Uvod

Gljivične infekcije prati visoka smrtnost od 40-80%. Rano započinjanje djelotvorne sistemske antifungalne terapije od ključne je važnosti za povoljan ishod liječenja.

Incidencija i smrtnost od invazivnih gljivičnih infekcija (IGI) u dramatičnom su porastu, posebno u neutropeničnih, ali i drugih dugotrajno imunokompromitiranih bolesnika. Najčešći uzročnici su Candida albicans i Aspergillus spp, no u zadnje vrijeme zapaža se značajna promjena epidemiologije. Dok se kod infekcija uzrokovanih Candida spp. opaža promjena u smislu povećane incidencije ne-albicans sojeva (C. crusei, C.tropicalis, C.glabrata, C. parapsilosis i dr.), posebno je značajan porast incidencije infekcija uzrokovanih plijesnima (Aspergillis spp.), ali i drugim, prije rijetkim, gljivama poput Fusarium spp, zigomiceta, Trichosporon spp. i sl. (1-7). Gljivične infekcije prati visoka smrtnost od 40-80%. Rano započinjanje djelotvorne sistemske antifungalne terapije od ključne je važnosti za povoljan ishod liječenja. Novi lijekovi kao lipidni pripravci amphotericina B, vorikonazol, posakonazol, kaspofungin, anidulafungin i mikafungin značajno su poboljšali i olakšali liječenje invazivnih gljivičnih infekcija.

Lipidni kompleks amfotericina B

Veća djelotvornost lipidnih pripravaka u usporedbi s konvencionalnim amfotericinom B pripisuje se njihovoj posebnoj farmakokinetici i manjoj nefrotoksičnosti.

Lipidne formulacije amfotericina B stvorene su kako bi se umanjila toksičnost konvencionalnog pripravka amfotericin B deoksikolata (AmBd), prvenstveno nefrotoksičnost (8, 9). Postoje tri pripravka amfotericina B u kombinaciji s lipidima: lipidni kompleks amfotericina B(ABLC), koloidna disperzija amfotericina B i liposomalni amfotericin B. Ovi pripravci amfotericina B su farmakološki međusobno različiti. Indicirani su za liječenje invazivnih gljivičnih infekcija, no nemaju svi jednako široko indikacijsko područje, ovisno o tome koliko su i u kojih bolesnika klinički vjerodostojno ispitani. Najširu indikaciju od strane američke Agencije za hranu i lijekove ima lipidni kompleks amfotericina B (ABLC) (10-13). Indiciran je za liječenje svih invazivnih gljivičnih infekcija, uključivo one uzrokovane Aspergillusom, Candidom albicans i ne-albicans, Criptococcusom, Zygomycetes, Fuzarium, Coccidioides, Blastomyces i Hystoplasmama. ABLC je 1:1 kombinacija amfotericina B i lipidne strukture koja se sastoji od dimiristoil fosfatidilkolina i dimirisoil fosfatidilkolina, koji se nalaze u molekularnoj strukturi poput vrpci. 

Veća djelotvornost lipidnih pripravaka u usporedbi s konvencionalnim amfotericinom B pripisuje se njihovoj posebnoj farmakokinetici i manjoj nefrotoksičnosti. U tome pojedini lipidni pripravci nisu jednaki. In vitro ispitivanja su pokazala da se oko 60-75% amfotericina B oslobađa iz ABLC unutar 3 sata od primjene, dok u L-AmB 95% amfotericina B ostaje u liposomu i do 72 sata nakon aplikacije (14-18). Razlog tome je što ABLC brže ulazi u retikuloendotelni sustav. Stoga se terapijske koncentracije amfotericina B iz ABLC postižu brzo u tkivima koja su uobičajena sijela gljivičnih infekcija kao što su pluća, jetra i slezena. Klinička djelotvornost lipidnih pripravka, međutim, uglavnom je jednaka i iznosi prosječno 49% u usporedbi s 32% uz konvencionalni amfotericin B deoksikolat. Nakon primjene ABLC u bubregu se ne nalaze visoke koncentracije amfotericina B što može objasniti njegovu malu nefrotoksičnost (19). Zbog manje nefrotoksičnosti ABLC se može davati u znatno većoj dozi od konvencionalnog AmBd.

ABLC je ispitivan u velikoj skupini od 556 bolesnika s invazivnim gljivičnim infekcijama koje su prethodno neuspješno liječene AmBd-om ili ga nisu podnosili (11, 20). ABLC je pokazao djelotvornost u 52 bolesnika u kojih prethodna antifungalna terapija nije bila djelotvorna te u 64% bolesnika koji nisu podnosili prethodnu antifungalnu terapiju ili su imali znakove bubrežne insuficijencije (20). Ukupan povoljni odgovor zabilježen je u 42% bolesnika s aspergilozom, 71% bolesnika s zigomikozom (mukormikozom) i 82% bolesnika s fuzariozom (20).

Projekt Collaborative Exchange of Antifungal Research (CLEAR®)

Projekt Collaborative Excange of Antifungal Research (CLEAR^®) je baza podataka o bolesnicima s invazivnim gljivičnim infekcijama (IGI) koji su liječeni s ABLC (Abelcet^®). Rezultat je to prospektivnog i multicentričnog istraživanja epidemiologije i kliničkih iskustava s ABLC-om u 3514 bolesnika u više od 160 institucija u SAD-u i Kanadi u periodu od 1996. do 2000. Istraživanje i bazu podataka vodio je odbor priznatih stručnjaka iz SAD-a i Kanade (21). Široki raspon uzročnika i veliki broj bolesnika s različitim osnovnim oboljenjima dali su značajan uvid u djelotvornost i sigurnost primjene Abelceta^® iz svakodnevne kliničke prakse.

U bazu podataka su uključeni svi bolesnici koji su primili barem četiri doze ABLC-a za liječenje suspektne (29%) ili dokumentirane (70%) invazivne gljivične infekcije. Uzročnici infekcija prikazani su u tablici 1) (21). 

Tablica 1. Uzročnici infekcija u bolesnika uključenih u CLEAR^® studiju (21)

Vrsta infekcije	Broj bolesnika (%)
Suspektna invazivna gljivična infekcija Dokumentirana invazivna gljivična infekcija       Kandidijaza/kandidemija       Aspergiloza       Multipli uzročnici       Kriptokokoza       Zigomikoza (Mukormikoza)       Blastomikoza       Histoplazmoza       Fuzarioza       Kokcidioidomikoza       Penicilioza       Saharomikoza       Drugi       Nespecificirano	1030 /29) 2469 (70) 1062 30) 436 (12) 362 (10) 93 (3) 55 (2) 15 (<1) 24 (1) 17 (<1) 7 (<1) 3 (<1) 5 (<1) 386 (17) 15(<1)

Bolesnici su najčešće liječeni zbog leukemije (38%), transplantacijom krvotvornih matičnih stanica (21%), transplantacijom solidnih organa (21%); zbog solidnih tumora (10%), limfoma 8%), reakcije transplantata protiv domaćina (GvHD) (5%), AIDS-a (4%); te transplantacijom autolognih matičnih stanica (7%). Medijan dnevne doze ABLC iznosio je 4,40 mg /kg (0,2-10 mg), a medijan trajanja terapije iznosio je 12 dana. (21).

Uspjeh terapije s ABLC procjenjivan je u ukupnoj populaciji svih bolesnika s IGI te u posebnim skupinama ovisno o prethodnom liječenju i bubrežnoj funkciji. Udio bolesnika u skupinama prikazan je u tablici 2.

Tablica 2. Udio bolesnika u posebnim skupinama u kojima je procjenjivan učinak terapije s ABLC (21).

 

Skupina bolesnika	Broj (%)
Refraktorni na prethodnu antifungalnu terapiju Nepodnošenje prethodne antifungalne terapije Prethodna bubrežna bolest i bez prethodne antifungalne terapije Prethodna bubrežna bolest i s prethodnom antifungalnom terapijom Bez prethodne bubrežne bolesti i bez prethodne antifungalne terapije Nepoznato	1411 (40,2) 573 (16,3) 945 (26,9) 86 (2,4) 431 (12,2) 70 (2)
Ukupno	3514 (100)

Ukupni ishod liječenja invazivnih gljivičnih infekcija s ABLC-om

Uspjeh liječenja definiran je ako je bolest izliječena, poboljšana ili stabilizirana bez progresije. Ukupna stopa uspjeha iznosila je za cijelu skupinu 72% (11).

Terapija se pokazala uspješnom u svim vrstama infekcija uzrokovanih kvasnicama i onima uzrokovanih plijesnima. Udio uspješno liječenih bolesnika po uzročnicima prikazan je grafički na slikama 1. i 2.

Liječenje ABLC-om pokazalo je značajan uspjeh u svim rizičnim supkategorijama bolesnika. Ishodi liječenja bolesnika po specifičnim skupinama prikazani su na slici 3.

Uspjeh je bio podjednak u skupinama koje su primale ABLC kao primarnu ili kao sekundarnu, odnosno spašavajuću terapiju (11).

Literatura

1. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32:358-366.
2. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34:909-917.
3. Marr KA. Fungal infections in oncology patients: update on epidemiology, prevention, and treatment. Curr Opin Oncol 2010 Mar;22(2):138-42.
4. Person AK, Kontonyanis DP, Alexander BD. Fungal infections in transplant and oncology patients. Infect Dis Clin North Am 2010;24:439-59. 7
5. Rodloff C, Koch D, Schaumann R. Epidemiology and antifungal resistance in invasive candidiasis. Eur J Med Res 2011;16(4):187-95.
6. Yapar N. Epidemiology and risk factors for invasive candidiasis. Ther Clin Risk Manag 2014; 10:95-105.
7. Perfect JR, Hachem R, Wingard JR.Update on epidemiology of and preventive strategies for invasive fungal infections in cancer patients. Clin Infect Dis 2014 Nov 15;59 Suppl 5:S352-5.
8. Bates DW, Su L, Yu DT i sur. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis 2001;32:686-693.
9. Harbarth S, Burke JP, Lloyd JF, Evans RS, Pestotnik SL, Samore MH. Clinical and economic outcomes of conventional amphotericin B-associated nephrotoxicity. Clin Infect Dis 2002;35:120-127.
10.  Wingard JR. Efficacy of amphotericin B lipid complex injection (ABLC) in bone marrow transplant recipients with life-threatening systemic mycoses. Bone Marrow Transplant 1997;19:343-347.
11. Chandrasekar P. The experience is CLEAR^® , Int J Antimicrob Agents, 2006;27S:S31-S35.
12. Chandrasekar PH. Amphotericin B lipid complex: treatment of invasive fungal infections in patients refractory to or intolerant of amphotericin B deoxycholate, Review. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(6) 1285–1294
13. Bassetti M, Aversa F, Ballerini F i sur. Amphotericin B lipid complex in the management of invasive fungal infections in immunocompromised patients. Clin Drug Invest 2011;31:745-758.
14. Taraschi TF. Beggs J. A head to head comparison of the release of amphotericin B from Abelcet and AmBisome in human plasma. J Liposome Res 2000;10:96-98.
15. Legrand P, Cheron M, leroy L Bolard J. release of amphotericin B from delivery systems and its action against fungal and mammalian cells. J Drug Target 1997;4:311-319.
16. Adler-Moore JP, Proffitt RT. Development, characterization, efficacy and mode of action pf AmBisome, a unilamelar liposomal formulation of amphotericin B. J Liposome Res 1993,3:429-450.
17. Swenson CE, Perkins WR, Roberts P i sur. In vitro and in vivo antifungal activity of amphotericin  lipid complex: are phospholipases important? Antimicrob Agents Chemother 1998;42:767-771.
18. Hiemenz JW, Walsh J. Lipid formulations of amphotericin B: recent progress and future directions. Clin Infect is 1996;22(Suppl 2):S133-S144.
19. Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ. Lipid formulations of amphotericin B: clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis 1998;27:603-618.
20. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL i sur. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998;26:1383-96.
21. Pappas PG. Amphotericin B lipid complex in the treatment of invasive fungal infections: results of the Collaborative Exchange of Antifungal Research (CLEAR), an industry-supported patient registry: introduction. Clin Infect Dis 2005;40(Suppl 6):379-383.