x
x

Pioglitazon

  prim.dr.sc. Velimir Altabas, dr.med.

  01.06.2012.

Pioglitazon je predstavnik skupine tiazolidindiona, lijekova koji se koriste u liječenju tipa 2 šećerne bolesti, a pokazali su se učinkovitima i kod drugih sindroma inzulinske rezistencije, poput nealkoholnog steatohepatitisa, te sindroma policističnih ovarija.

Pioglitazon
Pioglitazon smanjuju inzulinsku rezistenciju koja je jedan od ključnih čimbenika u patogenezi tipa 2 šećerne bolesti.

Na svjetskom je tržištu prisutan od 1999. godine, kada ga je odobrila američka agencija za hranu i lijekove ( FDA ), a u Hrvatskoj je pioglitazon na tržištu tek od 2011. godine.

Radi se o lijeku čiji mehanizam djelovanja jest modulacija učinka PPARγ receptora, na koji se veže umjesto slobodnih masnih kiselina i eikozanoida koji su njihov prirodni ligand. Aktivacijom ovih receptora pioglitazon pospješuje transkripciju gena odgovornih za transport glukoze iz krvi u stanicu, uključujući jetru, mišiće i masno tkivo. Tako se u jetri smanjuje glukoneogeneza, te oksidacija masnih kiselina, uz veći utrošak glukoze za dobivanje energije. U mišićima se događaju slični procesi, dok se u subkutanim masnim stanicama povećava nakupljanje masti, na račun pomaka masnoća iz visceralnih organa. Svi navedeni procesi pogoduju smanjenju inzulinske rezistencije, koja je jedan od ključnih čimbenika u patogenezi tipa 2 šećerne bolesti.

PPARγ  receptori povećavaju osjetljivost tkiva na inzulin. Na slici su prikazani međusobno neovisni mehanizmi kojima tiazolidindioni smanjuju inzulinsku rezistenciju preko aktivacije PPARγ  receptora.

Na slici A, tiazolidindioni pojačavaju aktinvost nosača za glukozu Glut4 u masnom tkivu i smanjuju razinu citokina koji povećavaju inzulinsku rezistenciju u jetri i mišićima.

Na slici B, tiazolidindioni direktnim učinkom utječu na redistribuciju masnih kiselina iz mišića i jetre u periferno masno tkivo, što rezultira boljom utilizacijom glukoze u perifernim tkivima.

 

Dugotrajno dobra regulacija glikemije uz pioglitazon

Liječenje pioglitazonom omogućuje dugotrajno dobru regulaciju glikemije, odnosno bolesniku duže vremena ne treba povisivati dozu primijenjenih lijekova ili pak dodavati neki od drugih lijekova za liječenje šećerne bolesti.

Zbog poboljšane osjetljivost tkiva na inzulin, glikemija u bolesnika je bolje regulirana ( mjereno parametrima poput GUP-a (glukoza u plazmi)  i/ili HbA1c  (glikolizirani hemoglobin), a isto tako se popravlja i lipidni profil (statistički su značajno više bile razine HDL kolesterola, a niže LDL kolesterola i triglicerida u krvi kod bolesnika koji su uzimali ovaj lijek, u odnosu na gliklazid i metformin). Zabilježen je i povoljan učinak pioglitazona na parametre upale (poput CRP-a, PAI-1, TNF alfa i drugih), te na krvni tlak. Pri tome je potrebno napomenuti da za razliku od sulfonilureja, koje se danas još uvijek vrlo često koriste u liječenju tipa 2 šećerne bolesti, a koje mogu dovesti do sekundarnog iscrpljivanja endokrine funkcije gušterače, liječenje glitazonima omogućava dugotrajno dobru regulaciju glikemije kod bolesnika koji ih koriste. Naime, zbog poboljšane osjetljivosti tkiva na inzulin, regulatornim mehanizmima se smanjuje sekrecija endogenog inzulina, tako da je sekretorna rezerva beta stanica Langerhansovih otočića duži vremenski period sačuvana, odnosno bolesniku duže vremena ne treba povisivati dozu primijenjenih lijekova ili pak dodavati neki od drugih lijekova za liječenje šećerne bolesti.

Preraspodjela masnog tkiva u tijelu, sniženje kardiovaskularnog rizika

Pioglitazon dovodi i do smanjenja volumena aterosklerotskih plakova, te smanjenja broja takozvanih velikih kardiovaskularnih događaja.

Zahvaljujući boljoj inzulinskoj osjetljivosti dolazi i do preraspodjele masnog tkiva u tijelu, smanjuje se visceralni adipozitet, čime se dodatno snižava kardiovaskularni rizik. Dapače, istraživanjima se pokazalo da pioglitazon dovodi i do smanjenja volumena aterosklerotskih plakova, te smanjenja broja takozvanih velikih kardiovaskularnih događaja, uključujući smrtne ishode, cerebrovaskularni inzult, te nefatalne infarkte miokarda, što je pokazano studijom Proactive u kojoj je sudjelovalo 5238 bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti i s izraženim makrovaskularnim komplikacijama.

Kojim bolesnicima uvesti pioglitazon u terapiju?

Posebna je prednost pioglitazona što ga se može primjenjivati i kod bolesnika koji imaju oštećenu bubrežnu funkciju, uključujući i one na dijalizi.

Navedeni razlozi omogućuju da se pioglitazon može davati širokom rasponu bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti u svrhu regulacije glikemije na tašte i nakon obroka, pogotovo kod onih koji su pretili, te imaju izraženu inzulinsku rezistenciju. Dodatnu korist od primjene ovog lijeka imaju oni dijabetičari s izraženom steatozom jetre, te dijabetičarke sa sindromom policističnih ovarija, gdje pioglitazon može dovesti do poboljšanja navedenih stanja. Kod bolesnika koji ne podnose metformin, odnosno kod kojih je on kontraindiciran, pioglitazon je moguće upotrebiti čak i kao prvi i jedini antidijabetik, a nema niti zapreka da se ovaj lijek koristi i u kombinaciji s lijekovima iz svih drugih skupina koji se koriste za liječenje tipa 2 šećerne bolesti, uključujući i inzuline. Primjena pioglitazona je isto tako razumna terapijska mogućnost za one bolesnike koji su ranije bili na terapiji rosiglitazonom. Posebna je prednost pioglitazona što ga se može primjenjivati i kod bolesnika koji imaju oštećenu bubrežnu funkciju, uključujući i one na dijalizi (zahvaljujući tome što se metabolizira u jetri). Obzirom da pioglitazon smanjuje broj kardiovaskularnih incidenata, a nema niti značajniji rizik od pojave hipoglikemija, dobar je terapijski izbor i kod bolesnika s preboljelim moždanim udarom, te nakon infarkta miokarda (bez kardijalne dekompenzacije).

Podnošljivost i sigurnost primjene pioglitazona

Potrebno je naglasiti da koronarna bolest, sa ili bez prethodnog infarkta u anamnezi ne predstavlja kontraindikaciju za primjenu pioglitazona.

Veliki publicitet su dobila priopćenja u vezi sigurnosti ovih lijekova, tim prije što su ostala dva lijeka iz ove skupine - troglitazon i rosiglitazon povučeni djelomično ili u potpunosti zbog nuspojava (troglitazon zbog hepatotoksičnosti, a rosiglitazon zbog nepovoljnijeg profila kardiovaskularnih nuspojava u odnosu na pioglitazon). Ovakvih prigovora nije bilo u slučaju pioglitazona, čak štoviše - neposredni razlog povlačenja rosiglitazona s tržišta je bila superiornost pioglitazona u odnosu na rosiglitazon. Premda je i kod pioglitazona incidencija kardijalne dekompenzacije bila viša u odnosu na placebo (pogotovo ukoliko se pioglitazon koristio u kombinaciji s inzulinom), nije zabilježena povećana smrtnost bolesnika od kardijalne dekompenzacije.

Ipak je, opreza radi, kardijalna dekompenzacija ostala kontraindikacija za primjenu pioglitazona ( ovisno o regulatoru - već od NYHA I, ili od NYHA III ), tako da prilikom uvođenja ovog lijeka treba obratiti pažnju na kardijalni status bolesnika. Potrebno je naglasiti da koronarna bolest, sa ili bez prethodnog infarkta u anamnezi ne predstavlja kontraindikaciju za primjenu ovog lijeka. U dvojbenim slučajevima, može se iz predostrožnosti učiniti ultrazvuk srca, premda će već sam klinički pregled uz adekvatnu anamnezu najčešće biti dovoljan. Isto tako, kod takvih bolesnika se savjetuje započeti liječenje pioglitazonom u najmanjoj dozi, uz praćenje kardijalnog statusa bolesnika.

Nakupljanje tekućine, ali i povećanje količine subkutanog masnog tkiva u odnosu na visceralno može dovesti i do porasta tjelesne težine, u prosjeku 2 - 3 kilograma nakon godinu dana terapije, no dodatak metformina bi ovaj porast na težini smanjio na oko 1,3 kilograma.

Dodatno su pozornost privukla priopćenja o mogućoj povezanosti pioglitazona s povećanom pojavnošću karcinoma mokraćnog mjehura. Navedeno istraživanje je dovelo do povlačenja pioglitazona s nekih tržišta, no Europska agencija za medicinske proizvode i dalje nije zabranila lijek na tržištima zemalja EU, a isto tako niti FDA nije povukla pioglitazon u SAD. Izdato je priopćenje da korist od ovog lijeka nadilazi potencijalne rizike, odnosno da treba biti oprezan pri propisivanju ovog lijeka, te misliti na eventualne druge terapijske mogućnosti kod bolesnika koji imaju ili su imali karcinom mokraćnog mjehura, odnosno nerazjašnjenu hematuriju. Nije loše reći da je karcinom mokraćnog mjehura relativno rijedak tumor (u Republici Hrvatskoj godišnje ih se dijagnosticira manje od 1000), koji relativno rano daje simptome u smislu hematurije, te da niti u jednom istraživanju nije zabilježena povećana specifična smrtnost od ove vrste karcinoma kod bolesnika liječenjih pioglitazonom.

Inače, ova se vrsta karcinoma pojavljivala u ne više od 1 na nekoliko tisuća bolesnika liječenih pioglitazonom, te spada u red rijetkih nuspojava. Nije zabilježena značajnije povišenje smrtnosti od drugih vrsta karcinoma kod bolesnika liječenih pioglitazonom, za razliku od nekih drugih lijekova koji se koriste u liječenju šećerne bolesti, (uključujući i sulfonilureje, ali i neke vrste inzulina).

Od ostalih mjera opreza treba napomenuti potrebu za nadziranjem jetrene funkcije, te oftalmološkim praćenjem, primjena lijeka je kontraindicirana kod dijabetičara s tipom 1 šećerne bolesti, te kod trudnica, dojilja, kao i u osoba koje su alergične na pioglitazon.

Zaključak

Kod pioglitazona je riječ o učinkovitom i sigurnom lijeku koji se može bez velike bojazni, uz nužnu dozu zdravog razuma i svijesti o kontraindikacijama propisati nedovoljno dobro reguliranim dijabetičarima s tipom 2 šećerne bolesti, pogotovo kod onih koji su pretili, odnosno s izraženom inzulinskom rezistencijom, a doprinosi boljoj glukoregulaciji i natašte i nakon jela. Pioglitazon treba smatrati dobrom mogućnošću liječenja tipa 2 šećerne bolesti kod dijabetičara koji ne podnose metformin, te kod onih koji su ranije bili dobro regulirani uz primjenu roziglitazona. Dodatna je korist ovog lijeka u stabilnijem kliničkom tijeku tipa 2 šećerne bolesti, te odlaganju potrebe za uvođenjem zahtjevnijeg liječenja inzulinom.

Literatura

1. Chang F, Jaber LA, Berlie HD, O'Conell MB. Evolution of peroxisome proliferator-activated receptor agonists. Ann Pharmacother 2007;41(6):973-83.

2. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi - Benedetti M, Skene A. The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events ( PROactive ): Can pioglitazone reduce cardiovascular events in dijabetes ? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004, 27: 1647 - 1653.

3. Rosen ED, Spiegelman MB. PPARgama: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth. J Biol Chem.2001; 276(41): 37731-37734.

4. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM; on behalf of the PROactive investigators. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction-Results from PROactive (PROactive 05). JACC 2007; 49:1772-1780.

5. Erdmann E, Charbonnel B, Wilcox RG, Skene AM, Massi-Benedetti M, Yates J, Tan MH, Spanheimer R, Standl E, Dormandy JA on behalf of the PROactive investigators. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08). Diabetes Care 2007;30:2773-2778.

6. Rydén L, Thráinsdóttir I, Swedberg K. Adjudication of serious heart failure in patients from PROactive [letter]. Lancet 2007;368:189-190.

7. Dormandy J, Van Troostenburg de Bruyn A, Bhattacharya M. Overall safety of pioglitazone in high-risk patients with type 2 diabetes. Drug Saf 2009;32:187-202.

8. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, Nesto R, Kupfer S, Perez A, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(13):1561-73. Epub 2008

9. Schernthaner G and Chilton RJ. Cardiovascular risk and thiazolidinediones-what do meta-analyses really tell us? Diabetes Obes Metab 2010(12):1023-35

10. Loke YK, Kwok CS, Singh S. Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2011 Mar 17;342:d1309. doi: 10.1136/bmj.d1309.

11. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):254-8.

OGLASI
GastalAndol PROMaxirino
VEZANI SADRŽAJ > <
OGLAS
Maxirino
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: