Ponaosob se to odnosi na činjenicu da ASK općenito bez obzira na veličinu primijenjene doze povećava sklonost razvoju ulkusa želuca i krvarenja iz ulkusa, pa su komplikacije gornjeg dijela probavnog sustava veliki rizik tijekom uporabe ove aktivne tvari (1).

Nekoliko je mehanizama pomoću kojih se pokušavaju objasniti oštećenja sluznice želuca i duodenuma izazvana sa ASK (2,3):
1.  kumulacija djelatne tvari u stanicama sluznice,
2.  promjena propusnosti stanične membrane zbog zarobljavanja iona i povratne difuzije vodikovih iona iz lumena gastrointestinalnog sustava,
3.  inhibicija sinteze prostaglandina E2 u sluznici želuca izazvano sa ASK, što posljedično dovodi do stimulacije sekrecije solne kiseline i pepsina, te
4. oštećenja mikrocirkulacije.

Kao zadnji uzrok oštećenja sluznice probavnog sustava u novije se vrijeme spominje i stvaranje slobodnih radikala zbog aktivacije neutrofila izazvano sa ASK (4,5).

Acetilsalicilna kiselina u farmaceutskim pripravcima

Unazad tridesetak godina se u tromboprofilaktičke svrhe najčešće koriste puferirane i želučanotporne tablete, i one bi trebale imati prednost pred konvencionalnim tabletama s dozama ASK do 300 mg.

Acetilsalicilatna kiselina se kao djelatna tvar nalazi u različitim farmaceutskim pripravcima, kao što su konvencionalne tablete, tablete za žvakanje, želučanootporne tablete, puferirane tablete, ili granule. Obzirom na štetno djelovanje ASK na sluznicu želuca često se postavlja pitanje koji je to pripravak/ili pripravci ASK koji imaju mali (ili manji) lokalni štetni učinak u odnosu na neku drugi pripravak. Unazad tridesetak godina se u tromboprofilaktičke svrhe najčešće koriste puferirane i želučanotporne tablete, i one bi trebale imati prednost pred konvencionalnim tabletama s dozama ASK do 300 mg. Stoga su razlike u učestalosti i intenzitetu lokalnih štetnih učinaka na sluznici gornjeg dijela probavnog sustava između želučanootporne i puferirane tablete s jedne strane i lokalnog štetnog učinka konvencionalne tablete s druge strane predmet mnogih kliničkih ispitivanja. Lokalna neškodljivost konvencionalne, želučanootporne i puferirane tablete na sluznicu želuca najsigurnije se može objektivno dokazati endoskopskom metodom. Ovdje su navedeni rezultati nekoliko ispitivanja, koji su na objektivni način ocijenili neškodljivost želučanootporne i puferirane tablete u odnosu na konvencionalnu tabletu, a dobiveni rezultati nisu jedinstveni.

Rezultati kliničkih ispitivanja

Sigurnost primjene acetilsalicilatne kiseline ne ovisi samo o korištenoj formulaciji, nego je podnošljivost same djelatne tvari individualna značajke svakog pacijenta.

Želučanootporna tableta je tableta obložena kombinacijom celuloze, silikona, ili drugih inaktivnih pomoćnih tvari, što osigurava njezinu otpornost na dezintegraciju u želucu. Ova značajka omogućuje otapanje tablete u više neutralnoj do alkalnoj sredini duodenuma (6). Teoretski, ovakva bi formulacija trebala zaštiti sluznicu želuca od lokalne iritacije, ali ne i sluznicu duodenuma (7). Rezultati Weila i sur. (8) su potvrdili ovaj navod jer su pokazali kako uporaba želučanootpornih tableta ne povlači za sobom rizik oštećenja želučane sluznice. Slični rezultati dobiveni su i u ispitivanju provedenom na 67 zdravih dobrovoljaca, u kojem je endoskopski dokazano da su oštećenja sluznice želuca i gubitak krvi manji nakon primjene želučanootporne tablete s ASK u usporedbi s primjenom konvencionalne tablete (4). U placebom kontroliranom pokusu ispitana je u 12 zdravih dobrovoljaca sigurnost petodnevne primjene konvencionalne tablete u dnevnoj dozi od 75 i 300 mg i želučanootporne tablete u dnevnoj dozi od 300 mg. Endoskopskim pretragama je dokazano da želučanootporna tableta značajno smanjuje akutno oštećenje želučane sluznice u usporedbi s obje doze konvencionalne tablete ASK (9).

Međutim, rezultati drugih ispitivanja sigurnosti primjene želučanootporne tablete s ASK pokazuju suprotne rezultate. Da do krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava može doći pri primjeni želučanootporne tablete dokazano je u randomiziranom placebom komparativnom pokusu, u kojem je sudjelovalo 400 pacijenata dobi 70 godina i više, i u kojem je melena i/ili hematemeza nakon svakodnevne primjene želučanootporne tablete ASK u dozi od 100 mg tijekom godine dana zamijećena u njih 3% (10). Rezultati retrospektivne analize 2.105 slučajeva (osobe dobi 40-79 godina) s komplikacijama gornjeg dijela probavnog sustava (krvarenje ili perforacija) i selekcioniranih 11.500 kontrolnih slučajeva su pokazali da je relativni rizik za pojavu komplikacija na gornjem dijelu probavnog sustava pri primjeni male doze acetilsalicilne kiseline u općoj populaciji povećan oko 2 puta, odnosno da uporaba želučanootporne tablete ne mijenja učestalost ove nuspojave u odnosu na standardnu formulaciju (11).

U tableti koja sadrži ASK i koja je puferirana bitan je dodatak kalcijevog karbonata, magnezijevog oksida ili magnezijevog karbonata, koji smanjuju koncentraciju vodikovih iona u mikrookolišu čestica ASK. Rezultat je povećana topivost ASK u probavnom sustavu i smanjeno vrijeme kontakta između čestica djelatne tvari i sluznice želuca (1,2,12), te na taj način pretpostavljeni manji rizik od krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava. Rezultati prvih ispitivanja su pokazivali da je podnošljivost puferiranih tableta bolja, a štetna djelovanja ASK na sluznici želuca i duodenuma manja u odnosu na konvencionalne tablete (13,14). Međutim, kasnija ispitivanja pokazuju suprotne rezultate, slične onima koji su zamijećeni pri ispitivanju sigurnosti želučanootporne tablete u usporedbi s konvencionalnom.

Tako su Kelly i sur. (6) na temelju obrade 550 slučajeva krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava (potvrđenih endoskopski) i 1202 kontrolnih slučajeva zaključili da korištenje malih doza ASK u obliku želučanootporne ili puferirane tablete povećava rizik krvarenja oko 3 puta. Kritički pregled 17 originalnih epidemioloških pokusa objavljenih u razdoblju od 1990.-2001. godine, cilj kojeg je bio dati sažetak relativnog rizika za ozbiljne komplikacije gornjeg dijela probavnog sustava pri primjeni ASK u odnosu na dozu i formulaciju, je pokazao da oštećenje gornjeg dijela probavnog sustava može nastati pri primjeni dnevne doze od 300 mg ili manje, bez obzira da li je korištena želučanootporna ili puferirana tableta (15).

Prema tome očito je da su razlike između tromboprofilaktičkih doza konvencionalne, želučanootporne i puferirane tablete obzirom na toksičnost male, ili ih praktički nema (7). Očekivanja da će puferirana tableta značajno smanjiti oštećenja sluznice želuca nisu u potpunosti ispunjena, kao što nisu ispunjena niti očekivanja o sigurnoj primjeni ASK u obliku želučanootporne tablete. Čini se da sigurnost primjene acetilsalicilatne kiseline ne ovisi samo o korištenoj formulaciji, nego je podnošljivost same djelatne tvari individualna značajke svakog pacijenta.

Literatura

1. AHFS: Anonymous. U: AHFS Drug information. Ed. American Society of Health-System Pharmacists, Inc. Bethesda, 2008; str. 2073-2089.
2. Graham DY, Smith JL. Aspirin and stomach. Ann Intern Med 1986; 104: 390-8.
3. Grosmann CM. NSAIDs and gut toxicity. Lancet 1994; 344:57.
4. Hawthorne AB, Mahida YR, Cole AT, Hawkey CJ. Aspirin-induced gastric mucosa damage: prevention by enteric-coating and relation to prostglandin synthesis. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 77-83.
5. Dammann HG, Burkhardt F, Wolf N. Effects of buffered and plain acetylsalicylic acid formulations with and without ascorbic acid on gastric mucosa in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 367-74.
6. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon J;, Sheehan J et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413-416.
7. Anonymous. Which prophylactic aspirin. DTB 1997; 35: 7-8.
8. Weil J, Collin-Jones D, Langman M, Lawson D, Logan R et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. Br Med J 1995; 310: 827-30.
9. Cole AT, Hudson N, Liew LCW, Murray FE et al. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction?. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 187-93.
10. Silagy CA, McNell JJ, Donnan GA, Tonkin AM, Worsan B, Campion K. Adverse effects of low-dose aspirin in helathy elderly population. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 84-9.
11. De Abajo FJ, Rodríguez LAG. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations. BMC Clinical Pharmacology 2001; 1:1.
12. Lanza FLRoxer GL, Nelson RS. Endoscopic evaluation of the effects of aspirin, buffered aspirin, and enteric-coated aspirin on gastric and duodenal mucosa. Engl J Med 1980; 303: 136-8.
13. Sabesin SM, Boyce HX Jr, King CE, Mann JA et al. Comparative evaluation of gastrointestinal intolerance produced by plain and tri-buffered aspirin tablets. Am J Gastroenterol 1988; 83: 1220-5.
14. Rogalla K, Lange R, Panijel M. Gastric tolerance of single dose unbeffered and buffered acetylsalicylic acid: a randomized comparative endoscopic study in 24 volunteers. Int J Clin Pharmacol Res 1992; 12: 133-8.
15. Rodríguez LAG. Hernández-Diaz S, de Abajo FJ. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. Br J Clin Pharmacol 2001; 52; 563-71.