x
x

Liječenje Parkinsonove bolesti

  prof. dr. sc. Zlatko Trkanjec, dr. med. specijalist neurolog

  03.11.2013.

Iako ne postoji kauzalno liječenje, Parkinsonova bolest (PB) je jedina neurodegenerativna bolest za koju postoje učinkoviti simptomatski lijekovi. Cilj liječenja PB je zadržati funkcioniranje i kvalitetu života bolesnika uz izbjegavanje nuspojava lijekova. Bradikineza, tremor, i rigiditet dobro reagiraju na lijekove u početku liječenja, a slabo reagira većina nemotornih simptoma, pogotovo poremećaji autonomnih funkcija, kognitivni poremećaji i poremećaji ravnoteže

Liječenje Parkinsonove bolesti

U liječenju PB primjenjuje se farmakoterapija, neurokirurške metode i neurorehabilitacija. Općenito, liječenje treba započeti kada simptomi počinju utjecati na kvalitetu života bolesnika.

Farmakoterapija

Osnovni biokemijski poremećaj u Parkinsonovoj bolesti je nedostatak dopamina. Cilj farmakoterapije je postići kontinuiranu stimulaciju dopaminergičkih receptora nigrostrijatalnog sustava što se pokušava postići primjenom antiparkinsonika:

  • prekursora dopamina – levodopa
  • direktnih stimulatora dopaminergičkih receptora
  • blokiranjem razgradnje dopamina
      • inhibitorima monoaminoksidaze tipa B (MAO B)
      • inhibitorima katehol-O-metiltransferaze (COMT)
  • antikolinergicima
  • amantadinom

Levodopa

Smatra se da levodopa može imati i dijagnostički značaj – ukoliko bolesnik ne reagira barem u početku povoljno na levodopu, vrlo vjerojatno ne boluje od PB.

Budući da dopamin ne prolazi hematoencefalnu barijeru, u liječenju se koristi njegov prekursor levodopa. Levodopa je najučinkovitiji lijek za Parkinsonovu bolest i zlatni standard terapije. Smatra se da može imati i dijagnostički značaj – ukoliko bolesnik ne reagira barem u početku povoljno na levodopu, vrlo vjerojatno ne boluje od PB.

Levodopa prolazi krvno-moždanu barijeru i ulazi u bazalne ganglije gdje se dekarboksilira i pretvara u dopamin koji nadoknađuje neurotransmiter koji nedostaje. Bradikinezija i rigor su simptomi kod kojih liječenje lovodopom najviše pomaže, premda se i tremor često značajno smanjuje. Blago zahvaćeni bolesnici mogu se vratiti gotovo u normalan život, a bolesnici vezani za krevet mogu prohodati. Istodobna primjena inhibitora periferne dopa dekarboksilaze, karbidope ili benzerazida koji također ne prolaze hematoencefalnu barijeru, smanjuje potrebnu dozu sprječavanjem katabolizma levodope , a tako se smanjuju i periferne nuspojave (mučnina, palpitacije, crvenilo lica) i omogućuje učinkovitija doprema levodope u mozak.

Levodopa/karbidopa je dostupna u preparatima fiksnog omjera 25/100, 25/250 mg, te u obliku tableta s postupnim otpuštanjem (retard tablete) od 50/200 mg. Levodopa/benzerazid je također dostupna u fiksnom omjeru 25/125, te u obliku tableta s postupnim otpuštanjem.

Liječenje levodopom počinje niskom dozom koja se postupno povećava (low and slow). Obično se počinje s dozom od 50 do 200 mg levodope 3-4 x dnevno. Doza se povećava prema toleranciji dok se ne postigne maksimalna dobrobit. Nuspojave se mogu smanjiti postupnim i pažljivim povećanjem doze te davanjem lijeka sa ili nakon obroka. Potreban je oprez nakon obroka bogatih bjelančevinama, jer velike količine proteina mogu interferirati s apsorpcijom levodope. Većina bolesnika treba 600 do 1000 mg/dan levodope u podijeljenim dozama, ali neki bolesnici trebaju i više od 2,000 mg/dan levodope. S napredovanjem bolesti, potrebne su i sve veće doze levodope kako bi se kontrolirali simptomi bolesti.

Nuspojave levodope obuhvaćaju mučninu i povraćanje, ortostatsku hipotenziju, a moguće su i psihičke nuspojave: noćne more, halucinacije, delirij, paranoja, psihotične epizode. Halucinacije i delirij najčešće se javljaju u starijih bolesnika. Može se javiti kompulzivno ponašanje uključujući sklonost kockanju i hiperseksualnost. Nuspojave često ograničavaju primjenu viših doza. Moguća je i pojava dremljivosti i nagli napadi spavanja tijekom dana.

Nuspojave dugotrajne primjene levodope obuhvaćaju pojavu koreatskih nevoljnih pokreta, (hiperkineze/diskineze) i fluktuacije u motornom odgovoru. Nakon nekoliko godina terapije više od polovine bolesnika počinje osjećati fluktuacije u odgovoru na levodopu, tj. slabljenje djelovanja pred slijedeću dozu (wearing off) ili se pojavljuju on-off fenomeni – bolesnik nekoliko puta dnevno upada u akinetsko stanje s izraženim rigorom često praćeno depresivnim raspoloženjem (off stanje) koje sliči na stanje neliječenog bolesnika. Između off stanja bolesnik je u dobrom stanju (on stanje).

Postoje podaci da dugotrajna primjena levodope može dovesti do oksidativnog stresa povećanjem oksidacije glutationa, perkosidacijom lipida, povećanim stvaranjem slobodnih radikala i uzrokovanjem disfunkcije respiracijskog lanca u mitohondrijima i na taj način ovesti do ubrzanog propadanja domapniergičkih neurona supstancije nigre. Stoga neki autorit vjeruju da rana primjena levodope ubrzava nastanak problema (npr. diskinezije, on-off učinak) i više vole suzdržati se od primjene levodope toliko dugo koliko je to moguće, oslanjajući se na druge grupe lijekova (najčešće na dopaminergičke agoniste). Drugi smatraju ove fenomene dijelom tijeka bolesti i počinju terapiju levodopom rano kako bi postigli maksimalno poboljšanje kvalitete života.

Danas se smatra da levodopu treba primijeniti kao prvi lijek u liječenju PB kod bolesnika starijih od 65 godina, a kod mlađih bolesnika kao prvi lijek trebalo bi primijeniti dopaminergičke agoniste.

Agonisti dopaminergičnih receptora

Primjena novijih dopaminergičkih agonista u početnoj terapiji zajedno s malim dozama levodope može odgoditi pojavu levodopom izazvanih nevoljnih pokreta i on-off učinka. Taj učinak je vjerojatno posljedica njihovog dugog poluživota: produžena stimulacija dopaminskih receptora je više fiziološka od one uzrokovane levodopom.

Agonisti dopaminergičnih receptora prolaze hematoencefalnu barijeru i direktno stimuliraju dopamnergičke receptore. U usporedbi s levodopom dopaminergični agonisti imaju duži poluživot i omogućuju dugotrajniju, kontinuiraniju stimulaciju dopamnerginkih receptora. Učinkoviti su kao monoterapija ili kao dodatak terapiji levodopom (dozu levodope je uvođenjem dopaminergičkih agonista često potrebno smanjiti), a mogu se primijeniti i u kombinaciji s amantadinom i antikolinergicima.

Dopaminergički agonisti su posebno učinkoviti u liječenju bradikineze, rigiditeta i poremećaja hoda, ali su manje učinkoviti u liječenju tremora.

Bromokriptin je alkaloid ergota koji je u dozi od 5 do 60 mg/dan učinkovit su u svim stadijima bolesti. Korisnost mu često ograničava visoka incidencija nuspojava koje uključuju mučninu, ortostatsku hipotenziju, smetenost, delirij i psihozu, te rijetka, ali opasna retroperitonealna fibroza. Stoga se u zadnje vrijeme sve više prelazi na novije, neergotske dopaminergičke agoniste koji su specifičniji za D2 receptore, kao što su pramipeksol i ropinirol. Primjena novijih dopaminergičkih agonista u početnoj terapiji zajedno s malim dozama levodope može odgoditi pojavu levodopom izazvanih nevoljnih pokreta i on-off učinka. Taj učinak je vjerojatno posljedica njihovog dugog poluživota: produžena stimulacija dopaminskih receptora je više fiziološka od one uzrokovane levodopom (koja ima kratak poluživot u plazmi), tako da je sačuvan integritet postsinaptičkih dopaminskih receptora i normalniji je odgovor na lijekove.

Postoje i dokazi da se primjenom novijih dopaminergičkih agonista usporava progresija degeneracije dopaminergičkih neurona u pars compacta supstancije nigre, a time i progresija bolesti. Pramipeksol i ropinirol je tijekom uvođenja u liječenje potrebno postupno titrirati.

Nuspojave uključuju mučninu, povraćanje, posturalnu hipotenziju, diskinezije, živahne snove, psihičke simptome (halucinacije i psihozu), sedaciju tijekom dana i nagle napade pospanosti koji mogu biti vrlo opasni za bolesnike, npr. tijekom vožnje.

Blokiranje razgradnje dopamina

Selegilin smanjuje oksidativni metabolizam dopamina u mozgu, te se pretpostavlja da bi na taj način mogao smanjiti oksidativni stres i usporiti neurodegenerativni proces

Selegilin je selektivni, irverzibilni inhibitor monoaminoksidaze tipa B (MAO-B) inhibira jedan od 2 glavna enzima koji razgraduju dopamin u mozgu i na taj nacin produžuje djelovanje pojedinačne doze levodope. Pri dozama od 5 do 10 mg/dan ne uzrokuje hipertenzivne krize ("učinak sira") uobičajene za neselektivne MAO inhibitore koji blokiraju izoenzime A i B. U nekih bolesnika s blagim on-off problemima selegilin je koristan u smanjivanju slabljenja učinka na kraju doze levodope. Selegilin ima slabi simptomatski učinak u monoterapiji ili kao dodatak levodopi. Primijenjen kao početna terapija, može kratkotrajno odgoditi uvođenje levodope. Selegilin smanjuje oksidativni metabolizam dopamina u mozgu, te se pretpostavlja da bi na taj način mogao smanjiti oksidativni stres i usporiti neurodegenerativni proces. Selegilin može uzrokovati nesanicu, te pojačati diskinezije, psihičke nuspojave i mučninu uzrokovanu levodopom, pa se doza levodope obično mora smanjiti.

Periferni inhibitor katekol-O-metiltransferaze (COMT), entakapon, inhibira razgradnju dopamina pa su izgleda stoga učinkoviti kao dodatak levodopi. Primjenjen u kombinaciji s levodopom povećavaju dostupnost levodope, smanjuje slabljenje djelovanja pred slijedeću dozu (wearing off) i povećava vrijeme koje bolesnici provode u on fazi. Doza entakapona od 200 mg primjenjuje se sa svakom dozom levodope. Nuspojave uključuju gastrointestinalne smetnje, te pojačanje diskineza, pa je često potrebno smanjiti dozu levodope.

Amantadin

Amantadin, 100 do 300 mg/dan  koristan je u terapiji ranog, blagog parkinsonizma u 50% slučajeva, kao i u pojačavanju učinaka levodope u kasnijem tijeku bolesti. Mehanizam njegova djelovanja nije u potpunosti poznat, ali se pretpostavlja da ima antikolinergička i dopaminomimetička svojstva, a i da djeluje inhibiranjem NMDA glutamatskih receptora. Amantadin često gubi svoju učinkovitost nakon nekog vremena ako se upotrebljava sam, ali može smanjiti lijekovima uzrokovane diskinezije. Nuspojave uključuju mučninu, glavobolju, edeme donjih ekstremiteta, livedo reticularis i smetenost.

Antikolinergični lijekovi

Antikolinergični lijekovi su prvi lijekovi koji su se koristili u liječenju PB. Danas se primjenjuje sintetski blokator muskarinskih receptora, biperidin. Djelotvoran je prvenstveno u smirivanju tremora i distonija. Nuspojave uključuju psihičke smetnje, kognitivne poremećaje i smetenost.

Tijek farmakološkog liječenja

U početku bolesti liječenje se počinje monoterapijom: levodopom u starijih bolesnika, dopaminergičkim agonistima u mlađih bolesnika, ili selegilinom ili amantadinom. Kako bolest napreduje potrebno je dodavati i druge lijekove, tako da u kasnijim stadijima bolesti većina bolesnika uzima različite kombinacije navedenih lijekova.

Propranolol u dozi od 10 mg 2 x dnevno do 40 mg 4 x dnevno ponekad je koristan u liječenju tremora.

Antikolinergični triciklički antidepresivi (npr: amitriptilin 10 do 150 mg po. prije spavanja) često se daju kao adjuvantna terapija za depresiju. Početna doza treba biti mala, a zatim se povećava ovisno o podnošljivosti. Neželjeni učinci su: suha usta, retenciju urina i nejasan vid. U starijih bolesnika poseban problem predstavljaju smetenost, delirij i poremecena termoregulacija zbog smanjenog znojenja.

Kirurško liječenje

Stereoataksična ablacija posteroventralnog globus palidus (palidotomija) dovodi do značajnog poboljšanja glede "off" stanja bradikinezije i diskinezija izazvanim levodopom. Na žalost, poboljšanje u većine bolesnika nestaje nakon kraćeg vremena. Danas se uglavnom primjenjuje visokofrekventna električna stimulacija globus palidus ili subtalamične jezgre posebno dizajniranim elektrodama koje se implantiraju neurokirurškim putem za određeni broj bolesnika u uznapredovalim stadijima bolesti koji više ne reagiraju na druge metode terapije. Međutim, ti postupci se mogu provoditi samo u posebno opremljenim centrima.

Transplantacija fetalnih dopaminskih neurona i matičnih stanica još uvijek je u fazi ispitivanja.

Neurorehabilitacija

Vrlo je važno ostati aktivan koliko je god to moguće. U ranim stadijima bolesnik bi trebao obavljati dnevne aktivnosti koliko god to može. S razvojem sve težeg poremećaja motoričkih funkcija, redovni program fizičkih aktivnosti ili fizikalna terapija mogu pomoći u zadržavanju ili ponovnom uspostavljanju fizičke kondicije i učenju adaptivne strategije. Budući da opstipacija može biti posljedica bolesti, antiparkinsonika i neaktivnosti, bolesnik treba uzimati dijetu s visokom količinom vlakana i primjerenu hranu. Stanje se može popraviti uzimanjem dijetnih nadomjestaka  i omekšivača stolice.

Cilj liječenja PB je zadržati funkcioniranje i kvalitetu života bolesnika

U liječenju PB primjenjuje se farmakoterapija, neurokirurške metode i neurorehabilitacija. Farmakoterapijom antiparkinsonicima se pokušava postići što kontinuiranija stimulacija dopaminergičkih receptora nigrostrijatalnog sustava.

U liječenju se primjenjuju preparati levodope, dopaminergički agonisti (noviji, ne-ergotski pramipeksol, ropinirol, stariji, derivat ergota bromokriptin), inhibitor monoaminoksidaze tipa B selegilin, inhibitor katehol-O-metiltransferaze entakapon, antikolinergik (biperidin), te amantadin.

Levodopu treba primijeniti kao prvi lijek u liječenju PB kod bolesnika starijih od 65 godina, a kod mlađih bolesnika dopaminergičke agonist

U početku bolesti liječenje se počinje monoterapijom, a u kasnijim stadijima bolesti većina bolesnika uzima različite kombinacije navedenih lijekova

Prognoza

Tijek PB je sporo progredijantan tijekom dužeg niza godina. Faze bržeg napredovanja bolesti mogu se izmjenjivati s fazama stacionarnog stanja bolesti. Većina bolesnika razvije neki oblik invalidnosti (onesposobljenosti) kroz 7-10 godina, ali ima slučajeva da bolest traje i preko 20 godina s blagim stupnjem invalidnosti. Uvođenjem levodope u liječenje PB značajno je poboljšana kvaliteta života bolesnika, tako da je danas uz adekvatnu terapiju očekivano trajanje života bolesnika s Parkinsonovom bolešću gotovo jednako očekivanom trajanju života ostalog pučanstva.

OGLASI
MaxirinoMaxfluBisolex
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Andol PRO
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: