x
x

Acetilsalicilna kiselina u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti

  doc. dr. sc. Aleksandar Knežević, dr. med., specijalist kliničke farmakologije i kardiologije

  01.07.2015.

Primjena acetilsalicilne kiseline (ASK) u bolesnika s preboljelim infarktom miokarda dovodi do 25%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja, tj. infarkta miokarda, moždanog udara i kardiovaskularne smrti. ASK se primjenjuje kod bolesnika s moždanim udarom (CVI), odnosno tranzitornom ishemijskom cerebralnom atakom u anamnezi te kod nestabilne angine pektoris.

Acetilsalicilna kiselina u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti

Uvod

Acetilsalicilna kiselina (ASK) koju znamo i po imenu „aspirin“, je lijek koji se počeo rabiti prije više od 100 godina, 1899. godine, kao analgetik i antipiretik. Premda prema današnjim standardima za registraciju lijekova vjerojatno zbog svojih nuspojava nikada ne bi bio registriran, ubrzo je postao i ostao najpropisivaniji lijek u povijesti medicine.

Šezdesetih godina prošlog stoljeća pronađen je novi učinak acetilsalicilne kiseline, antiagregacijski učinak, čime je ovaj lijek postao nezaobilazan u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti.

Mehanizam djelovanja

Trombocitna ciklooksigenaza je vrlo osjetljiva na inhibiciju ASK tako da jedna doza od 325 mg acetilsalicilne kiseline inaktivira preko 90% enzima. Inhibitoran učinak ASK na produkciju trombocitnog tromboksana traje oko 8-9 dana

Premda i drugi mehanizmi mogu doprinositi učinku, ipak je za antitrombotično djelovanje ASK najvažniji njegov učinak na inhibiciju agregacije trombocita. To se postiže ireverzibilnom acetilacijom cikooksigenaze trombocita što dovodi do prestanka sinteze tromboksana u trombocitima. Trombocitni tromboksan je tvar koja dovodi do agregacije trombocita, a uz to ima snažan vazokonstriktorni učinak. Trombocitna ciklooksigenaza je vrlo osjetljiva na inhibiciju ASK tako da jedna doza od 325 mg acetilsalicilne kiseline inaktivira preko 90% enzima. Kako trombociti nemaju mogućnost sinteze proteina, oni ne mogu proizvesti novu ciklooksigenazu, pa inhibitoran učinak ASK na produkciju trombocitnog tromboksana traje oko 8-9 dana koliko je vijek trombocita u zdravih osoba. Nasuprot trombocitima, učinak inhibicije ciklooksigenaze u drugim tkivima (kao što je renalno, vaskularno ili gastrično) je kratkotrajan zbog njihove mogućnosti sinteze novog enzima.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene acetilsalicilna kiselina se brzo resorbira iz tankog crijeva, a u manjoj mjeri i iz želuca. Nakon resorpcije ASK se hidrolizira u probavnom traktu te se djelomično resorbira kao salicilat. Poluživot ASK u plazmi je 15-20 min, a salicilne kiseline 2-3 sata.

Bioraspoloživost ASK se ne mijenja dugotrajnom primjenom niti ovisi o dozi u rasponu od 20-1000 mg.

Farmakodinamika

1) Učinak ASK na trombocitne funkcije

Glavni učinak acetilsalicilne kiseline na trombocitnu funkciju je inhibicija sposobnosti trombocita za agregaciju, kao i uz to povezano oslobađanje arahidonske kiseline, adrenalina, adenozin-difosfata (ADP) te sniženje koncentracije kolagena. Antiagregacijski učinak ASK je dokazan već kod pojedinačne doze od 20 mg. Pritom ASK nema učinak na sam početak agregacije trombocita koja je potaknuta ADP-om i adrenalinom, ni na proagregacijski učinak trombina ili visokih doza kolagena, već visoke doze ASK mogu paradoksalno pojačati proagregacijski učinak kolagena. ASK u dozama od 20-30 mg ili višim produljuje vrijeme krvarenja, kako u zdravih osoba, tako i u oboljelih od ateroskleroze.

2) Učinak ASK na stvaranje tromboksana u trombocitima

Inhibitorni učinak ASK traje za vrijeme cijelog životnog vijeka trombocita.

Razina tromboksana B2 (stabilnog metabolita tromboksana A2) u serumu odražava trombinom potaknuto stvaranje tromboksana u trombocitima te je stoga koristan pokazatelj inhibicije ciklooksigenaze acetilsalicilnom kiselinom. No određivanje razine tromboksana u serumu ne daje informaciju o njegovoj sintezi in vivo, što se može postići mjerenjem metabolita 2,3 dinor-tromboksana B2 u urinu.

Učinak ASK na stvaranje trombocitnog tromboksana je ovisan o dozi. Tako pojedinačne doze od 20 mg, 40 mg, 100 mg, i 325 mg ASK inhibiraju stvaranje tromboksana za 50%, 77%, 95% i 99%. Inhibitorni učinak ASK traje za cijelog životnog vijeka trombocita tako da se serumska razina tromboksana B2 vrati na vrijednosti prije primjene ASK tek nakon 7-10 dana bez obzira koja doza ASK je primijenjena.

3) Selektivna inhibicija stvaranja tromboksana

Dnevna doza ASK koja maksimalno inhibira sintezu tromboksana uz istovremeno minimalnu inhibiciju sinteze prostaciklina je od 50-150 mg.

S obzirom na značenje prostaciklina kao lokalnog homeostatskog regulatora, pri primjeni lijekova za prevenciju i liječenje kardiovaskularnih bolesti, dajemo prednost onima koji manje inhibiraju stvaranje prostaciklina. U zdravih osoba dugotrajna dnevna primjena 2600 mg ASK reducira stvaranje prostaciklina za 70%, a čak i primjena vrlo malih doza, npr. 20 mg ASK dnevno, tjedan dana smanjuje sintezu prostaciklina. Stoga je vrlo značajno naći dozu ASK koja će maksimalno inhibirati sintezu tromboksana uz istovremeno minimalnu inhibiciju sinteze prostaciklina tj. biti što selektivnija. Prema dosadašnjim brojnim ispitivanjima, ali i kliničkoj praksi, to su doze od 50-150 mg ASK dnevno.

Rizik od gastrointestinalnog krvarenja

Primjena antisekretornih pripravaka (posebno inhibitora protonske crpke) smanjuje rizik od gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika koji uzimaju ASK.

Trajna inaktivacija trombocitnog COX-1 acetilsalicilnom kiselinom može, uz prevenciju arterijske tromboze, dovesti i do krvarenja. Najmanje dva o COX-1 ovisna mehanizma dovode do povećanog rizika od gastrointestinalnog krvarenja prouzročenog acetilsalicilnom kiselinom. Prvi je inhibicija tromboksanom posredovane agregacije trombocita, a drugi je smanjenje ciklosporinom posredovane citoprotekcije gastrointestinalne sluznice. Dok je prvi učinak neovisan o povećanju doze iznad 30 mg dnevno, drugi učinak je izrazito ovisan o dozi acetilsalicilne kiseline. Inhibicija trombocitne agregacije odgovorna je za dvostruko povećanje rizika od gastrointestinalnog krvarenja pri dozama 75 - 150 mg acetilsalicilne kiseline na dan. Taj rizik je sličan i kod drugih lijekova koji djeluju na primarnu hemostazu, ali ne utječu na COX-2 ovisnu citoprotekciju. O dozi ovisna inhibicija citoprotekcije sluznice gastrointestinalnog trakta acetilsalicilnom kiselinom povećava rizik od krvarenja i perforacije, izazivajući nova oštećenja sluznice ili povećavajući postojeća tako da je taj rizik povećan 4 -10 puta pri uporabi analgetskih doza acetilsalicilne kiseline. Primjena antisekretornih pripravaka (posebno inhibitora protonske crpke) smanjuje rizik od gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika koji uzimaju ASK, premda još nije urađena adekvatna studija koja bi to dokazala i za bolesnike koji uzimaju 75 -100 mg ASK na dan.

Klinička primjena acetilsalicilne kiseline u kardiovaskularnim bolestima

Infarkt miokarda

Primjena ASK u bolesnika s preboljelim infarktom miokarda dovodi do 25%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja: infarkt miokarda, moždani udar, kardiovaskularna smrt.

U brojnim studijama koje su ispitivale ulogu ASK u prevenciji i liječenju infarkta srca dokazana je korist primjene ASK u toj indikaciji. Primjena ASK u bolesnika s preboljelim infarktom miokarda dovodi do 25%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja (infarkt miokarda, moždani udar, kardiovaskularna smrt), a u bolesnika u akutnom infarktu miokarda primjena ASK dovodi do 30%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja.

Tako primjena antiagregacijske terapije tijekom 27 mjeseci smanjuje učestalost velikih kardiovaskularnih događaja na 1000 liječenih bolesnika s preboljelim infarktom miokarda za 36%, a u bolesnika s akutnim infarktom smanjuje broj ozbiljnih kadiovaskularnih događaja koji se jave na 1000 bolesnika za 38% (13 reinfarkcija, 23 kardiovaskularne smrti i 2 moždana udara manje).

Nestabilna angina pektoris

Primjena ASK u ovoj indikaciji dovodi do značajne redukcije kardiovaskularnih događaja. Tako je incidencija infarkta miokarda i ukupne smrtnosti u bolesnika koji su primali ASK u usporedbi s placebom bila za 51% niža kod skupine koja je uzimala ASK.

Moždani udar

Kod bolesnika s moždanim udarom (CVI), odnosno tranzitornom ishemijskom cerebralnom atakom (TICA) u anamnezi, primjena ASK dovodi do 22%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja. Ako se lijek primjeni u akutnom moždanom udaru, tada je njegov učinak slabiji te dovodi do 11%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja. Primjena antiagregacijske terapije tijekom 29 mjeseci u 1000 bolesnika sa preboljelim CVI/TICA smanjuje broj ozbiljnih kardiovaskularnih događaja na 36 manje u odnosu na placebo (25 nefatalnih CVI i 6 infarkta miokarda manje). Primjena antiagregacijske terapije u 1000 bolesnika s akutnim CVI smanjuje broj ozbiljnih kardiovaskularnih događaja za 9 (4 CVI i 5 kardiovaskularnih smrti manje).

Visokorizični bolesnici

Primjena ASK u dijabetičara dovodi do 7%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja, a u bolesnika s karotidnom aterosklerozom (bilo asimptomatskom ili nakon endarterektomije) za 19%.

U bolesnika sa stabilnom anginom pektoris redukcija kardiovaskularnog rizika iznosi 33%, a u bolesnika koji su bili podvrgnuti koronarnoj angioplastici 53%. U bolesnika kojima je učinjena operacija kardijalnog premoštenja (by-pass), redukcija velikih kardijalnih događaja uz primjenu ASK je 4%.

Bolesnici sa visokim rizikom od embolizma (centralnog ili perifernog) su oni sa fibrilacijom atrija, oštećenjem srčanih zalistaka te umjetnim srčanim zaliscima. Primjena ASK u tih bolesnika dovodi do 26%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja, premda je u tih bolesnika učinkovitija profilaksa embolijskih incidenata primjenom antikoagulacijske terapije.

U bolesnika s perifernom arterijskom bolešću (intermitentne klaudikacije, stanje nakon perifernog grafta i angioplastike) redukcija kardiovaskularnih događaja je 23%, a u bolesnika na hemodijalizi za 41%. Korist od primjene ASK u redukciji kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega nije utvrđena.

Primjena ASK u dijabetičara dovodi do 7%-tne redukcije velikih kardiovaskularnih događaja, a u bolesnika s karotidnom aterosklerozom (bilo asimptomatskom ili nakon endarterektomije) za 19%.

Literatura

1) Patrono C, Andreotti F, Arnesen H i sur.Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Heart J 2011;32(23):2922–32.

2) Patrono C, Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-Dose Aspirin for the Prevention of Atherothrombosis. N Eng J Med 2005;353:2373–83.

3) Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71–86.

4) Begovec M, Vražić H. Antiagregacijska terapija. MEDICUS 2010. Vol. 19, No. 2, 181 - 90.

 

VEZANI SADRŽAJ > <