Demencija

Demencije se javljaju većinom u osoba starije životne dobi. Mogu se javiti uz bolest krvnih žila mozga, kod traumatskih oštećenja mozga te uz Parkinsonovu bolest. Razvoju demencije prethode smetnje spavanja, postepen gubitak interesa, sumnjičavost, razdražljivost i nagle promjene raspoloženja. Zbog bihevioralnih promjena, u farmakoterapiju oboljelih često se uvode antidepresivi, antipsihotici i antiepileptici. Oboljele osobe prvi zamjećuju članovi obitelji. Demencija prvo podrazumijeva oštećenje pamćenja uz oštećenje i drugih intelektualnih sposobnosti. Oboljela osoba često bolest ne primjećuje ili je negira. Demencija se prepoznaje tek kada se jave smetnje ponašanja koje uključuju agresivnost, noćni nemir i sklonost lutanju.

Manji broj demencija može se izliječiti ako se rano otkrije. To podrazumijeva metaboličke poremećaje poput endokrinoloških poremećaja, nedostatak vitamina, zatajenje bubrega i jetre, upalne bolesti mozga, tumore mozga, hematome, neke oblike epilepsija, trovanja te porast intrakranijalnog tlaka. Čimbenici rizika za razvoj demencija jednaki su kardiovaskularnim čimbenicima rizika. To su modificirajući čimbenici rizika, a postoje i genetski čimbenici. Kontrolom čimbenika rizika umanjuje se rizik nastanka demencija. Mjere u borbi protiv demencija podrazumijevaju higijenu spavanja, fizičku i mentalnu aktivnost, stimulativni okoliš, društveno bogat život i uravnoteženu prehranu. Cjeloživotno učenje pridonosi kognitivnoj rezervi i odgađa kognitivno propadanje. Prekomjerna konzumacija alkohola može uzrokovati alkoholnu demenciju. Alkohol toksičnim djelovanjem oštećuje mozak. Smetnje sna prethode pojavi demencije. Tijekom sna povećava se odvođenje štetnih metabolita iz mozga, a među njima i beta-amiloida. Dokazano je da dobar san umanjuje odlaganje patoloških nakupina u mozgu i pojavu demencije.

Alzheimerova demencija najpoznatiji je i najzastupljeniji oblik demencije. Učestalost raste nakon 65. godine života, a u 5 % slučajeva je nasljedna. Obzirom da se prosječni životni vijek produljio, procjene govore da će do 2050. godine broj oboljelih u svijetu biti oko 131.000.000, što znači da će u Republici Hrvatskoj biti oko 65 200 oboljelih. Oko dvije trećine oboljelih su žene u kojih se primjećuje značajnije pogoršanje kognitivnih funkcija nego u muškaraca. Pretpostavlja se da razvoju bolesti, osim genske predispozicije, pridonosi smanjenje razine spolnih hormona zbog starenja, razlike u anatomiji mozga te njegovoj metaboličkoj aktivnosti. Čimbenike rizika predstavljaju depresija, prekomjerna konzumacija alkohola, pušenje, prekomjerna tjelesna masa, dijabetes, povišen krvni tlak i povišena razina kolesterola.

U Alzheimerovoj demenciji dolazi do neurodegenerativnih promjena zbog proteinskih nakupina. Toksične proteinske nakupine sastavljene su od beta-amiloidnih plakova izvan neurona te od hiperfosforiliranih tau proteina unutar aksona. Proteinske nakupine ometaju prijenos signala u sinapsama. Napredovanje bolesti dovodi do propadanja živčanih stanica. Posljedično tomu, postepeno dolazi do propadanja kognitivnih funkcija što dovodi do potpunog gubitka pamćenja kao i drugih kognitivnih sposobnosti, teškoća u ponašanju i izvršavanju svakodnevnih aktivnosti. Točni patofiziološki mehanizmi zbog kojih dolazi do propadanja kognitivnih sposobnosti vrlo su kompleksni i nisu do kraja poznati.

Teško je procijeniti trenutak kada počinje prvi stadij bolesti koji je blag. Na početku dolazi do smetnje kratkoročne memorije. Osoba ima poteškoće u pronalaženju riječi i pamćenju, dolazi do nemogućnosti učenja novih vještina, a zaboravljivost postaje ozbiljan problem. Osoba je samostalna u svakodnevnim aktivnostima i održavanju higijene, no gubi socijalni kontakt.

Umjereni, drugi stadij bolesti traje najduže. Bolesnik treba pomoć u svakodnevnim aktivnostima poput kuhanja, pospremanja i svakodnevne higijene. Bolesnik osjeća nemir, sumnjičavost te ima problema sa spavanjem. Bolesnik se često izgubi u poznatom okruženju, a u velikog broja bolesnika dolazi do razvoja depresije.

U teškom stadiju bolesti većina je moždanog tkiva oštećena. Pamćenje je potpuno izgubljeno te bolesnik ne prepoznaje svoje najbliže. Bolesnik gubi sposobnost samostalnog odijevanja, hranjenja i govora. Kasnije postaje potpuno vezan uz krevet i često odbija hranu i piće. Često je prisutna poteškoća gutanja. Dolazi do malnutricije, iznemoglosti i smrti uslijed opće slabosti i istrošenosti organizma. Od pojave prvih zamjetnih simptoma do smrti prođe u prosjeku oko 10 godina, iako patofiziološki procesi započinju i puno prije.

Mogućnosti liječenja demencije

U terapiji se koriste inhibitori acetilkolinesteraze i antagonisti NMDA (N-metil-D-aspartat) receptora koji ne mogu zaustaviti progresiju bolesti. Acetilkolin omogućava prijenos živčanog impulsa vezanjem na nikotinske i muskarinske receptore na postsinaptičkoj membrani stanica. Inhibitori acetilkolinesteraze inhibiraju razgradnju acetilkolina i povećavaju kolinergičku aktivnost. Donepezil i rivastigmin mogu prijeći krvno-moždanu barijeru. U mozgu se povećava količina acetilkolina u sinapsama, ali zbog progresije bolesti njihov učinak slabi. Zbog kolinomimetičkog djelovanja moguća je bronhokonstrikcija te je potreban oprez u bolesnika s respiratornom disfunkcijom. U bolesnika koji boluju od aritmija potreban je oprez zbog moguće bradikardije, osobito ako se primjenjuju uz beta-blokatore. Kolinomimetici mogu uzrokovati pogoršanje ili inducirati ekstrapiramidalne simptome.

Donepezil je odobren za simptomatsko liječenje blage do umjerene Alzheimerove demencije te je lijek prvog izbora. Terapija donepezilom smije se započeti samo ako bolesnik ima osobu koja će pratiti redovito uzimanje lijeka. Hrana ne utječe na apsorpciju lijeka. Tri do četiri sata nakon primjene, postiže se maksimalna koncentracija u plazmi. Najčešće nuspojave su proljev, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica. Terapija počinje primjenom jedne dnevne doze u jačini od 5 mg, navečer prije spavanja. Nakon mjesec dana doza se može povećati na 10 mg, što je i najveća preporučena dnevna doza. U metabolizmu sudjeluju enzimi CYP3A4 i CYP2D6. Itrakonazol, eritromicin i fluoksetin mogu inhibirati metabolizam donepezila i povećati srednju koncentraciju donepezila. Rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu smanjiti koncentraciju donepezila. Takve kombinacije lijekova potrebno je primjenjivati s oprezom jer nije poznata jačina inhibicijskog ili indukcijskog učinka. Istovremenu primjenu donepezila s drugim inhibitorima acetilkolinesteraze te agonistima i antagonistima kolinergičkog sustava potrebno je izbjegavati. Donepezil ne inhibira metabolizam varfarina, digoksina ni teofilina.

Rivastigmin je odobren za liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije i blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću. Primjenjuje se uz obrok. Terapija počinje jačinom od 1,5 mg dva puta dnevno koja se povećava za 14 dana. Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 6 mg dva puta dnevno. Najčešće nuspojave su mučnina i povraćanje. Neki bolesnici imaju poteškoće u gutanju. Osim u obliku kapsula, postoji oralna otopina i transdermalni pripravak rivastigmina koji pridonose adherenciji. Naljepak se primjenjuje jednom dnevno na čistu, suhu, neoštećenu kožu na kojoj nije primijenjena krema ni losion. Nakon mjesec dana doza se može povećati.

Galantamin se koristi u terapiji blage do umjerene Alzheimerove demencije. Poboljšava pamćenje, intelektualne sposobnosti i koncentraciju te ima pozitivan učinak na spavanje. Dolazi u obliku tableta, kapsula s produljenim oslobađanjem i oralne otopine. Ukoliko se terapija dobro podnosi, nakon četiri tjedna, doza se može povisiti. Galantamin se metabolizira preko CYP3A4 i CYP2D6 izoenzima te ulazi u interakciju s inhibitorima ili induktorima navedenih enzima.

Takrin se ne koristi zbog ozbiljnih nuspojava.

Vezanjem glutamata za NMDA receptore dolazi do otvaranja kalcijevih kanala, što je važno za stanično signaliziranje, pamćenje i učenje. Kod bolesnika s Alzheimerovom demencijom prejaka je aktivacija glutamatne transmisije pa je koncentracija kalcija u stanicama previsoka i ima toksičan učinak. Neurotoksični učinak glutamata sprječava memantin vezanjem na NMDA receptore. Memantin se primjenjuje u terapiji bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom. Terapija se započinje samo ako je dostupan njegovatelj koji će nadzirati bolesnikovo uzimanje lijeka. Memantin je NMDA antagonist i sprječava vezanje glutamata na NMDA receptore. Memantin ima afinitet vezanja na NMDA receptore, ali i na druge receptore u SŽS-u poput 5HT3 i D2 čija uloga još nije razjašnjena. Memantin smanjuje toksične učinke beta-amiloidnih plakova. Terapija počinje primjenom jačine od 5 mg jednom dnevno kroz sedam dana. Doza se titrira kroz četiri tjedna do preporučene doze održavanja od 20 mg dnevno. Hrana ne utječe na apsorpciju lijeka. Najčešće nuspojave su omaglica, zatvor, hipertenzija i glavobolja. In vitro nije otkriven metabolizam kataliziran citokromom P450. Do klinički značajnih interakcija dolazi kod primjene s hidroklorotiazidom (smanjuje se koncentracija hidroklorotiazida u serumu).Zbog rizika od farmakotoksične psihoze, potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu memantina s drugim antagonistima NMDA receptora poput amantadina i dekstrometorfana. Istodobna primjena memantina s L-dopom, dopaminergičkim antagonistima i antikolinergicima pojačava njihove učinke. Nije uočena klinički značajna interakcija s metforminom. Kod bolesnika koji uzimaju peroralne antikoagulanse preporučuje se praćenje protrombinskog vremena ili INR-a.

U SAD-u je odobrena fiksna kombinacija memantina i donepezila. Kliničke studije pokazale su poboljšanje kognicije nakon 24 tjedna primjene. Navedena kombinacija dolazi u obliku kapsula s produljenim oslobađanjem. Primjenjuje se jednom dnevno. Potrebna je titracija doze za bolesnike koji nisu koristili oba lijeka. Preporučena dnevna doza je 20/10 mg. Najčešće nuspojave su glavobolja, dijareja i vrtoglavica.

U fazi III kliničkih istraživanja su lijekovi različitih mehanizama djelovanja: anti-beta amiloidni lijekovi, inhibitori agregacije tau proteina, modulatori enzima, lijekovi koji djeluju na ionske kanale i receptore te drugi različiti lijekovi. Predlaže se cjepivo protiv Alzheimerove demencije. Uloga cjepiva bi bila u poticanju imunosnog sustava na uklanjanje toksičnih proteina prije njihove agregacije u specifične nakupine.

Ginseng, ginko i kineska huperzija sadrže bioaktivne tvari za terapiju demencije. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se istražili mehanizmi djelovanja te dokazi o učinkovitosti i sigurnosti u kroničnoj primjeni. Ginsenozidi iz ginsengova korijena poboljšavaju kognitivne funkcije. Oni djeluju na redukciju amiloidnog plaka i imaju učinak na kolinergički sustav. Postoje klinički dokazi o djelovanju ginkovih flavonskih glikozida, terpenskih laktona (ginkgolidi A, B, C te bilobalid) i glikolne kiseline. Sastavnice ginkova lista imaju utjecaj na sposobnost memorije osoba starije životne dobi budući da imaju učinak na kapilarnu i vensku cirkulaciju. Pripravci ginka dosegli su široku uporabu bez obzira je li uzrok povezan s oslabljenim dotokom krvi ili je degenerativne prirode kao u Alzheimerovoj demenciji. Postoje klinički dokazi o djelovanju huperzina A kineske huperzije na kognitivne funkcije i ponašanje oboljelih od Alzheimerove demencije. Huperzin A je reverzibilni kompetitivni inhibitor acetilkolinesteraze. Strukturno nalikuje acetilkolinu i posjeduje osnovne strukturne značajke acetilkolina. Pokazuje i antagonističko djelovanje na NMDA receptore te reducira toksično djelovanje glutamata. Huperzin A ima povoljan učinak na smanjenje negativnog djelovanja beta-amiloida.

Kako zaštiti kognitivne funkcije?

U zaštiti kognitivnih funkcija važni su vitamini B skupine, polifenoli, antioksidansi, vitamin D i omega-3 masne kiseline. Znanstveni dokazi podržavaju ulogu folata te vitamina B6 i B12 u zaštiti kognitivnih funkcija u osoba starije životne dobi. Visoke koncentracije polifenola (resveratrol, kurkumin, kvercetin) u terapiji demencije, pokazale su značajno povećanje volumena moždane cirkulacije. Niže koncentracije vitamina D u serumu povezuju se s većim rizikom za razvoj demencije. Terapija vitaminom D nije bila dovoljna za poboljšanje kognitivnih ishoda. Vezano uz ulogu omega-3 masnih kiselina, po istraživanjima se ukazuje da imaju zaštitni učinak u osoba s kognitivnim smetnjama. Mediteranska prehrana ima neuroprotektivni učinak te pridonosi prevenciji demencije. Antioksidansi poput vitamina C, E i karotenoida pokazali su se učinkoviti u prevenciji i progresiji demencije. Cink, bakar i selen su kofaktori enzima i proteina koji imaju antioksidativno djelovanje. Pretpostavlja se da napredovanju demencije pridonosi oksidativni stres i neodgovarajuća antioksidativna obrana. Demencija se povezuje i s poremećajem crijevne mikrobiote. Redovita fizička aktivnost te mentalne vježbe, poput rješavanja križaljki, značajno pridonose održavanju vitalnosti moždanih funkcija. Preporučuje se korištenje podsjetnika. Oboljelima se ne preporučuje nagla promjena sredine. 

U razvijenim zemljama bilježi se tendencija pada broja oboljelih. To se objašnjava visokim životnim standardom koji uključuje dostupnost zdravstvene skrbi uz život u stimulativnom okruženju, višim stupnjem naobrazbe i dobrom kontrolom čimbenika rizika. Istodobno je u razvijenim zemljama produljen prosječni životni vijek, a dob je rizični faktor za razvoj demencije. Pravodobno uočavanje smetnji s pamćenjem važno je kako bi se što ranije primijenili lijekovi koji pomažu u održavanju intelektualnih sposobnosti na zadovoljavajućoj razini.

1. Prikaz bolesnice oboljele od demencije

Bolesnica u dobi od 67 godina unazad pet godina smještena je u udomiteljstvu, zbog progresije simptoma demencije i nesposobnosti samozbrinjavanja.

Psihijatrijski se liječi od 1987. godine, primarno zbog povratnog depresivnog poremećaja, koji je progredirao u Alzheimerovu demenciju. Redovito se javljala na ambulantne kontrole te je povremeno bila hospitalizirana. Hospitalizirana je 2008. godine, 2012. godine i 2017. godine. Svaki put, bolesnica je imala opću slabost, gubitak apetita i posljedični gubitak tjelesne mase. Od ranije su opisane i druge somatske smetnje u obliku polinodozne strume štitne žlijezde, sideropenične anemije i kroničnog lumbosakralnog sindroma.

2019. godine hospitalizirana je četiri puta. Posljednju hospitalizaciju indicirao je psihijatar na kontrolnom pregledu, zbog pogoršanja psihičkog i tjelesnog stanja unatoč terapiji. Bolesnica je imala pratnju udomiteljice, koja opisuje da je pacijentica konstantno sniženog raspoloženja, a uz to je progresivno smršavila unatoč redovitom hranjenju i nadomjesnim energetskim pripravcima. Udomiteljica opisuje da je bolesnica bila nemirna tijekom cijelog dana, opsjednuta stolicom i defekacijom. Noću je ustajala i budila druge štićenike. Sve češće bila je dezorijentirana te je povremeno počela nepovezano komunicirati. Nakon prve hospitalizacije udomiteljica je tražila promjenu udomiteljstva, što je organizirano uz pomoć socijalne službe. Tijekom sljedeće hospitalizacije i novi udomitelj odustao je od skrbi i smještaja bolesnice pa je bolesnica taj puta po otpustu smještena u dom za duševno bolesne osobe.

Na četvrtoj hospitalizaciji tijekom 2019. godine, bolesnica je bila urednog vanjskog izgleda. Zbog opće slabosti bila je otežano pokretna. Bila je dezorijentirana u vremenu te isključivo orijentirana prema sebi. Otežano je održavala komunikaciju, a govor je bio osiromašen pojmovima s oskudnom produkcijom sadržaja. Nije iznosila jasne sumanutosti. Negirala je pojavljivanje perceptivnih obmana i suicidalnih promišljanja. Nije bila agresivna. Žalila se na sve veću zaboravljivost. Teško se prisjećala nedavnih događanja, a bolje ranijih životnih događaja. Nije bila raspoložena. Osjećala se bezvoljno. Ništa ju nije veselilo. Kardiovaskularno je bila kompenzirana. Izrazito je bila astenična i slabije uhranjena. Prisutan je bio diskretni rigor muskulature, tremor ekstremiteta i psihomotorna usporenost. Izrazito je bila blijede kože i vidljivih sluznica. Samostalno je hodala, ali nesigurno. Opskrbljena je bila pelenom. Stolicu je kontrolirala. Uzimala je laksative zbog učestale opstipacije. Poticana je na samostalnu hidraciju, kao i na samostalno hranjenje.

U farmakoterapiju se uvodi donepezil u jačini od 5 mg navečer prije spavanja kroz tjedan dana, a potom u jačini od 10 mg kroz tjedan dana. Kako je odgovor procijenjen slabim, uz donepezil uveden je memantin. Memantin je uveden prema shemi: prvi tjedan 5 mg ujutro, drugi tjedan 10 mg ujutro, treći tjedan 15 mg ujutro te četvrti tjedan 20 mg ujutro. Uz navedenu farmakoterapiju bolesnica je postala psihomotorno mirnija, suradljivija, boljeg ritma sna i budnosti. Posebno se pazilo na redovitost hranjenja te pojačanu prehranu uz dodavanje visokoenergetskih napitka bogatih bjelančevinama i vitaminom D. Isključeno je postojanje cerebrovaskularnog incidenta. Prvo pasivno, a potom aktivnije, uključuje se u sociookupacionu terapiju u kojoj sudjeluje u granicama svojih mogućnosti. Na primijenjene postupke dolazi do poboljšanja u psihičkom stanju koje je dovoljno za nastavak farmakoterapije u strukturiranoj okolini, uz svakodnevnu njegu i pomoć te nadzor nad uzimanjem terapije, hrane i tekućina. Bolesnici su potrebne pelene za odrasle ili ulošci za inkontinenciju.

Nakon otpusta, javljala se na kontrolne ambulantne preglede svaka tri do četiri mjeseca. Posljednji pregled bio je u veljači 2021. godine. Opservirano je bilo blaže poboljšanje stanja. Na pregled dolazi urednog vanjskog izgleda, s novom frizurom i bojom kose, dobrog raspoloženja, uredne orijentacije, psihomotorno mirna. U pratnji je bio sin koji je bio zadovoljan postignutim poboljšanjem. On je naveo da ima osjećaj kako je „zaustavljen“ proces demencije.

Farmakoterapija: rabeprazol želučanootporna tbl. 20 mg 1, 0, 1, nitrazepam tbl. 5 mg 0, 0, 1; donepezil tbl. 5 mg 0, 1, 1, sulpirid tbl. 50 mg 0, 0,1, levotiroksin tbl. 25 mg 1, 0, 0, folna kiselina tbl. 5 mg 0, 1, 0, visokoenergetski formulirani pripravak 1, 0, 1, memantin tbl. 10 mg 2, 0 ,0, mirtazapin tbl. 15 mg 0, 0, 1, levomepromazin tbl. 100 mg 0, 0, 0,5, vitamini B skupine 1, 1, 1, klonazepam tbl. 2 mg 0,5, 0,5, 1; ibuprofen 600 mg film. obl. tbl. po potrebi, diazepam tbl. 5 mg po potrebi, bisakodil čepići po potrebi, laktuloza sirup 15 ml, 0, 0.

2. Prikaz bolesnice oboljele od demencije

Bolesnica je u dobi od 71 godine. Psihofarmakoterapiju uzima unazad trideset godina. Razlog posljednje hospitalizacije bila je i progresivna Alzheimerova demencija. Bolesnica se žalila na sve veću zaboravljivost, naročito za nedavne sadržaje. Često je bila dezorijentirana u vremenu i prostoru, ali i prema drugima u obliku sindroma pogrešnog prepoznavanja. Povremeno su te smetnje pokazivale psihotični nivo. Afektivno je bila zaravnjena, a u pogoršanjima je dolazilo do inverzije dnevno noćnih ritmova. Često je tražila pokojnu sestru, odbijala je suradnju s nećakinjom jer je bila uvjerena da može samostalno živjeti. Zapustila je vanjski izgled na što je inače jako pazila. Od pridruženih bolesti ima dijabetes melitus neovisan o inzulinu, gastroduodenitis, hipertenziju i hiperlipidemiju. U prehrani ima uravnoteženu dijabetičku dijetu.

Bolesnica je u siječnju 2018. godine bila hospitalizirana kroz dva mjeseca. U terapiju se uvodio memantin. Terapija memantinom počela je ujutro jačinom od 5 mg koja se postepeno povećavala za 5 mg kroz četiri tjedna, do 20 mg dnevno. Terapijski odgovor nije bio adekvatan pa je u farmakoterapiju uveden i donepezil. Terapija donepezilom počela je jačinom od 5 mg kroz mjesec dana, a zatim jačinom od 10 mg uvečer. Bolesnica je bila uključena u radno okupacionu terapiju, surađivala je u svim postupcima i skoro primjereno komunicirala. Uz manju pomoć sama je održavala osobnu higijenu. Nije se žalila na pojavljivanje slušnih perceptivnih obmana ni na cenestetske obmane. Upadljivo je bilo što više nije nosila pletenu kapu koju ranije nikada nije skidala s glave zbog osjećaja hladnoće. Po otpustu preporučena je daljnja terapija kombinacijom memantina i donepezila. Pri posljednjoj kontroli u veljači 2021. godine opservirana je remisija, koja nije potpuna, ali omogućuje funkcioniranje u obiteljskom okruženju, bez faza agitacije.

Farmakoterapija: acetilsalicilna kiselina 100 mg 0, 1, 0, rosuvastatin film. obl. tbl. 20 mg 0, 0, 1, metformin film. obl. tbl. 850 mg 1, 0, 1, gliklazid tbl. s prilag. osl. 60 mg 2, 0, 0, lizinopril tbl. 10 mg 0, 1, 0, pantoprazol želučanootporne tbl. 40 mg 1, 0, 0, ibuprofen 600 mg film. obl. tbl. po potrebi, kvetiapin film. obl. tbl. 25 mg 0, 0,1, memantin film. obl. tbl. 10 mg 2, 0, 0, donepezil film. obl. tbl. 5 mg 0, 0, 2.

Literatura

1. Zorc B. Farmaceutska kemija, odabrana poglavlja. Zagreb: Farmaceutsko-biokemijski Fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 2001.
2. Bloom GS. Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis. JAMA Neurol, 2014, 71,505-508.
3. Clare L, Wilson BA, Carter G, Roth I, Hodges JR, Awareness in early-stage Alzheimer's disease: relationship to outcome of cognitive rehabilitation. J Clin Exp Neuropsychol. 2004, 26, 215-226.
4. Kelley BJ, Petersen RC. Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment. Neurol Clin. 2007, 25, 577-609.
5. Shao Sq. Comparison of the efficacy of four cholinesterase inhibitors in combination with memantine for the treatment of Alzheimer's Disease. Int J Clin Exp Med, 2015, 8, 2944-2948.
6. Pong YN, Cho T, Or T, Nancy Y. Plant alkaloids as drug leads for Alzheimer's disease. Neurochem Int, 2015, 89, 260-270.
7. Ihl R, Tribanek M, Bachinskaya N, for the GOTADAY Study Group. Efficacy and tolerability of a once daily formulation of Ginko biloba extract EGb 761 in Alz heimer's disease and vascular dementia: results from a randomized controlled trial. Pharmacopsych, 2012, 45:41-46.
8. Lee ST, Chu K, Sim JY, Heo JH, Kim M. Panax ginseng enhaces cognitive performance in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2008, 22, 222-226.
9. Rafii MS, Walsh S, Little JT, Behan K, Reynolds B, Ward C. A phase II trial huperzine A in mild to moderate Alzheimer's disease. Neurol, 2011, 76, 1389-1394.
10. Freitas HR, Ferreira GdC, Trevenzoli IH, Oliveira KdJ, de Melo Reis RA. Fatty acids, antioxidants and physical activity in brain ageing. Nutrients, 2017, 9 (11), 1263.
11. Hooper C, De Souto Barreto P, Coley N, Cantet C, Cesari M, Andrieu S, et al. Cognitive changes with omega-3 polyunsaturated fatty acids in non-demented older adults with low omega-3 index. J Nutr Health Aging. 2017, 21, 988-93.
12. Anjum I, Jaffery SS, Fayyaz M, Samoo Z, Anjum S. The role of vitamin D in brain health: a mini literature review. Cureus. 2018, 10 (7).
13. Kocot J, Luchowska-Kocot D, Kielczykowska M, Musik I, Kurzepa J. Does vitamin C influence neurodegenerative diseases and psychiatric disorders? Nutrients, 2017, 9 (7), 659.