Radikalna prostatektomija

Penilna rehabilitacija obuhvaća niz medikamentnih i nemedikamentnih metoda liječenja kojima se pacijentima nastoji podignuti kvaliteta života, osvijestiti važnost ovog problema društvu te povratiti spolna funkcija.

Radikalna prostatektomija je metoda izbora za liječenje muškaraca s lokaliziranim i lokalno uznapredovanim karcinomom prostate. Jedna od potencijalnih komplikacija je i erektilna disfunkcija (ED). ED se definira kao nemogućnost postizanja i održavanja erekcije. Prevalencija ED nakon radikalne prostatektomije je visoka, čak i nakon nerve-sparing procedura te iznosi i do 85%. ED predstavlja značajan javnozdravstveni problem i ima veliki utjecaj na psihološko, socijalno i emocionalno zdravlje muškarca. Depresija i anksioznost se javljaju u velikog broja pacijenata nakon RP, a povezane su s nesigurnošću povrata spolne funkcije i osjećaja gubitka muškosti. Da bi naglasili važnost ovog problema koji bitno utječe na kvalitetu života skrojen je pojam penilna rehabilitacija. Ona obuhvaća niz medikamentnih i nemedikamentnih metoda liječenja kojima se pacijentima nastoji podignuti kvaliteta života, osvijestiti važnost ovog problema društvu te povratiti spolna funkcija. Najčešća terapija uključuje liječenje inhibitorima fosfodiesteraze (PDE5 inhibitori). Oni djeluju povećavajući oksigenaciju u kavernoznim tijelima penisa i pomoću NO i cGMP-a ostvaruju antiapoptotičke učinke čuvajući tkivo penisa u periodu smanjene funkcije živaca neposredno nakon operacije. Konvencionalne metode penilne rehabilitacije uključuju i korištenje vakuum erekcijskih naprava kao dodatak medikamentnoj terapiji ili do oporavka neuralnih putova. Tjelovježba je poželjna te adekvatno liječenje komorbiditeta i suzdržavanje od štetnih navika koje utječu na krvožilni sustav (pušenje, alkohol).

Komorbiditeti

Osim same operativne tehnike te komplikacija i nuspojava operativnog liječenja, na ishod i učestalost organske ED utječu i komorbiditeti kod bolesnika, poput pretilosti, hipertenzije, dislipidemije, diabetes mellitusa, ateroskleroze, hipogonadizma itd. Također postojanje određenog stupnja ED prije operacijske ED obično znači češću i izraženiju postoperacijsku ED. Značajke samog karcinoma prostate; preoperativni PSA, stadij i gradus tumora, Gleason score dokazano utječu na oporavak erektilne funkcije. Iskustvo operatera veoma je važan čimbenik u očuvanju erektilne funkcije.

Fiziologija erekcija i funkcija mišića dna zdjelice u erekciji

U liječenju je bitna rehabilitacija mišića zdjeličnog dna zbog opisanog utjecaja na erekciju.

Penilna erekcija zahtijeva optimalnu neuralnu i vaskularnu funkciju i sastoji se od dvije faze: arterijske dilatacije i venske okluzije. Tijekom seksualne stimulacije, parasimpatički kavernozni živci uzrokuju relaksaciju glatkog mišićja kavernoznih i spongioznog tijela.

Relaksacijom se omogućava povećan protok krvi pudendalnim arterijama koje prolaze penilnim glatkim mišićjem. Povećani priljev krvi omogućava proširenje sinusoida unutar kavernoznih tijela i u manjoj mjeri spongioznog tijela oko uretre. Povećavanjem pritiska venska okluzija omogućava održavanje erekcije. Tijekom erekcije dolazi do kontrakcije bulbospongioznog i ishiokavernoznog mišića čime se povećava penilni pritisak. Jaka kontrakcija ovih mišića tijekom snošaja može dovesti do većeg pritoka krvi u penis i dodatno povećati pritisak. U liječenju je bitna rehabilitacija mišića zdjeličnog dna zbog opisanog utjecaja na erekciju. Kontrakcijom ishiokavernoznog mišića dolazi do povećanja intrakavernoznog tlaka i redukcije venskog povrata tijekom erekcije. Bulbospongiozni mišić kontrakcijama tjera krv prema distalnom dijelu penisa (glansu) i kompresijom dorzalne vene penisa sprječava venski povrat tijekom erekcije.

Patofiziologija postprostatektomijske ED (pRP ED)

Tjelovježba je poželjna, aktualne smjernice ostaju bez snažne preporuke za PFMT (pelvic floor muscle training) koji se koristi u povratu inkontinencije.

Kod nerve sparing radikalnih prostatektomija trauma periprostatičnih neurovaskularnih snopova rezultira neuropraksijom. Može doći do vaskularne ozljede akscesornih pudendalnih arterija  koje su ponekad jedini izvor opskrbe penisa. Da bi se naglasila važnost i složenost problema oporavka EF nakon RP stvoren je pojam penilne rehabilitacije. Konvencionalna penilna rehabilitacija uključuje medikamentno liječenje PDE5-i, i vakuum erekcijskim napravama. Tjelovježba je poželjna, aktualne smjernice ostaju bez snažne preporuke za PFMT (pelvic floor muscle training) koji se koristi u povratu inkontinencije. Sistemni pregledni članci za konvencionalnu penilnu rehabilitaciju sugeriraju da PFMT s ili bez biofeedbacka i električna stimulacija mogu poboljšati ishod post RP ED kada je uzrok ED venski.

Uzroci i vrsta post prostatektomijske erektilne disfunkcije

Peyronieva bolest je češća u pacijenata nakon radikalne prostatektomije nego u općoj populaciji.

Najbitniji uzrok je ozljeda kavernoznih živaca, trakcijom, termalna ozljeda ili transekcija živaca. Do erekcije putem kavernoznih živaca dolazi oslobađanjem NO-a, nakon čega dolazi do relaksacije glatkog mišićja kavernoznih tijela. Traumom živaca dolazi do redukcije neuralne NO sintetaze, atrofije korporalnog glatkog mišićja i fibroze.

- Arterijska ED nastaje presijecanjem akcesornih ili aberantnih pudendalnih arterija koje mogu predstavljati jedini izvor opskrbe za kavernozna tijela penisa.

- Venska ED se bazira na fibrozi kavernoznog glatkog mišićja , s povećanom ekspresijom profibrotičkih citokina kao THF - B koja dovode do pojačanog odlaganja kolagena. Zbog ožiljkavanja dolazi do venookluzivne disfunkcije tunike albugineje koja se ne može ekspandirati. Klinički i kod dobrog arterijskog dotoka krvi pacijent ne može postići erekciju. Kod pacijenata s venskom ED značajno rjeđe dolazi do oporavka u usporedbi s arterijskom ED. Peyronieva bolest je češća u pacijenata nakon radikalne prostatektomije nego u općoj populaciji. Nema izravne poveznice između operacije i Peyronieve bolesti, ali se pretpostavlja da do zakrivljenja penisa dolazi zbog pokušaja spolnog čina s mlohavim penisom što posljedično uzrokuje ozljede tunike albugineje i ožiljkavanje iste. Tako dolazi do venookluzivne disfunkcije.

Postoji nekoliko upitnika koji pomažu u procjeni ED. Relativno novi alat je EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) upitnik s 50 pitanja za procjenu kvalitete života kod pacijenata s karcinomom prostate i pokriva: urinarnu funkciju, funkciju crijeva, seksualnu funkciju i hormonski status. Novija patofiziološka saznanja iz studija na životinjama govore u prilog razvoju intrakavernoznih injekcija matičnim stanicama. Teška oštećenja neuronalne i endotelijalne NO sintaze dokazana u ispitivanjima na štakorima nakon eksperimentalne kavernozne ozljede objašnjavaju razvoj prostatektomijske erektilne disfunkcije i nedjelotvornost PDE5 inhibitora. Korporalna stanična apoptoza je dokumentirana na eksperimentalnim modelima pRP ED i pridonosi nastanku iste. Postprostatektomijska ED možemo promatrati kao multifaktorijalni poremećaj koji uključuje denervaciju, endotelijalnu disfunkciju, strukturne alteracije vezivnog tkiva i glatkog mišićja. Pretkliničke studije su se bavile istraživanjem uporabe intrakavernoznih injekcija matičnih stanica kao način popravka ozljeda na staničnoj razini. Izvori matičnih stanica jesu masno tkivo i koštana srž. Ispitivanja na štakorima su uključivala intrakavernozne injekcije matičnih stanica koštane srži u popravku histoloških i funkcionalnih abnormalnosti uzrokovanih uklanjanjem neurovaskularnih struktura. Matične stanice koštane srži su heterogena populacija sastavljena od mezenhimnih matičnih stanica, endotelijalnih progenitorskih stanica i hematopoetskih matičnih stanica koje se mogu diferencirati u stanice uništene apoptozom u pRP ED. Iste stanice ubrzavaju oporavak nNOS i eNOS zaliha , sugerirajući neurotropne i angiogenetske učinke. Rezultati prvih kliničkih ispitivanja sugeriraju dobar sigurnosni profil i učinkovitost u poboljšanju EF. Svih 12 pacijenata uključenih u studiju su imali inicijalno tešku vaskulogenu pRP ED i nisu odgovarali na terapiju maksimalnim dozama intarkavernoznog alprostadila i oralnih PDE5 inhibitora u kombinaciji s vakuum napravama. U ovih pacijenata kirurška implantacija penilnih proteza je metoda izbora. Tri mjeseca nakon terapije matičnim stanicama koštane srži dolazi do poboljšanja EF u kombinaciji sa penilnom vaskularizacijom. Hipoteza o djelovanju matičnih stanica je dokazana kod infarkta miokarda preko angiogeneze parakrinim putem, a u manjoj mjeri transdiferencijacijom matičnih stanica u endotelijalne stanice. Slični parakrini efekti su dokazani nakon intrakavernozne primjene matičnih stanica i kavernozna tijela penisa na animalnim modelima. ostali mehanizmi djelovanja uključuju stanično protektivne, antiapoptotičke učinke i neurotropne učinke na kavernozne živce. Procjena učinka kod ljudi bi dovela do brojnih etičkih prijepora.

Liječenje pRP erektilne disfunkcije

U liječenju ED se koriste PDE5 inhibitori, intrakavernozne injekcije, vakuum erekcijske naprave, intauretralni supozitoriji i penilne proteze.

U PDE5inhibitore koji se koriste u liječenju ED ubrajamo: sildenafil, vardenafil i tadalafil, avanafil. Inhibiraju enzim fosfodiesterazu podtip 5, koja sprječava metabolizam cGMP-a i omogućuje relaksaciju kavernoznog glatkog mišićja. Koriste se kao prva linija terapije za pRP ED. Imaju dobar profil podnošljivosti i nuspojava. Brojne studije potvrđuju djelotvornost PDE5 inhibitora. Ishod je najbolji za bilateralne nerve sparing procedure u usporedbi s unilateralnim i nepoštednim procedurama i za mlađe muškarce.

Intrakavernozna terapija injekcijama

Intrakavernozna injekcijska terapija je efektivan način liječenja ED. Provodi se tako da se pacijenta educira prvi put na Klinici o načinu provođenja terapija uz superviziju i prilagođavanje doze lijeka. U uporabi je nekoliko lijekova: alprostadil (sintetski prostaglandin E1), papaverin, fentolamin i atropin. Oni se mogu koristiti zasebno ili u kombinaciji. Terapija injekcijama ima dobar profil podnošljivosti, ali moguće nuspojave su krvarenje/hematom, bol na mjestu uboda, bol u penisu, penilna fibroza i prijapizam. Anamneza prijapizma je i relativna kontraindikacija za ovaj oblik liječenja, a poseban oprez je potreban kod pacijenata na antikoagulantnoj terapiji. U jednoj studiji istražen je progresivni protokol za pRP ED. Većina pacijenata je bila nakon nepoštednog zahvata, a terapija je započeta 1,5 - 2,5 mjeseci nakon operacije. Kod pacijenata je započeta terapija vakuum napravama. Samo 14 % pacijenata je iskazalo zadovoljstvo tretmanom. Zatim je uključena kombinirana terapija sildenafilom, gdje je do pozitivnih učinaka došlo kod još 20 % pacijenata. Kod 70% pacijenata je primijenjena kombinirana terapija intrakavernoznim injekcijama papaverina, fentolamina i prostaglandina E1, s uspjehom od 85%.

Vakuum erekcijske naprave su popularan način terapije pRP ED, zbog svoje neinvazivne prirode te izbjegavanja medikamentne terapije, što je osobito važno kod bolesnika kod kojih postoje kontraindikacije za njihovu primjenu, zbog drugih bolesti ili lijekova. Naprava se aplicira na penis i pri aktivaciji, deoksigenirana krv dospijeva u penis efektom vakuuma, nakon čega dolazi do erekcije. Često se upotrebljava i konstrikcijski prsten na bazu penisa koji sprječava povrat krvi. Loše strane ovog načina liječenja su atipična erekcija, nedovoljno rigidna za razliku od prirodne erekcije, s mogućom erektilnom nestabilnošću proksimalno od konstrikcijskog prstena. Studije ukazuju na veliki postotak pacijenata koji odustaju od ove terapije (čak do 50%), iako zadovoljstvo kod onih koji nastave terapiju može doseći i do 89%.

Intrauretralni supozitoriji

Intrauretralni supozitoriji koriste se u liječenju organske i pRP ED. Costabile i sur. su usporedili ishode kod muškaraca s organskom (n=1127) i postRP ED (n=384). Stopa uspješnosti terapije je 40%. Vjerojatnost uspjeha je manja kod postR ED. (57,1 vs 67,8, p=0,033).

Penilne proteze

Ugradnja penilnih proteza je definitivni tretman ED uključujući i pRP ED. Trenutno se najviše koriste trodijelne penilne proteze. Ugradnja penilnih proteza značajno podiže kvalitetu života. Prema SEER Medicare anallizi samo 1% postRP muškaraca ugradi penilnu protezu. Stopa zadovoljstva se kreće 69- 98%.

Literatura

1. Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol. 1994; 152:1831–6.
2. Catalona WJ, Basler JW. Return of erections and urinary continence following nerve sparing radical retropubic prostatectomy. J Urol. 1993;150:905–7.
3. Potosky AL, Davis WW, Hoffman RM, Stanford JL, Stephenson RA, Penson DF, et al. Five-year outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: the prostate cancer outcomes study. J Natl Cancer Inst. 2004;96:1358–67.
4. Stothers L, Thom DH, Calhoun EA. Urinary incontinence in men. In: Litwin MS, Saigal CS, editors. Urologic diseases in America. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Washington DC: US Government Publishing Offi ce; 2007; NIH Publication No. 07-5512. p. 193–222. 5. Wei JT, Dunn RL, Marcovich R, Montie JE, Sanda MG. Prospective assessment of patient reported urinary continence after radical prostatectomy. J Urol. 2000;164:744–8.
6. Krupski TL, Saigal CS, Litwin MS. Variation in continence and potency by defi nition. J Urol. 2003; 170:1291–4.
7. Litwin MS, Lubeck DP, Henning JM, Carroll PR. Differences in urologist and patient assessments of health related quality of life in men with prostate cancer: results of the CaPSURE database. J Urol. 1998;159:1988–92.
8. Eastham JA, Kattan MW, Rogers E, et al. Risk factors for urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol. 1996;156:1707–13.
9. Sanda MG, Dunn RL, Michalski J, et al. Quality of life and satisfaction with outcome among prostatecancer survivors. N Engl J Med. 2008;358:1250–61.
10. Sandhu JS, Eastham JA. Factors predicting early return of continence after radical prostatectomy. Curr Urol Rep. 2010;11:191–7.
11. Llughlin KR, Prasad MM. Post-prostatectomy urinary incontinence: a confl uence of 3 factors. J Urol. 2010;183:871–7.
12. Licht MR, Klein EA, Tuason L, Levin H. Impact of bladder neck preservation during radical prostatectomy on continence and cancer control. Urology. 1994;44:883–7.
13. Karakiewicz PI, Tanquay S, Kattan MW, Elhilali MM, Aprikian AG. Erectile and urinary dysfunction after radical prostatectomy for prostate cancer in Quebec: a population-based study of 2415 men. Eur Urol. 2004;46:188–94.
14. Anger JT, Saigal CS, Stothers L, et al. The prevalence of urinary incontinence among community dwelling men: results from the National Health and Nutrition Examination survey. J Urol. 2006;176:2103–8.
15. Mulholland TL, Huynh PN, Huang RR, et al. Urinary incontinence after radical prostatectomy is not related to patient body mass index. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006;9:153–9.
16. Anast JW, Sadetshy N, Pasta DJ, et al. The impact of obesity on health related quality of life before and a