x
x

Kost kao endokrini organ

  Doc. dr. sc. Ines Bilić Ćurčić, endokrinolog i dijabetolog

  19.07.2021.

Utvrđeno je da osteokalcin (OCN), polipeptidni hormon koji luče osteoblasti, ima više endokrinih funkcija. Kost je, naravno, ciljni organ različitih endokrinih žlijezda ili tkiva kroz djelovanje brojnih hormona i / ili molekula poput glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), paratireoidnog hormona (PTH), adipokina, inzulina te stanica masnog tkiva.

Kost kao endokrini organ

Sažetak

Hormoni proizvedeni u koštanim stanicama mogu kontrolirati homeostazu minerala.

Kost ima važnu ulogu u pokretljivosti, homeostazi kalcija te hematopoezi. No nedavna istraživanja iz područja koštane biologije sve više naglašavaju važnost kosti kao endokrinog organa. Zapravo, hormoni proizvedeni u koštanim stanicama mogu kontrolirati homeostazu minerala (fibroblastni čimbenik rasta 23; FGF23) i energetsku ravnotežu (osteokalcin). Utvrđeno je da osteokalcin (OCN), polipeptidni hormon koji luče osteoblasti, ima više endokrinih funkcija kroz svoj metabolički aktivan oblik, nekarboksilirani OCN (uOCN). Nakon što se veže na receptor 6a spregnut s G-proteinima (Gprc6a), uOCN djeluje na β stanice gušterače kako bi povećao lučenje inzulina, a na mišićno i bijelo masno tkivo da pospješi metabolizam glukoze i lipida. Nadalje, uOCN ima ulogu i u funkciji testisa te pospješuje biosintezu testosterona i regulira plodnost muškaraca preko osi gušterača-kosti-gonada. Kost je, naravno, ciljni organ različitih endokrinih žlijezda ili tkiva kroz djelovanje brojnih hormona i / ili molekula poput glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), paratireoidnog hormona (PTH), adipokina, inzulina te stanica masnog tkiva.

Uvod

Remodeliranje kostiju je energetski skup fiziološki proces koji traje čitav život, stoga se nameće pitanje regulira li kost energetski metabolizam ili je kost endokrini organ koji regulira energetski metabolizam.

Spoznaja da je kost endokrini organ proizašla je iz dva istodobna i vrlo različita istraživanja (1). U prvom slučaju otkrića faktora rasta fibroblasta 23 (FGF23), endokrina priroda kostiju potekla je od ispitivanja metabolizma fosfata, koje je presudno za pravilnu mineralizaciju kostiju (2).

U drugom slučaju, otkriće endokrine funkcije kosti proizišlo je sasvim slučajno. Naime, cilj ispitivanja bio je pružiti molekularno objašnjenje zašto se mineralizacija izvanstaničnog matriksa (ECM) događa u kostima (i zubima), ali ni u jednom drugom ECM-u bogatom kolagenom. Pretpostavljajući, pogrešno kako se ispostavilo, da taj proces pokreću proteini koje luče osteoblasti u koštanom ECM-u koji bi pokrenuli taloženje minerala na kolagena vlakna, pažnja se usmjerila na osteokalcin.

Međutim, ni inaktivacija osteokalcina, ni njegova prekomjerna ekspresija u osteoblastima nisu imale učinka na mineralizaciju ECM-a u kostima ili drugim tkivima (3, 4). No miševi s nedostatkom osteokalcina imali su dva očita, iako neočekivana fenotipa. Najočitiji fenotip bio je dramatičan porast visceralne masti u odnosu na divlji tip. Drugo, miševi s nedostatkom osteokalcina počeli su se razmnožavati kasnije i postajali su neplodni ranije u odnosu na legla divljeg tipa. Dakle, inaktivacija proteina specifičnog za osteoblast koji se luči u koštani ECM utjecao je na dva fiziološka procesa koja izravno ne uključuju kosti: nakupljanje masti i razmnožavanje (1).

Očito je da osteoblasti proizvode i luče dva peptidna hormona, osteokalcin koji utječe na energetski metabolizam, te FGF23 koji regulira eliminaciju fosfata u bubrezima i primarno utječe na koštani metabolizam.

Remodeliranje kostiju je energetski skup fiziološki proces koji traje čitav život, stoga se nameće pitanje regulira li kost energetski metabolizam ili je kost endokrini organ koji regulira energetski metabolizam.

Hormonska uloga osteokalcina

Razine osteokalcina u cirkulaciji odraslih obrnuto su proporcionalna razini inzulina, glukozi natašte, indeksu tjelesne mase i tjelesnoj masnoći.

U staničnim ko-kulturama osteoblasti pojačavaju ekspresiju inzulina i adiponektina, za razliku od npr. fibroblasta koji nemaju nikakav utjecaj na izražaj navedenih hormona. U ovim in vitro studijama identificiran je aktivni oblik osteokalcina, nekarboksilirana forma koja je povećala ekspresiju adiponektina i inzulina u otočićima gušterače, odnosno u adipocitima, za razliku od karboksiliranog osteokalcina (5). Navedeno je potvrđeno i u in vivo modelima, lučenje inzulina i proliferacija beta-stanica smanjena je kod miševa koji nemaju gen za osteokalcin. Ovi mutirani miševi također imaju intoleranciju na glukozu te inzulinsku rezistenciju (5). Ova zapažanja nedavno su pokazana i u ljudskim otočićima gušterače, u kojima dodavanje nekarboksiliranog osteokalcina povećava ekspresiju gena inzulina, Cyclind2 i Cdk4, dva gena potrebna za proliferaciju beta-stanica (6). Štoviše, razine osteokalcina u cirkulaciji odraslih obrnuto su proporcionalna razini inzulina, glukozi natašte, indeksu tjelesne mase i tjelesnoj masnoći (7). Ovi rezultati pokazuju da je osteokalcin hormon koštanog podrijetla koji regulira proliferaciju beta-stanica, ekspresiju inzulina, i lučenje inzulina kod miševa i kod ljudi. Hormonalno aktivan oblik osteokalcina jest onaj dekarboksilirani što je potvrđeno genetskim metodama (8).

Iznenađujuće, s obzirom na to da je osteoporoza prvenstveno bolest žena u menopauzi, niti supernatant osteoblasta niti dekarboksilirani osteokalcin ne utječu na lučenje estrogena putem stanica jajnika ili folikula. Naprotiv, čini se da dekarboksilirani osteokalcin izravno signalizira Leydigovim stanicama kako bi potaknule ekspresiju svih gena koji kodiraju enzime neophodne za sintezu testosterona. Kao rezultat, muški miševi kojima nedostaje gen za osteokalcin pokazuju tipična obilježja hipo-testosteronemije - niski broj spermija, manja težina epididimisa i testisa (9).

Nakon što su dokazane endokrine funkcije osteokalcina, krenulo se u potragu za drugim ciljnim organima ovog hormona. Posve neočekivano pokazalo se da su miševi s nedostatkom osteokalcina, bez obzira na spol, izrazito poslušniji u odnosu na divlji tip. U početku se ta poslušnost pripisivala niskoj razini spolnih hormona, međutim kada se pokazalo da osteokalcin regulira sintezu spolnih hormona samo u muških miševa, ovaj fenotip je poprimio sasvim novu dimenziju. Pokornost ženki s nedostatkom osteokalcina može se pripisati smanjenju sinteze svih monoaminskih i povećanju GABA neurotransmitera. S obzirom na biološku važnost ovih neurotransmitera, ti su miševi pokazali ozbiljne poremećaje u ponašanju kao što su povećana anksioznost i duboki deficit u prostornom učenju i pamćenju. Te su abnormalnosti posljedica nedostatka signalizacije za osteokalcin u mozgu, obzirom da intracerebroventikularna infuzija navedenog hormona ispravlja navedene poremećaje. Osteokalcin utječe na sintezu neurotransmitera jer prelazi krvno-moždanu barijeru i specifično se veže za serotoninergičke neurone jezgri raphe u moždanom deblu, na neurone CA3 regije hipokampusa i dopaminergičke jezgre ventralnog tegmentalnog područja u srednjem mozgu. Dakle, ovi pokusi pokazuju značajan utjecaj kosti na sintezu neurotransmitera u mozgu i na kognitivne funkcije (10).

Također, pokazano je na animalnom modelu da majčin osteokalcin doprinosi razvoju mozga u embriju što identificira osteokalcin kao odgovornu molekulu za povoljan utjecaj majčinog zdravlja na razvoj mozga i kognitivne funkcije potomaka (10).

Ključno pitanje je jesu li endokrine funkcije osteokalcina uočene kod miševa prisutne i kod ljudi? Istraživanje reproduktivne funkcije osteokalcina pružilo je djelomičan odgovor na ovo pitanje. Čini se da ključnu ulogu u sintezi testosterona od strane Leydigovih stanica u ljudi ima signalizacija putem receptora vezanog za G-protein 6A (GPRC6A), posredovana osteokalcinom (4, 9).

Također postavlja se pitanje potencijalnog utjecaja osteoblasta na inzulin i adiponektin, dva hormona čiju ekspresiju regulira osteokalcin. Inzulin, signalizacijom u osteoblastima, inhibira ekspresiju osteoprotegerina, inhibitora diferencijacije osteoklasta; dakle, inzulinska signalizacija u osteoblastima potiče resorpciju kostiju. Budući da je jedini način dekarboksilacije proteina van stanice niski pH poput onoga unutar resorpcijskih lakuna, inzulinska signalizacija u osteoblastima omogućuje da se karboksilirani oblik osteokalcina dekarboksilira i pretvori u aktivni oblik (8). Ovi rezultati identificirali su kost kao značajan ciljni organ inzulina te doveli do spoznaje da je i kost uključena u razvitak inzulinske rezistencije kod dijabetičkih miševa (4). Nadalje osteokalcin regulira i izražaj adiponektina što je opet ukazalo na adiponektin kao moćan regulator stvaranja kostiju (11).

S obzirom na različite fiziološke funkcije regulirane osteokalcinom, postavlja se pitanje evolucijske prednosti endokrine funkcije kosti. Plodnost muškarca potrebna je za opstanak bilo koje vrste. Do određene mjere, isto se može reći i za korištenje glukoze u perifernim tkivima. Osnovna, dobro poznata funkcija koštanog sustava, hodanje i trčanje omogućilo je životinjama da pobjegnu od opasnosti i pronađu hranu. No u isto vrijeme, preko svojih endokrinih funkcija, kost je mogla poslužiti i kao sredstvo za preživljavanje u neprijateljskom okruženju.

Regulacija metabolizma fosfata u kostima – uloga FGF23

Ključni aspekt fiziologije kostiju je mineralizacija koštanog ECM, proces u kojem fosfat igra presudnu ulogu (12). Ne postoji bolji primjer komunikacije među organima nego regulacija fosfatne ravnoteže u tijelu, jer uključuje bubrege, crijeva, kosti i paratireoidne žlijezde. Ideja da je metabolizam fosfata reguliran pomoću nekog nepoznatog čimbenika proizašao je iz opažanja da presađivanje zdravog bubrega u bolesnika s trošenjem fosfata ne dovodi do izlječenja što znači da uzrok hipofosfatemije nije u samom bubregu, već potječe iz nekog drugog organa (13). Humoralni faktor u pitanju je kasnije identificiran kao fibroblastni čimbenik rasta (FGF) 23, protein kojeg sintetiziraju osteoblasti i osteociti (14). FGF23 djeluje u proksimalnim i distalnim tubulima, gdje inhibira reapsorpciju fosfata. Uz to, FGF23 inhibira sintezu 1, 25 (OH) 2 vitamina D3 inhibicijom 1a-hidroksilaze. Za regulaciju reapsorpcije fosfata, FGF23 se veže na kompleks FGFR1 i ko-receptor Klotho (15). Još uvijek je otvoreno pitanje ima li FGF23 dodatne fiziološke funkcije osim njegove inhibicije reapsorpcije fosfata i biosinteze 1,25 (OH) 2 vitamina D3.

Utjecaj GLP-1 RA na kost – mit ili istina?

Potrebna su multicentrična randomizirana klinička ispitivanja usmjerena na analizu različitih dijelove koštanog tkiva u bolesnika s različitim metaboličkim statusima koji se liječe različitim oblicima GLP-1RA

Glukagonu sličan peptid (glucagone like peptide 1; GLP-1) kojeg proizvede i luče crijevne enteroendokrine L-stanice, može poboljšati mineralnu gustoću kosti te poboljšati i kakvoću kosti, ali specifični mehanizam i signalni molekularni putovi još uvijek nisu u potpunosti razumljivi (16). Moguće je da GLP-1 povećava broj osteoblasta i potiče ekspresiju gena povezanih s formiranjem kostiju pokazano u in vitro i animalnom modelu (17, 18). Nadalje, čini se da je GLP-1 povezan s povećanom razinom biljega formiranja kostiju u serumu, uključujući alkalnu fosfatazu, osteokalcin i N-terminalni propeptid prokolagena tipa I (P1NP). Općenito, GLP-1 može inhibirati osteoklastičnu resorpciju kostiju (17). Međutim, rezultati metaanalize koja je obuhvatila randomizirana klinička ispitivanja (RCT) u kojima se uspoređuju GLP-1RA i drugi peroralni antidijabetici nasuprot placebu u bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti (T2DM) (> 24 tjedna), nisu pokazali smanjenje rizika od prijeloma kostiju u usporedbi s drugim lijekovima [OR = 0,75, 95% interval pouzdanosti (CI) 0,28–2,02, P = 0,569]. Ipak, obzirom na nedostatak podataka o stanju kostiju, uključujući BMD, mikroarhitekturu, kvalitetu kostiju, razinu kalcija i fosfora u ovoj studiji, rezultate ne treba uzimati kao konačne. Nadalje, GLP-1RA je povezan sa smanjenom tjelesnom težinom, što je nepovoljno za prijelome kostiju jer gubitak težine izaziva mehaničko opterećenje i smanjenje koštane mase. Ovi nedostaci mogu prikriti potencijalne zaštitne učinke GLP-1RA (19). 

Postoje dokazi koji ukazuju da GLP 1 RA terapija može poboljšati BMD i kvalitetu kostiju, ali odnos između GLP-1 i prijeloma kostiju i dalje je kontroverzan. Mehanističke studije pokazale su da GLP-1 potencijalno djeluje na koštano tkivo promičući stvaranje kostiju i inhibiranje resorpcije kostiju. No kako bi se navedeno potvrdilo potrebna su multicentrična randomizirana klinička ispitivanja usmjerena na analizu različitih dijelove koštanog tkiva u bolesnika s različitim metaboličkim statusima koji se liječe različitim oblicima GLP-1RA.

Uloga masnog tkiva u koštanom metabolizmu

U zadnje vrijeme su brojna istraživanja usmjerena na razjašnjavanje interakcije kostiju i masnog tkiva jer su brojni adipokini uključeni u regulaciju koštane pregradnje u fiziološkim i patološkim stanjima. Masno tkivo dijeli se na bijelo (WAT; white adipose tissue) zaduženo za pohranjivanje energije, smeđe (BAT; brown adipose tissue) zaduženo za potrošnju energije i bež fenotip koji ima mogućnost pohranjivati i trošiti energiju ovisno o potrebi (20). Masno tkivo srži (MAT; marrow adipose tissue) prepoznatljivo je s obzirom na podrijetlo, funkciju i metabolizam. U zdravih odraslih ljudi, MAT čini do 10% ukupnog broja masnog tkiva što znači približno 1 kg mase. Značajna je razlika u količini, distribuciji adipocita srži između vrsta. Kod ljudi, adipociti predstavljaju do 45% staničnih komponenata hematopoetske ili crvene srži i do 90% žute srži, bogate adipocitima. Žuta srž postupno ponovno naseljava srž šupljina dugih kostiju tijekom koštanog sazrijevanja i involucije hematopoetske srži i gotovo u potpunosti ispunjava šupljinu u trećem desetljeću života (21). Akumulacija MAT-a u ljudi kontinuirano napreduje tijekom rasta i starenja u smjeru od apendikularne do aksijalne kosti te unutar duge kosti od dijafize do metafize (22).

Jedna od jedinstvenih značajki MAT-a jest da je istovremeno uključen u regulaciju energetskog metabolizma i homeostaze kostiju što barem dijelom može objasniti odgovor kostiju na patološke promjene u energetskoj ravnoteži (npr. pretilost, dijabetes, kalorijska restrikcija, anoreksija nervoza). Uloga MAT-a u regulaciji energetske ravnoteže uključuje proizvodnju adiponektina značajno doprinoseći cirkulacijskim bazenima ovog adipokina, posebno u uvjetima smanjene mase periferne masti zbog kalorijske restrikcije ili anoreksije (23). S druge strane, metabolički fenotip MAT-a pozitivno korelira sa zdravljem kostiju, a negativno s gubitkom kostiju (24).

Dijabetes i staranje negativno utječu na značajke MAT-a (proizvodnja i potrošnja energije) koje su slične smeđem masnom tkivu, unatoč značajnom proširenju MAT-a u koštanoj srži (25). Čini se da postoji veza između metaboličkog profila MAT-a i zdravlja kostiju. Zapravo, adipociti srži imaju sposobnost pretvaranja u bež-sličan fenotip ekspresijom specifičnih regulatora transkripcije (26, 27). Povećanje ekspresije bež-biljega masti u stromalnim stanicama koštane srži povezano je s povećanom ekspresijom anaboličkih čimbenika kostiju, uključujući Wnt10b, IGFBP2 i BMP4, te izlučivanjem pro-osteoblastičnih čimbenika u in vitro i animalnom modelu (27, 28) što snažno podupire hipotezu da MAT s bež fenotipom može biti koristan za endokrinu / parakrinu aktivnosti kostiju.

Dokazana je pozitivna korelacija između nakupljanja MAT-a u apendikularnom i aksijalnom skeletu i gubitka koštane mase i povećane incidencije prijeloma u postmenopauzalnoj kosti (29 − 31). S druge strane, količina MAT-a se smanjuje nadomjesnom terapijom estrogenom što ukazuje na sličnost s visceralnim WAT-om koji je pod negativnom kontrolom estrogena (32). Međutim, nema dostupnih studija za korelaciju između androgena i obujma MAT-a.

MAT je heterogeno tkivo koje može imati različite funkcije u kosti ovisno o mjestu i metaboličkom fenotipu. Ova heterogenost sugerira da MAT potencijalno ima ulogu u regulaciji pregradnje kostiju i može pridonijeti homeostazi kostiju, npr. u "zdravim" uvjetima može podržati preoblikovanje kostiju osiguravanjem energije i koštanih anaboličkih citokina, ili negativno u uvjetima "neuravnoteženog" preoblikovanja kostiju, npr. tijekom starenja kada se diferencijacija stromalnih stanica usmjerava prema adipocitima na štetu diferencijacije osteoblasta.

Zaključak

Glavna uloga svih fizioloških funkcija jest opstanak vrste te je osim regulacije metabolizma energije, ključna uloga kosti i u regulaciji muške plodnosti.

Ako pogledamo jedinstvene fiziološke funkcije koštanog sustava očita je međusobna povezanost kostiju i različitih aspekata energetskog metabolizma koje predstavljaju središnje obilježje ove nove fiziologije. Glavna uloga svih fizioloških funkcija jest opstanak vrste te je osim regulacije metabolizma energije, ključna uloga kosti i u regulaciji muške plodnosti. Naravno, sve fiziološke funkcije regulirane koštanim sustavom nisu još poznate. I na kraju, budući da je fiziologija toliko usko povezana s razvojem stečenih bolesti, sada je moguće razmišljati o razvoju prilagođene terapije za degenerativne bolesti čija prevalencija stalno raste s progresivnim starenjem stanovništva, a koje još uvijek ne razumijemo na nivou organizma.

Literatura

  1. Karsenty G, Olson EN. Bone and Muscle Endocrine Functions: Unexpected Paradigms of Inter-organ Communication. Cell. 2016 Mar 10;164(6):1248-1256. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.043. PMID: 26967290; PMCID: PMC4797632.
  2. Murshed, M., Harmey, D., Millan, J.L., McKee, M.D., and Karsenty, G. (2005). Unique coexpression in osteoblasts of broadly expressed genes accounts for the spatial restriction of ECM mineralization to bone. Genes Dev. 19, 1093– 1104.
  3. Oury, F., Sumara, G., Sumara, O., Ferron, M., Chang, H., Smith, C.E., Hermo, L., Suarez, S., Roth, B.L., Ducy, P., and Karsenty, G. (2011). Endocrine regulation of male fertility by the skeleton. Cell 144, 796–809 
  4. Wei, J., Ferron, M., Clarke, C.J., Hannun, Y.A., Jiang, H., Blaner, W.S., and Karsenty, G. (2014a). Bone-specific insulin resistance disrupts whole-body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation. J. Clin. Invest. 124, 1–13.
  5. Lee, N.K., Sowa, H., Hinoi, E., Ferron, M., Ahn, J.D., Confavreux, C., Dacquin, R., Mee, P.J., McKee, M.D., Jung, D.Y., et al. (2007). Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell 130, 456–469.
  6. Sabek, O.M., Nishimoto, S.K., Fraga, D., Tejpal, N., Ricordi, C., and Gaber, A.O. (2015). Osteocalcin Effect on Human b-Cells Mass and Function. Endocrinology 156, 3137–3146
  7. Fernandez-Real, J.M., Izquierdo, M., Ortega, F., Gorostiaga, E., Gomez-Ambrosi, J., Moreno-Navarrete, J.M., Fruhbeck, G., Martınez, C., Idoate, F., Salvador, J., et al. (2009). The relationship of serum osteocalcin concentration to insulin secretion, sensitivity, and disposal with hypocaloric diet and resistance training. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 237–245
  8. Ferron, M., Wei, J., Yoshizawa, T., Del Fattore, A., DePinho, R.A., Teti, A., Ducy, P., and Karsenty, G. (2010). Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism. Cell 142, 296–308
  9. Oury, F., Sumara, G., Sumara, O., Ferron, M., Chang, H., Smith, C.E., Hermo, L., Suarez, S., Roth, B.L., Ducy, P., and Karsenty, G. (2011). Endocrine regulation of male fertility by the skeleton. Cell 144, 796–809.
  10. Oury, F., Khrimian, L., Denny, C.A., Gardin, A., Chamouni, A., Goeden, N., Huang, Y.Y., Lee, H., Srinivas, P., Gao, X.B., et al. (2013). Maternal and offspring pools of osteocalcin influence brain development and functions. Cell 155, 228–241.
  11. Kajimura, D., Lee, H.W., Riley, K.J., Arteaga-Solis, E., Ferron, M., Zhou, B., Clarke, C.J., Hannun, Y.A., DePinho, R.A., Guo, X.E., et al. (2013). Adiponectin regulates bone mass via opposite central and peripheral mechanisms through FoxO1. Cell Metab. 17, 901–915.
  12. Murshed, M., Schinke, T., McKee, M.D., and Karsenty, G. (2004). Extracellular matrix mineralization is regulated locally; different roles of two gla-containing proteins. J. Cell Biol. 165, 625–630.
  13. Morgan, J.M., Hawley, W.L., Chenoweth, A.I., Retan, W.J., and Diethelm, A.G. (1974). Renal transplantation in hypophosphatemia with vitamin D-resistant rickets. Arch. Intern. Med. 134, 549–552
  14. Fukumoto, S., and Shimizu, Y. (2011). Fibroblast growth factor 23 as a phosphotropic hormone and beyond. J. Bone Miner. Metab. 29, 507–514.
  15. Urakawa, I., Yamazaki, Y., Shimada, T., Iijima, K., Hasegawa, H., Okawa, K., Fujita, T., Fukumoto, S., and Yamashita, T. (2006). Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 444, 770–774
  16. Zhao C, Liang J, Yang Y, Yu M, Qu X. The Impact of Glucagon-Like Peptide-1 on Bone Metabolism and Its Possible Mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 May 3;8:98. doi: 10.3389/fendo.2017.00098. PMID: 28515711; PMCID: PMC5413504.
  17. Ma X, Meng J, Jia M, Bi L, Zhou Y, Wang Y, et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, prevents osteopenia by promoting bone formation and suppressing bone resorption in aged ovariectomized rats. J Bone Miner Res (2013) 28(7):1641–52. doi:10.1002/jbmr.1898
  18. Chen K, Wu R, Mo B, Yan X, Shen D, Chen M. Comparison between liraglutide alone and liraglutide in combination with insulin on osteoporotic rats and their effect on bone mineral density. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2021 Mar 1;21(1):142-148. PMID: 33657765.
  19. Mabilleau G, Mieczkowska A, Chappard D. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Diabetes (2014) 6(3):260–6. doi:10.1111/1753-0407.12102
  20. Lecka-Czernik B, Stechschulte LA, Czernik PJ, Sherman SB, Huang S, Krings A. Marrow Adipose Tissue: Skeletal Location, Sexual Dimorphism, and Response to Sex Steroid Deficiency. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Aug 4;8:188. doi: 10.3389/fendo.2017.00188. PMID: 28824548; PMCID: PMC5543291.
  21. Moore SG, Dawson KL. Red and yellow marrow in the femur: age-related changes in appearance at MR imaging. Radiology (1990) 175:219–23. doi:10.1148/radiology.175.1.2315484
  22. Hwang S, Panicek DM. Magnetic resonance imaging of bone marrow in oncology, part 1. Skeletal Radiol (2007) 36:913–20. doi:10.1007/s00256-007-0309-3
  23. Cawthorn WP, Scheller EL, Learman BS, Parlee SD, Simon BR, Mori H, et al. Bone marrow adipose tissue is an endocrine organ that contributes to increased circulating adiponectin during caloric restriction. Cell Metab (2014) 20:368–75. doi:10.1016/j.cmet.2014.06.003
  24. Lecka-Czernik B, Stechschulte LA. Bone and fat: a relationship of different shades. Arch Biochem Biophys (2014) 561:124–9. doi:10.1016/j.abb.2014.06.010
  25. Krings A, Rahman S, Huang S, Lu Y, Czernik PJ, Lecka-Czernik B. Bone marrow fat has brown adipose tissue characteristics, which are attenuated with aging and diabetes. Bone (2012) 50:546–52. doi:10.1016/j.bone.2011.06.016
  26. Kolli V, Stechschulte LA, Dowling AR, Rahman S, Czernik PJ, Lecka- Czernik B. Partial agonist, telmisartan, maintains PPARgamma serine 112 phosphorylation, and does not affect osteoblast differentiation and bone mass. PLoS One (2014) 9:e96323. doi:10.1371/journal.pone.0096323
  27. Stechschulte LA, Ge C, Hinds TD Jr, Sanchez ER, Franceschi RT, Lecka- Czernik B. Protein phosphatase PP5 controls bone mass and the negative effects of rosiglitazone on bone through reciprocal regulation of PPARgamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) and RUNX2 (runt-re-lated transcription factor 2). J Biol Chem (2016) 291:24475–86. doi:10.1074/ jbc.M116.752493
  28. Rahman S, Lu Y, Czernik PJ, Rosen CJ, Enerback S, Lecka-Czernik B. Inducible brown adipose tissue, or beige fat, is anabolic for the skeleton. Endocrinology (2013) 154:2687–701. doi:10.1210/en.2012-2162
  29. Griffith JF, Yeung DK, Antonio GE, Lee FK, Hong AW, Wong SY, et al. Vertebral bone mineral density, marrow perfusion, and fat content in healthy men and men with osteoporosis: dynamic contrast-enhanced MR imaging and MR spectroscopy. Radiology (2005) 236:945–51. doi:10.1148/radiol.2363041425
  30. Wren TA, Chung SA, Dorey FJ, Bluml S, Adams GB, Gilsanz V. Bone marrow fat is inversely related to cortical bone in young and old subjects. J Clin Endocrinol Metab (2011) 96:782–6. doi:10.1210/jc.2010-1922  
  31. Di Iorgi N, Mo AO, Grimm K, Wren TA, Dorey F, Gilsanz V. Bone acquisition in healthy young females is reciprocally related to marrow adiposity. J Clin Endocrinol Metab (2010) 95:2977–82. doi:10.1210/jc.2009-2336
  32. Syed FA, Oursler MJ, Hefferanm TE, Peterson JM, Riggs BL, Khosla S. Effects of estrogen therapy on bone marrow adipocytes in postmenopausal osteoporotic women. Osteoporos Int (2008) 19:1323–30. doi:10.1007/s00198-00

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Ibuxin RapidAndol PROGastal
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Maxflu
VIDEO GALERIJA
Video sadržaj trenutno nije dostupan.
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: