim putem, preko enzima CYP3A4 čime nastaju inaktivni metaboliti. CYP3A4 inhibitori mogu povisiti dozu eplerenona zbog interferencije s njegovim metabolizmom.

Novi, nesteroidni MRA imaju uravnoteženo djelovanje na srce i bubrege i s više potencije i selektivnosti od klasičnih, smanjuju proteinuriju te imaju manji rizik od hiperkalemije. Isto tako, na životinjskim modelima u usporedbi s eplerenonom, pokazuju jače protuupalno i antifibrotičko djelovanje na bubreg.

Povijesni pregled

1957. godine sintetiziran je prvi oralni steroidni antagonist MR, spironolakton, koji je blokirao djelovanja aldosterona i deoksikortikosterona izazivajući izlučivanje natrija i vode i retenciju kalija. Još 1960. godine uočeno je da spironolakton sprječava nastanak upalnih i fibroznih promjena na srcu štakora izazvanih aldosteronom. Osnovni zaključak bio je da u prisustvu povišenog tlaka i soli, upala i fibroza izazivaju oštećenje organa. Međutim, klinički značaj ovih rezultata je ostao nezapažen desetljećima, a spironolakton je upotrebljavan kao diuretik koji čuva kalij, indiciran za liječenje edematoznih stanja, primarnog aldosteronizma i esencijalne hipertenzije.

Renin–angiotensin-aldosteron sustav (RAAS)

Učinak aldosterona na bubrege uključuje hipertrofiju glomerula, glomerulosklerozu, proteinuriju, smanjen protok krvi kroz bubrege i oštećenje bubrega.

U raspravi o učincima MRA neizostavno je spomenuti RAAS koji predstavlja hormonalni sustav koji regulira krvni tlak i ravnotežu vode i elektrolita. Normalno funkcionirajući RAAS ima zaštitni učinak u održavanju vaskularne funkcije. Novija istraživanja sve više govore i o tkivnom RAAS-u kao posebnom parakrinom/autokrinom sustavu, prije svega u mozgu, srcu, bubrezima i perifernim krvnim žilama koji funkcionira neovisno o komponentama RAAS-a u sustavnoj cirkulaciji. Prekomjerna aktivacija MR rezultira štetnim učincima na bubrege i srce, potičući upalu i fibrozu te napredovanje bubrežne (KB) i kardiovaskularne (CV) bolesti.

Najvažniji proizvod aktivacije RAAS-a prije aldosterona jeangiotenzin II. Djelovanja angiotenzina II su: vazokonstrikcija (poticanje aktivnosti simpatikusa, vazokonstrikcija arteriola), direktan utjecaj na tubule bubrega u smislu reapsorpcije iona Na, Cl i vode, ekskrecije K, poticanje lučenja antidiuretskog hormona (ADH, vazopresina) iz stražnjeg režnja hipofize i poticanje lučenja aldosterona iz zone glomerulose kore nadbubrežne žlijezde (vezuje se za receptore na intraglomerularnim mezangijalnim stanicama). Aldosteron nadalje potiče reapsorpciju natrija, klora i vode iz tubula bubrega, te ekskreciju kalija, a ADH potiče reapsorpciju vode iz sabirnih kanalića bubrega. Osnovni rezultat aktivnosti RAAS-a je podizanje krvnog tlaka. Povišena aktivnost RAAS-a rezultira povišenim krvnim tlakom, zatim slabljenjem srčane akcije, oštećenjem bubrega i, u dijabetičara, poticanjem oštećenja ciljnih organa. Negativni učinci aldosterona na srce uključuju razvoj hipertrofije miokarda, remodelaciju ventrikula, proaritmogeni učinak, ishemiju miokarda, smanjen koronarni protok krvi i oštećenje miokarda. Učinak aldosterona na bubrege uključuje hipertrofiju glomerula, glomerulosklerozu, proteinuriju, smanjen protok krvi kroz bubrege i oštećenje bubrega.

Najvažnije studije

Većina studija istraživala je primjenu spironolaktona u bolesnika sa zatajenjem srca i smanjenom istisnom frakcijom lijevog ventrikula (HFrEF<35%)od kojih je ključna studijaRALES (Randomized Aldactone Evaluation Study, 1999.), koja je dokazala 30% smanjenje smrtnosti, 35% manje hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja te poboljšanje NYHA statusa, u skupini pacijenata NYHA III/IV, u usporedbi s placebom, koji su uz standardnu terapiju imali i spironolakton u dozi 25 − 50 mg/dan. Od nuspojava, izražena je bila bol u dojkama i ginekomastija u 10% slučajeva sa spironolaktonom nasuprot 1% s placebom. Glavno ograničenje blokade aldosterona spironolaktonom bila je hiperkalemija.

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora su tada dobili oznaku class 1 indication kod pacijenata s teškim oblicima kroničnog srčanog zatajivanja (NYHA III i IV) u svim smjernicama europskog (ESC) i američkog (ACC/AHA) kardiološkog društva.

Eplerenon je razvijen kao selektivnija molekula od spironolaktona, klasificiran kao antagonist aldosterona, dostupan u SAD-u od 2002. Studija EPHESUS (Eplerenone Heart Failure Efficacy and Survival Study, 2003.) istraživala je njegovo djelovanje u pacijenata s preboljelim akutnim infarktom miokarda i smanjenom istisnom frakcijom lijevog ventrikula (HFrEF<40%). Rezultati su pokazali 15% redukcije relativnog rizika kod svih uzroka smrti i 13% redukcije relativnog rizika u kardiovaskularnom mortalitetu ili hospitalizaciji zbog kardiovaskularnih uzroka u usporedbi s placebom. Na temelju rezultata ove studije antagonisti mineralokortikoidnih receptora su dobili oznaku class 1 indication u pacijenata s HFrEF neposredno nakon IM-a u svim smjernicama europskog (ESC) i američkog (ACC/AHA) kardiološkog društva.

U studiji EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival study in Heart Failure, 2011.), u pacijenata s ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula manjom ili jednakom 30% (LVEF≤30%) koji su bili hospitalizirani zbog kardiovaskularnih razloga ili koji nisu bili hospitalizirani, ali su imali povišenu razinu BNP (engl. brain natriuretic peptides) ili NT-pro BNP, kao i NYHA II stupanj zatajivanja srca u trenutku uključivanja eplerenona u dozi 25 − 50 mg/dan. Studija je ranije završena zbog značajno manjeg kardiovaskularnog mortaliteta i hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja u skupini koja je bila na eplerenonu u odnosu na placebo skupinu. Iako je stopa hiperkalemije bila nešto viša kod eplerenona u odnosu na placebo, nije bilo zabilježenih seksualnih nuspojava, za razliku od onih zabilježenih za spironolakton u RALES-u.

Indikacije za MRA

Posebno su učinkoviti u terapiji rezistentne hipertenzije i primarnog aldosteronizma.

Antagonisti MR imaju dvostruku terapijsku ulogu pojačavanjem diureze i smanjenjem patološkog učinka RAAS i simpatičkog sustava. Preporučuju se u liječenju pacijenata s kroničnim teškim oblicima srčanog zatajivanja HFrEF (NYHA III − IV), zatim u onih sa znakovima HFrEF rano nakon infarkta miokarda te u pacijenata s umjerenim HFrEF (NYHA II), koji unatoč standardnoj terapiji s ACE inhibitorima ili ARB-ovima i β-blokatorima imaju progresiju simptoma i povišen BNP/NT-pro BNP. Koriste se u terapiji hipertenzije, najčešće u kombinaciji s drugim lijekovima. Posebno su učinkoviti u terapiji rezistentne hipertenzije i primarnog aldosteronizma.

MRA se propisuju kao dodatak standardnoj terapiji uključujući i ACEI ili ARB i β-blokator, ukoliko nema kontraindikacija (kalij > 5,0, eGFR < 30 mL/min/1,73 m²).

Odabir terapije

Eplerenon se preporučuje kao lijek izbora u dozi 25 − 50 mg/dan u bolesnika s teškom HFrEF s ustanovljenom šećernom bolesti tipa 2, metaboličkim sindromom, ili s blagom do umjerenom HFrEF i sa HFrEF u ranoj fazi nakon IM-a.

Ako uspoređujemo spironolakton i eplerenon, porast serumskog aldosterona, ukupnog/aktivnog renina u plazmi i serumskog kalija značajno je niži s eplerenonom, uz relativno reduciranu efikasnost smanjenja krvnog tlaka (25 − 50% manje potentan). Za razliku od spironolaktona, kod primjene eplerenona nije bilo pojavnosti erektilne disfunkcije, ginekomastije ili dismenoreje.

Kod pacijenata s teškim HFrEF bez poznate šećerne bolesti tipa 2, MRA izbora je spironolakton u dozi 25 − 50 mg/dan zbog niske cijene i dokazane efikasnosti. Ipak, spironolakton je neselektivni, stariji lijek s učestalijim nuspojavama, što su indikacije za njegovu zamjenu eplerenonom. Uz to, povisuje razinu HbA1c i posljedično pogoršava endotelijalnu disfunkciju kod pacijenata sa šećernom bolesti. Eplerenon se preporučuje kao lijek izbora u dozi 25 − 50 mg/dan u bolesnika s teškom HFrEF s ustanovljenom šećernom bolesti tipa 2, metaboličkim sindromom, ili s blagom do umjerenom HFrEF i sa HFrEF u ranoj fazi nakon IM-a.

Svi steroidni MRA imaju relativnu ili apsolutnu kontraindikaciju u kasnijem stadiju kronične bubrežne bolesti (KBB).

Doziranje i titracija

Eplerenon se uvodi u terapiju u dozi od 25 mg dnevno i titrira do 50 mg dnevno.

Prije uvođenja MRA (eplerenona) u postojeću terapiju nužno je napraviti procjenu bubrežne funkcije. Potrebno je kontrolirati serumski kreatinin i kalij, posebno u pacijenata sa zatajenjem srca koji su najosjetljiviji na hiperkalijemiju. Povišeni rizik za razvoj hiperkalijemije, osim toga, čine starija dob, dijabetes i/ili kronična KBB, dodavanje MRA na terapiju s ACEI/ARB i/ili uzimanje nesteroidnih antireumatika (NSAR). Oprez je potreban u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom (stadij 3b KBB, eGFR < 45 ml/min/m2), pa je u takvim slučajevima potrebno napraviti plan kontrole ovisno o komorbiditetima, težini kronične bubrežne bolesti i konkomitantnoj terapiji. Eplerenon je kontraindiciran u bolesnika s eGFR < 30 ml/min/m2 (stadij 4 i 5 KBB) ili početnim koncentracijama kalija > 5.0 mmol/L. Zbog kraćeg vremena poluraspada eplerenona i brže eliminacije lijeka, manja je incidencija hiperkalemije i renalne disfunkcije u pacijenata s blagom/umjerenom bubrežnom insuficijencijom u odnosu na spironolakton.

Eplerenon se uvodi u terapiju u dozi od 25 mg dnevno i titrira do 50 mg dnevno.

Prilagodba doze eplerenona u zatajenju srca:

  • eGFR 30-49 ml/min./1,73 m2 – 25 mg svaki 2. dan i postupno titriranje do ciljne doze od 25 mg dnevno, nakon četiri tjedna liječenja i kalija manjeg ili jednakog 5 mEq/L
  • eGFR < 30 ml/min./1,73 m2 - kontraindicirano je davanje eplerenona

Sve do danas važeće su smjernice iz 2013. ACCF/AHA koje se odnose na zatajenje srca. Prema njima (uključujući post-MI): eGFR 30 do 49 ml/min/L,73 m2 inicira početnu dozu od 25 mg jednom, svaki drugi dan, i titrira do ciljne doze od 25 mg jednom dnevno nakon četiri tjedna liječenja i kalija manjeg ili jednakog 5 mEq/L, uz kontraindikaciju eGFR ispod 30 ml/min. Bubrežni parametri kontroliraju se nakon tri dana od započinjanja terapije, zatim nakon tjedan dana, pa mjesečno u prva tri mjeseca i nakon toga svaka tri mjeseca. Ukoliko se bilo koji od ovih parametara poremeti, treba prekinuti eplerenon dok se kalij ne spusti ispod 5 mEq/L. Ponovno uključivanje lijeka u reduciranoj dozi razmatra se nakon što je nakon tri dana potvrđen uredan nalaz kalija/kreatinina u serumu.

U terapiji primarnog hiperaldosteronizma, zbog svog kraćeg poluživota od 3 do 6 sati, ACC/AHA smjernica za prevenciju, otkrivanje, procjenu i upravljanje visokim krvnim tlakom kod odraslih iz 2017. godine, kao i smjernice Endokrinog društva o primarnom aldosteronizmu iz 2016. godine, upozoravaju da doziranje dva puta dnevno može biti potrebno za optimalni učinak.

Nuspojave i kontraindikacije

Hiperkalijemija je najčešća nuspojava u terapiji eplerenonom koja u vrlo rijetkim slučajevima može biti i životno ugrožavajuća. Obično pomaže smanjenje doze ili prekid terapije na kraće vrijeme. U slučaju trovanja, eplerenon se vezuje za medicinski ugljen, ne može se odstraniti dijalizom i nema specifičnog antidota. Kliničari ne bi trebali započeti terapiju eplerenonom u bolesnika s kalijem većim od 5,5 mEq/L ili s kreatinin klirensom (CrCl) manjim od 30 ml/min, jer oni povećavaju rizik od ozbiljne hiperkalemije. Budući da se metabolizam eplerenona vrši putem CYP3A4, snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući specifične inhibitore proteaze, azolne antimikotike i klaritromicin) mogu povećati eplerenon do nesigurnih koncentracija u krvi.

Ako eplerenon koristimo za hipertenziju, kontraindikacije su: šećerna bolest tipa 2 s mikroalbuminurijom, serumski kreatinin iznad 2,0 mg/dL u muškaraca i 1,8 mg/dL u žena ili CrCl ispod 50 ml/min, te istovremena upotreba nadoknade kalija ili diuretika koji čuvaju kalij. Kako Adisonovu bolest karakterizira nedostatak aldosterona, eplerenon je također kontraindiciran u ovih pacijenata.

   KI za eplerenon u bolesnika s hipertenzijom:
  • DM tip 2 s mikroalbuminurijom;
  • kreatinin u serumu preko 2,0 mg/dL u muškaraca i 1,8 mg/dL u žena ili CrCl ispod 50 ml/min;
  • istodobna primjena dodataka kalija ili diuretika koji štede kalij;
  • Addisonova bolest.

Zaključak

Hiperkalijemija je najznačajnija nuspojava u terapiji eplerenonom. Možemo je izbjeći pažljivim titriranjem lijeka u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. U slučaju potrebe dovoljno je smanjiti dozu ili privremeno izostaviti lijek dok vrijednosti kalija u serumu ne budu manje od 5 mEq/L. Nakon 72 sata i potvrde razine K moguće je ponovno započeti terapiju smanjenom dozom lijeka.

Literatura

1. Hughes JC, Cassagnol M. Eplerenone. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. Datum pristupa: 01.06.2021.
2. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr. 2017ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71:e13. Epub 2017 Nov 13. 
3.Spence JD. Controlling resistant hypertension. Stroke and Vascular Neurology 2018;3:e000138. doi:10.1136/svn-2017-000138.
4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, Zannad F. Steroidal and non-steroidalmineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine. European Heart Journal 2021; 42: 152–61. doi:10.1093/eurheartj/ehaa736
5. Erraez S, López-Mesa M, Gómez-Fernández P. Mineralcorticoid receptor blockers in chronic kidney disease. Nefrologia. 2021;41:258-275. doi: 10.1016/j.nefro.2020.10.001.
6. Yugar-Toledo JC, Modolo R, de Faria AP, Moreno H. Managing resistant hypertension: focus on mineralocorticoid-receptor antagonists.Vascular Health and Risk Management 2017:13: 403–11.
7. Williams L, Onarecker Ch. Clinical Question: In congestive heart failure patients with preserved ejection fraction, does spironolactone improve cardiac outcomes? J Okla State Med Assoc. 2016; 109: 437–38.