x

SPECIJALIZACIJE

x

Nebivolol

  prof. dr. sc. Josip Vincelj, F.E.S.C, specijalist internist - kardiolog

  06.03.2011.

Nebivolol je novi antihipertenzivni lijek s posebnim farmakodinamskim profilom, a to je kombinacija visoko selektivne blokade β1-adrenergičkih receptora i vazodilatacijskog učinka preko endotelnog L-arginina putem duškovog oksida (NO).

Nebivolol

Nebivolol je mješavina jednakog omjera dvaju enantiomera D-nebivolola i L-nebivolola koji imaju različita farmakološka svojstva. Nebivolol je kompetitivni i selektivni blokator β1-adrenergičkih receptora, što je učinak D-nebivolola. Nebivolol dovodi do vazodilazacije interakcijom L-arginina i endotelnog dušikova oksida, što je učinak L-nebivolola.

Mehanizam djelovanja nebivolola

Prema hemodinamskom profilu antihipertenzivni učinak nebivolola ovisan je o dvostrukom mehanizmu djelovanja. Jedan je vazodilatacija putem dušikova oksida i utjecaj na perifernu vaskularnu rezistenciju, a drugi je selektivna blokada β1-adrenergičkih receptora. Za razliku od karvedilola i celiprolola, nebivolol je kompetitivni i visoko kardioselektivni blokator β1-adrenergičkih receptora koji polučuje učinkovito i ustrajno sniženje krvnog tlaka. U usporedbi s konvencionalnim beta-blokatorima, nebivolol ima veći afinitet za β1-receptore srca (Tablica 1).

Beta-blokator Odnos β1 / β2

Nebivolol

288
Bisoprolol 26
Metoprolol 25
Atenolol 15

Tablica 1. Kardioselektivnost beta-blokatora

Tablica 1. pokazuje puno veću β1-selektivnost nebivolola nego atenolola, bisoprolola i metoprolola. Visoka kardioselektivnost nebivolola potvrđena je u dvostruko slijepoj studiji (cross-over study) koristeći maksimalni i submaksimalni test opterećenja nakon uzimanja nebivolola 5 mg, placeba ili atenolola 100 mg tijekom 2 tjedna. Smanjenje srčane frekvencije uzrokovano atenololom bilo je duže nego kod nebivolola. Porast krvnog tlaka bio je značajno manji kod atenolola nego kod nebivolola i trajanje submaksimalnog opterećenja bilo je sniženo kod atenolola, a bez značajne promjene bilo je kod nebivolola.

Terapijski učinak i podnošljivost nebivolola

Od svih beta-blokatora nebivolol ima najvišu kardioselektivnost.

Terapijski učinak i podnošljivost nebivolola dokazani su brojnim ispitivanjima u dvostruko slijepim kontroliranim kliničkim studijama, u usporedbi s placebom, drugim beta-blokatorima, kalcijskim antagonistima, ACE inhibitorima i blokatorima AT1-receptora. Atenolol znatno češće uzrokuje bradikardiju nego nebivolol i u 24-satnom praćenju ili u dnevnom praćenju bolesnika. Dugoročno liječenje nebivololom omogućuje snažni i postojani antihipertenzivni učinak tijekom 24 sata. Nebivolol znatno manje uzrokuje bradikardiju i zbog toga je potencijalno manja opasnost za rizične bolesnike kao što su bolesnici starije dobi nego što je ustanovljeno kod terapije s atenololom.
Nebivolol spada u 3. generaciju beta-blokatora i za razliku od klasičnih beta-blokatora pokazuje jedinstveni hemodinamski profil. Nebivolol je jedini beta-blokator koji smanjuje volumno opterećenje srca (preload) i tlačno opterećenje srca (afterload). Ovaj korisni hemodinamski profil nebivolola pripisuje se dvostrukom modelu aktivnosti, visoka selektivnost blokade β1-adrenergičkih receptora i vazodilatacija posredovana dušikovim oksidom. Od svih beta-blokatora nebivolol ima najvišu kardioselektivnost.

Nebivolol poboljšava disfunkciju endotela

Nebivolol ima sposobnost obnove endotelne funkcije, ali ne samo u smanjenju periferne vaskularne rezistencije nego i u antiproliferativnom djelovanju. Proliferacija stanica u stijenci koronarnih arterija skoro se u potpunosti inhibira nebivololom

Uzrokujući vazodilataciju oslobađanjem endotelnog dušikovog oksida nebivolol poboljšava disfunkciju endotela koja je uvijek prisutna kod hipertoničara, te inducira relaksaciju glatkih mišićnih stanica u stijenci arterija. Osim nebivolola samo karvedilol ima sposobnost obnove endotelne funkcije, međutim ne preko fiziološkog povećanja dušikovog oksida nego preko blokade  α1-adrenergičkih receptora, što je negativna nuspojava. Nebivolol ima sposobnost obnove endotelne funkcije, ali ne samo u smanjenju periferne vaskularne rezistencije nego i u antiproliferativnom djelovanju. Proliferacija stanica u stijenci koronarnih arterija skoro se u potpunosti inhibira nebivololom, a blago se inhibira karvedilolom, a uopće se ne inhibira metoprololom.

Nebivolol i učinak na metabolizam i ostale tjelesne funkcije

Za razliku od drugih beta-blokatora nebivolol nema utjecaja na metabolizam glukoze i lipida, nema negativan utjecaj na plućnu funkciju, ne smanjuje sposobnost tjelesne aktivnosti u hipertenzivnih bolesnika i nema utjecaja na libido.

Rezultati studija pokazuju da je nebivolol siguran lijek za specifične rizične skupine bolesnika kao što su dijabetičari ili bolesnici sa blagom do umjerenom astmom ili KOPB, što nije slučaj za ostale beta-blokatore. Nebivolol je nakon titracije doze kod 2838 dijabetičkih bolesnika ostvario čak povoljan učinak na vrijednosti glikemije natašte (sniženje za prosječno 9,7%), HbA1c (sniženje za oko 3,6%), te ukupnog kolesterola (7,3%) i LDL-kolesterola (9,5%), a triglicerida za čak 11,6% u odnosu na početne vrijednosti tijekom terapije od 12 tjedana, dok je HDL-kolesterol porastao za oko 4,8% u odnosu na početne vrijednosti (Slika 1).

Nebivolol u usporedbi s karvedilolom nema negativan učinak na erektilnu funkciju i ne smanjuje podnošenje tjelesnog napora u fizički aktivnih bolesnika.


Prema tome nebivolol poboljšava kvalitetu života bolesnika jer ne umanjuje njegovu seksualnu i fizičku aktivnost (Slika 2 i Slika 3).

Isto tako nebivolol ima dobar sigurnosni profil kod bolesnika sa reverzibilnom i ireverzibilnom opstrukcijom dišnih putova te je siguran kod bolesnika sa blagom do umjereno teškom astmom ili KOPB-om (Slika 4).

Indikacije za nebivolol

Indikacijsko područje nebivolola je esencijalna hipertenzija i kronično zatajenje srca.
Jedino nebivolol inducira značajno poboljšanje hemodinamskog profila bolesnika s povećanjem indeksa udarnog volumena i smanjenjem srednjeg tlaka u desnom atriju, srednjeg tlaka u plućnoj arteriji, plućnog kapilarnog tlaka, plućne vaskularne rezistencije i sistemske vaskularne rezistencije.
Liječenje bolesnika nebivololom dovodi do poboljšanja kvalitete života, smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta što je pokazano u randomiziranoj studiji SENIORS u 2128 bolesnika sa zatajenjem srca u dobi od 70 i više godina (Slika 5).

Farmakokinetika nebivolola

β1-selektivni blokator Poluživot (h) Liposolubilnost

Nebivolol

22 +++
Atenolol 6 - 7 -
Bisoprolol 10 - 12 +++
Metoprolol 3 - 4 +

Tablica 2. Poluživot i liposolubilnost kardioselektivnih beta-blokatora

Nakon peroralnog davanja nebivolol se brzo resorbira. Na resorpciju nebivolola ne utječe hrana tako da se lijek može uzimati neovisno o obrocima hrane.
Nebivolol je visoko lipofilni. Njegova lipofilnost je značajna u inhibiciji mjesta beta- blokatora, lipofilni beta-blokator ima duže trajanje aktivnosti i sporije isplavljivanje iz tkiva. Ovaj učinak omogućuje doziranje nebivolola jednom dnevno. Tablica 2. pokazuje duži poluživot i visoku liposolubilnost nebivolola u usporedbi s ostalim beta- blokatorima. Za odrasle osobe doza nebivolola je 5 mg na dan. Doziranje nebivolola jednom dnevno opravdano je dugim poluživotom (22 h) i povoljnim odnosom između vremena od uzimanja lijeka do dostignuća najviše koncentracije. Prednosti doziranja lijeka jednom dnevno su lako uzimanje i visoka suradljivost bolesnika te visoka stopa „respondera" koja je za nebivolol oko 70% dok je u usporedbi za ostale beta-blokatore stopa oko 55%. Učinak nebivolola na sniženje krvnog tlaka vidljiv je nakon jedan do dva tjedna liječenja. Ponekad se najbolji učinak postiže tek nakon četiri tjedna liječenja. Nebivolol se može koristiti kao monoterapija u liječenju arterijske hipertenzije ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima. Poznati je dodatni antihipertenzivni učinak ako se nebivolol od 5 mg kombinira s hidroklorotiazidom od 12,5 - 25 mg. U bolesnika s bubrežom insuficijencijom preporučena početan doza nebivolola je 2,5 mg na dan, a prema potrebi može se povisiti na 5 mg na dan. Podaci o primjeni lijeka u bolesnika s jetrenom insuficijencijom ili oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Shodno tome primjena nebivolola u tih bolesnika je kontraindicirana. Za bolesnike starije od 65 godina preporuča se početna doza nebivolola od 2,5 mg na dan, a prema potrebi može se povisiti na 5 mg na dan.

Nuspojave

Nuspojave nebivolola su blage do umjerene, od najčešćih su glavobolje, vrtoglavica, umor i parestezije, a njihova učestalost je niska i kreće se od 1 do 10% bolesnika. Od ostalih nuspojava koje su registrirane u 1% bolesnika su dijareja, opstipacija, mučnina, otežano disanje i pojava perifernih edema. Bradikardija, usporeno AV provođenje, hipotenzija, zatajivanje srca, pogoršanje vida, impotencija, depresija, noćne more, dispepsija, napuhanost u trbuhu, povraćanje, bronhospazam i osip su rijetke nuspojave koje se javljaju u manje od 1% bolesnika.
Što se tiče predoziranja nema podataka o predoziranju nebivolola. Simptomi predoziranja blokatorima β-adrenergičkih receptora su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutno zatajivanje srca.

Interakcije s drugim lijekovima

Interakcije koje se općenito odnose na blokatore β-adrenergičkih receptora poznate su s kalcijskim antagonistima, antiaritmicima, klonidinom, digitalisom i anesteticima.
Drugi oblici interakcije su: istodobna primjena cimetidina može povisiti razinu nebivolola u plazmi ne mijenjajući klinički učinak, istodobno davanje ranitidina nema štetnog utjecaja na farmakokinetiku nebivolola, istodobna primjena nebivolola i varfarina nema utjecaja na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina. Nebivolol u kombinaciji s nikardipinom neznatno povisuje razinu oba lijeka u plazmi ne mijenjajući njihov klinički učinak, istodobna primjena tricikličkih antidepresiva, barbiturata i fenotijazina može povećati učinak sniženja krvnog tlaka, simpatikomimetici mogu spriječiti učinak blokatora β-adrenergičkih receptora. Budući da metabolizam nebivolola uključuje izoenzim CXP2D6, zbog istodobnog davanja inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina ili drugih spojeva koji se pretežno metaboliziraju ovim putem, u osoba s pojačanim metabolizmom može se prividno pojaviti slab metabolizam nebivolola.

Zaključak

Nebivolol spada u 3. generaciju beta-blokatora i za razliku od ostalih beta-blokatora ima jedinstveni hemodinamski profil. Nebivolol je jedini beta-blokator koji smanjuje volumno opterećenje srca (preload) i tlačno opterećenje (afterload). Korisni hemodinamski profil nebivolola pripisuje se dvostrukom modelu aktivnosti, jedan je visoka selektivnost blokade β1-adrenergičkih receptora i vazodilatacija posredovana dušikovim oksidom. Nebivolol ima najvišu kardioselektivnost u odnosu na ostale beta-blokatore. Nebivolol ima također sposobnost obnove endotelne funkcije, ali ne samo u smanjenju periferne vaskularne rezistencije nego i u antiproliferativnom djelovanju. Nebivolol je indiciran u liječenju arterijske hipertenzije i u liječenju kroničnog zatajenja srca. Nebivolol ima antihipertenzivni, vazodilatacijski i antiproliferativni učinak. Nebivolol poboljšava kvalitetu života bolesnika jer ne umanjuje njihovu fizičku i seksualnu aktivnost.

Prema mom kliničkom iskustvu Nebivolol nalazi svoje mjesto kod sljedećih bolesnika:
1. Bolesnik s povišenim krvnim tlakom i problemima s erektilnom funkcijom
2. Bolesnik s povišenim krvnim tlakom te dijabetesom tipa 2
3. Bolesnik s povišenim krvnim tlakom, blagom do umjerenom astmom i KOPB-om
4. Bolesnik s povišenim krvnim tlakom i problemima s perifernom arterijskom bolesti
5. Bolesnici s kroničnim zatajenjem srca

Literatura

1. Taddei S, Virdis A,Ghiadoni L, et al. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications. Drugs 2002;62(2):265-84.
2. Brixius K, Bundkorchen A, Bölck B, et al. Nebivolol, bucinolol, metoprolol and carvedilol are devoid intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol 2001;133:1330-8.
3. Brehm BR, Betsch D, von Fallois J, Wolf SC. β-blockers of the third generation inhibit endothelin -1 liberation, mRNA production and proliferation of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells, J Cardiovasc Pharmacol 2000;36(Suppl. 1):S401-S403.
4. Ignaro LJ, et al. Nebivolol inhibits vascular smooth muscle cells cell proliferation by mechanisms involving nitric oxide but not cyclic GMP. Nitric Oxide 2002;7:83-90.
5. Uhlir O, Feifusa M, Havranek K, et al. Nebivolol versus metoprolol in the teratment of hypertension. Drug Invest 1991;3(Suppl. 1):107-10.
6. Schmidt AC, Graf C, Brixius K, et al. Blood pressure-lowering effects of nebivolol in hyperetnsive patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Drug Invest 2007;27:841-9.
7. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001;104(2):191-6.
8. Tzemos N, Lim OP, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A double blind and placebo controlled study. Circulation 2001;104:511-14.
9. Brett SE, Forte P, Dawes M, et al. A comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistence in patients with essential hypertension. Clin Drug Invest 2002;22:355-59.
10. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, et al. Randomized trial to determinate the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215-25.
11. Rousseau MF, Chapelle F, Van EC, et al. Medium-term effects of beta-blockade on left ventricular mechanics: a double-blind, placebo-controlled comparison of nebivolol and atenolol in patients with ischemic left ventricular dysfunction. J Cardiac Fail 1996;2:15-23.
12. Doumas M, Tsakiris A, Douma S, et al. Beneficial effects of switching from β-blockers to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients. Asian J Androl. 2006;8(2):177-82.
13. Dal Negro RW, Tognella S. et al.: Pharmacokinetics of the effect of nebivolol 5 mg on aiway patency in patients with mild to moderate bronchial asthma and arterial hypertension. Clin. Drug Invest. 2002; 22: 197-204.

 

 

 

OGLASI
GastalAndol PROMaxirino
OGLAS
Maxirino
PLIVA vademecum
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: